1、2012年执业药师继续教育-药理学(1)-糖尿病治疗药物及其研究进展糖尿病治疗药物及其研究进展2012-5-12012-5-1张庆柱张庆柱 第一部分第一部分 胰腺内分泌与糖尿病胰腺内分泌与糖尿病 一、胰岛的构成与功能一、胰岛的构成与功能 胰岛：胰岛：胰腺腺泡之间散在的细胞团，内含4种细胞。细胞：细胞：20，胰高血糖素，促进糖原分解和糖异生，升高血糖；细胞：细胞：75，胰岛素，促进合成代谢，降低血糖；细胞：细胞：5，生长抑素；PP细胞：细胞：很少，分泌胰多肽。二、分泌的调节二、分泌的调节 血糖血糖：胰高血糖素；血糖血糖：胰高血糖素，胰岛素。血中氨基酸血中氨基酸：胰岛素，血糖；同时胰高血糖，防止低
2、血糖。三、糖尿病的发生与类型三、糖尿病的发生与类型 糖尿病（糖尿病（DM）：）：是胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋自质、水及电解质代谢紊乱的疾病，临床以高血糖为主要特征，久病可引起多系统损害。病因和发病机制：病因和发病机制：遗传、环境、自身免疫等因素及其相互作用可能参与发病过程。类型：类型：1型DM（胰岛素依赖型，IDDM），2型DM（非胰岛素依赖型，NIDDM），特殊类型DM，妊娠DM（GDM）1型糖尿病型糖尿病：胰岛素分泌绝对不足所致，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效，多见于青少年，亦称幼年性糖尿病。2型糖尿病型糖尿病：多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，20-3
3、0病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可。糖尿病人的临床特征为糖耐量降低，血糖过高，糖尿等，表现为多食、多饮、多尿。糖尿病及其并发症的发生率越来越高，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三位的常见病和多发病。WHO报告，全世界目前约有1.5亿糖尿病患者，预测2025年将上升到3亿。我国现有糖尿病患者约3千万，居世界第二位（印度第一，美国第三）。因此对此病发病机制、预防、治疗等的研究，是医学界的重大课题之一。第二第二部分部分 胰岛素胰岛素 胰岛素(insulin)由胰岛细胞分泌，相对分子量为56000的小分子酸性蛋白质，由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链通过二硫键相连。药用品多由猪
4、、羊、牛等胰中提得。现已有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982年）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。另外，还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。【体内过程】口服无效，因易被消化酶破坏。皮下注射吸收快，血浆结合率低于10，t1/2约10min。起效为0.51h，15h作用达高峰，持续58h。静注作用出现快，但消失也快，血浆t1/2小于9min。主要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。为延长胰岛素的作用时间，可加入碱性蛋白质（如精蛋白）使胰岛素的等电点接近体液的pH值，降低溶解度，在皮下注射部位形成沉
5、淀，使作用时间延长，成为中效、长效制剂。加入微量的锌可使制剂的稳定性增加。表表1.几种胰岛素制剂的药动学特点几种胰岛素制剂的药动学特点类别类别制制 剂剂注射用途注射用途起效时间起效时间(h)峰时间峰时间(h)作用维持时间作用维持时间(h)短效普通胰岛素 (正规胰岛素)静注皮下立即0.510.524268中效珠蛋白锌胰岛素皮下246101218低精蛋白锌胰岛素皮下348121824长效精蛋白锌胰岛素皮下3614202436【药理作用】1糖代谢糖代谢 使葡萄糖来源减少，去路增加，降低血糖。胰岛素不足，可引起血糖增加，发生糖尿病。促进肌肉、脂肪等组织对葡萄糖的摄取；促进葡萄糖的酵解和氧化；加速糖原合
6、成，抑制糖原分解；拮抗高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。2脂肪代谢脂肪代谢 降低血脂。促进脂肪合成；抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解生成游离脂肪酸和酮体；增加脂肪酸和葡萄糖转运，利用增加。3蛋白质代谢蛋白质代谢 正氮平衡。增加氨基酸转运，促进蛋白质合成，同时又抑制蛋白质的分解。4钾离子转运钾离子转运 降低血钾。促进K+内流入细胞，参与合成反应，故有降血钾作用。【作用机制】胰岛素受体由、二个亚单位组成，位于细胞膜外，含胰岛素结合部位，为跨膜蛋白，含酪氨酸激酶。胰岛素与靶细胞膜上的受体结合后，激活亚单位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸残基磷酸化，引起细胞内活性蛋白的级联放大，产生生物效应。用途用途
7、1糖尿病：糖尿病：用于治疗各型糖尿病。（1）特别对胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）是唯一有效的药物。（2）经饮食或口服降血糖药物未能控制的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）。（3）发生各种急性或严重并发症，如酮症酸中毒或高血糖昏迷者。（4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。2.纠正细胞内缺钾和治疗高钾血症：纠正细胞内缺钾和治疗高钾血症：将葡萄糖、胰岛素和氯化钾液(GIK极化液)静滴，促进 K+进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将 K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治
8、疗高血钾症。3.皮下注射4U胰岛素，刺激胃酸分泌，增加食欲，促进蛋白质合成，促进康复。4.注射大剂量胰岛素引起低血糖休克，是50年代治疗精神分裂症的方法（除电休克外，当时尚未发明氯丙嗪）现已不用。不良反应不良反应1低血糖反应：低血糖反应：胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等，严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（50%）葡萄糖。长效胰岛素降血糖作用缓慢，一般不会出现低血糖症状。2过敏反应：过敏反应：动物来源的胰岛素为异体蛋白，有抗原性，进入人体后可产生相应抗体（IgE）而引起过敏反应，约35可出现荨麻疹、血
9、管神经性水肿，极个别可发生过敏性休克。可用H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗。用人胰岛素和提高制剂纯度，可减少过敏反应。3耐受性耐受性 急性耐受主要是机体处于应激状态（创伤、感染、手术、情绪激动等）所致。处理办法是消除诱因并加大胰岛素用量。慢性耐受可能是体内产生了抗胰岛素受体的抗体，使胰岛素的结合减少；也可能是胰岛素受体数目减少；或是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。发生耐受性需换用其它动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量。4皮下注射用药，局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等，所以应有计划地更换注射部位。第三部分第三部分 口服降血糖药口服降血糖药 常用的有磺酰脲类和双胍类，以及糖苷酶抑制剂、胰
10、岛素增敏剂等新型口服降血糖药。特点是可口服，使用较胰岛素方便，但作用慢而弱，只宜用于轻、中型糖尿病，不能完全替代胰岛素。一、磺酰脲类一、磺酰脲类 第一代：第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁，D860）、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲；第二代：第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达）、格列齐特（达美康）等；第三代：第三代：格列美脲（亚莫利）。药动学药动学 口服易吸收，血浆蛋白结合率很高(9099)，多数在肝内代谢，氧化成羟基化合物，随尿排出。其中甲苯磺丁脲作用最弱，维持时间短；而氯磺丙脲t 最长，排泄慢，每日只需给药一次；格列本脲作用较强，可维持12-24h，每日只需给药1-2次。作用机制作用机制
11、主要通过刺激胰岛细胞释放胰岛素而起作用。磺酰脲类与胰岛细胞表面磺酰脲受体结合，使与之相偶联的ATP敏感性K+通道阻滞，膜去极化而使电压敏感性Ca2+通道开放，Ca2+内流而引起胰岛素释放。药理作用药理作用1.对正常人和糖尿病人都有降糖作用，因是通过刺激胰岛素释放而起作用（间接作用），所以要求有30%以上的正常细胞，对胰岛功能丧失或胰腺切除者无效。2.增强胰岛素的作用包括：提高靶细胞对胰岛素敏感性（受体数目和结合力）；抑制胰高血糖素的分泌；减少胰岛素与血浆蛋白结合以及肝对胰岛素的消除，使游离型胰岛素增多。3.氯磺丙脲能促进抗利尿激素分泌而有抗利尿作用，格列本脲则有利尿作用。用途用途1.糖尿病：糖
12、尿病：主要用于单用饮食治疗不能控制，且胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病；对于胰岛素耐受的病人与胰岛素合用，可减少胰岛素用量。2.氯磺丙脲可用于治疗尿崩症氯磺丙脲可用于治疗尿崩症，与氢氯噻嗪合用可增强疗效。不良反应不良反应1.胃肠道反应：胃肠道反应：常见有上腹部不适、食欲不振、恶心、腹痛、腹泻等，减量后反应可减轻。2.过敏反应：过敏反应：皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现胆汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等，应注意定期检查肝功能和血象。3.中枢神经系统：中枢神经系统：精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等。4.用量过大引起持久性低血糖反应低血糖反应，以氯磺丙脲为甚。药物相互作用药物相互作用水杨酸类、磺
13、胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等与血浆蛋白结合率较高的药物，可使本类药物游离型增多，作用增强而诱发低血糖。氯霉素、异烟肼等肝药酶抑制剂，可使甲苯磺丁脲和格列本脲的半衰期延长。丙磺舒、青霉素和别嘌呤醇等从肾小管分泌排出的药物，可阻碍氯磺丙脲的排泄而使半衰期延长。二、双胍类二、双胍类 临床应用的有苯乙双胍（苯乙福明，降糖灵）和二甲双胍（甲福明，降糖片）。体内过程体内过程 苯乙双胍口服易吸收，生物利用度5070%，2-3 h血药浓度达高峰，t 1/2 3小时，作用持续4-6 h，主要在肝脏代谢，约1/3原型随尿排出。二甲双胍作用短，在体内不与蛋白结合，不被代谢，从尿排出。药理作用药理作用1.抑制葡
14、萄糖在小肠的吸收；2.加强周围组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉组织的无氧酵解；3.抑制胰高血糖素的释放；4.抑制糖原异生。5.提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰岛素拮抗物的作用。用途用途双胍类对胰岛功能正常和丧失的糖尿病人都有效，但对正常人无降血糖作用。临床主要用于轻、中型糖尿病人，尤适用于肥胖病人。可单用，亦可与磺酰脲类和胰岛素合用，提高疗效。不良反应不良反应常有恶心呕吐、厌食、腹痛、腹泻等消化道症状。由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，少数病人可出现酮尿或乳酸血症，危及生命，现已少用。与苯乙双胍相比，二甲双胍的作用较弱，一般不引起乳酸血症，应用较多。三、葡萄糖苷酶抑制药三、葡萄糖苷酶
15、抑制药有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。【药理作用】在小肠竞争性抑制各种-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为麦芽糖进而分解为葡萄糖的速度减慢，延迟并减少葡萄糖在小肠吸收，使饭后血糖降低，而不增加胰岛素的分泌。【临床应用】降血糖作用较弱，主要用于轻症，可单用，亦可与其他降糖药合用。【不良反应】有肠胀气、腹痛、腹泻等胃肠道反应。服药从小剂量开始，逐渐加量可减少上述反应。个别亦可出现低血糖反应。四、胰岛素增敏剂四、胰岛素增敏剂 包括罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮等。对胰岛素分泌没有影响，需要有胰岛素存在时，才能产生效应。主要通过增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用。药理作用药理作用
16、1降血糖作用：降血糖作用：为细胞核过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)的选择性激动药，与PPAR 结合后，激活胰岛素反应基因，改善胰岛素抵抗。2纠正胰岛素抵抗病人的脂质代谢异常。纠正胰岛素抵抗病人的脂质代谢异常。【临床应用临床应用】对尚有一定胰岛功能、以胰岛素抵抗为主的患者和其他降血糖药疗效不佳的型糖尿病人，可单独使用也可与胰岛素或其他口服降血糖药物合用。尤其适用于合并高血压、血脂异常的患者应用。【不良反应不良反应】主要有嗜睡、水肿、体重增加、头痛、肌肉和骨骼痛以及胃肠道刺激症状，与胰岛素合用时较为明显。活动性肝病和血清转氨酶增高者禁用。第四部分第四部分 其他新型降糖药其他新型降糖药 一、苯甲
17、酸类衍生物一、苯甲酸类衍生物 瑞格列奈、那格列奈。药动学药动学 口服后快速吸收，主要由肝脏代谢，代谢物主要由尿液和粪便排出。具有吸收快、起效快和作用时间短的特点。作用与应用作用与应用 机制与磺脲类相似，阻滞胰岛细胞膜上ATP敏感K+通道，使细胞外Ca2+内流，增加胰岛素分泌而降低血糖。适用于一般措施不能有效控制的型糖尿病、老年糖尿病及糖尿病肾病患者。餐前服用，可单独或与其他降糖药物合用（磺脲类除外）。【不良反应不良反应】一般耐受良好，偶见空腹感、腹痛、恶心、呕吐和便秘等胃肠道反应，皮肤搔痒、发红、荨麻疹等过敏反应。严重肝肾功能不全者应减量或慎用，18岁以下儿童和75岁以上老人不推荐使用。二、利
18、拉鲁肽二、利拉鲁肽 是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，能够激动GLP-1受体。GLP-1是人体内的一种多肽，可根据葡萄糖水平按需促进胰岛细胞分泌胰岛素，并抑制胰高血糖素分泌而发挥降血糖作用。每日1次注射就能起到良好降糖作用，在体内自然分解，不依赖于肾脏排泄。用药早期有与剂量相关的恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应，也可引起头晕、头痛及过敏性反应。由于具有葡萄糖依赖性降糖机制，出现低血糖反应的几率非常低。加之能改善细胞功能，降低血压，可以延缓糖尿病进展并减少心血管并发症。三、西他列汀三、西他列汀 相对吸收速度较快，不受饮食影响，生物利用度达87%，平均达峰时间14 h，与血浆蛋白结合率较低
19、，主要通过肾脏直接排出。是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,可阻断GLP-1快速降解，促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，减低高血糖素分泌，降低血糖水平。在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，不使体重增加，单药治疗可显著降低糖化血红蛋白，改善胰岛素抵抗，恢复细胞功能，不会引起低血糖反应和水肿现象。偶见上呼吸道感染、鼻咽炎、乏味、头痛和咽喉痛。四、普兰林肽四、普兰林肽 胰淀素是除胰岛素外的一种降糖激素，作用于下丘脑，产生饱食效应，从而控制进食，并延缓胃排空，使小肠吸收葡萄糖速度变慢，从而降低餐后血糖和抑制餐后胰高血糖素分泌。普兰林肽是胰淀素类似物，具有胰淀素样生理作用，而改变了其不可溶及易于聚集的性质
20、，避免了淀粉样沉积的形成。美国FDA已于2005年批准普兰林肽作为型及型糖尿病的辅助用药。皮下注射绝对生物利用度有30%，达峰时间为20分钟，主要经肾脏排泄，反复注射未见累积效应。用药初期有恶心、厌食及呕吐等胃肠道反应，偶见头痛等。应加强血糖监测，以防低血糖发生。四、芬氟拉明四、芬氟拉明 为苯胺类降脂降糖药，可抑制食欲，增加外周组织对葡萄糖的利用，有较强的降糖，降甘油三酯、胆固醇、总血浆脂质的作用。口服吸收好，24 h血药浓度达峰值，经肝脏代谢，半衰期182 0h。主要用于肥胖糖尿病伴高血脂、高血压的病人。主要有非腹泻性大便次数增多、轻度腹痛、头晕、乏力、口干、嗜睡、抑郁等不良反应。连续服药不应超过个月，否则易发生耐药性和依赖性，并有可能引发心脏瓣膜疾病。
