1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的优化张树林20072007年年8 8月月1313日摄日摄干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议慢性乙肝病毒感染的自然史急性急性HBVHBV感染感染慢性携带者慢性携带者康复康复3050 年年慢性慢性乙肝乙肝稳定稳定进展进展肝硬化肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化肝癌肝癌死死亡亡Adapted from Feitelson.Lab Invest,1994,and from EASL Consensus Statement.J Hepato,2003,39(S1):S3-25失代偿肝硬化失代偿肝硬化(死亡）死亡）5年年1225%5年年2023%新生儿时期新生
2、儿时期90%成年时成年时9095%5年年615 急、慢性HBV感染自然史和血清标志非活动性非活动性HBsAg携带携带HBeAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝HBeAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝慢性慢性HBV携带携带HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活动性携带状态非活动性携带状态 再活动再活动Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682出现前出现前C/BCP区变异区变异慢性乙肝的自然史决定干预的时间抗乙肝病毒药物*Currently approved for HIV *Phase 3 in South KoreaDrug Ty
3、peApprovedPhase 3Phase 2Nucleoside analogues Lamivudine*Entecavir Telbivudine Clevudine*Emtricitabine*Elvucitabine Valtorcitabine Amdoxovir Racivir LB80380Nucleotide analogues Adefovir dipivoxil Tenofovir*Alamifovir PradefovirCytokines Interferon alfa Peginterferon alfa-2a替比夫定替比夫定目前中国批准的抗乙肝治疗药物拉米夫定是
4、第一个上市的核苷类似物核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物 干扰素干扰素批准药物批准药物拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定替比夫定普通干扰素、聚乙二醇干扰素普通干扰素、聚乙二醇干扰素优点优点抗抗HBVHBV作用快而强作用快而强不良反应少不良反应少适应症广适应症广,适合所有患者适合所有患者口服给药，非常方便口服给药，非常方便具抗病毒及免疫调节双重作用具抗病毒及免疫调节双重作用疗程相对较短，疗程相对较短，6 61212个月可考虑个月可考虑停药停药缺点缺点只有抗病毒而无免疫调节作用只有抗病毒而无免疫调节作用需要长期维持治疗需要长期维持治疗停药后出现病毒反跳停药后出现病毒
5、反跳出现耐药突变株出现耐药突变株抑制抑制HBVHBV作用较慢、较弱作用较慢、较弱注射给药注射给药适应症较窄，肝功能失代偿患者禁适应症较窄，肝功能失代偿患者禁忌忌不良反应较明显不良反应较明显抗病毒治疗的策略：短期治疗与维持治疗治疗可取得长期缓解治疗可取得长期缓解 (持续反应持续反应)干扰素/聚乙二醇干扰素长期生存长期生存特点特点 疗程固定疗程固定 持续反应率高，停药后持久性好持续反应率高，停药后持久性好 不良反应较多，需注射不良反应较多，需注射 适应症严格适应症严格长期维持治疗长期维持治疗如核苷或核苷类似物特点特点 口服方便口服方便 很好的耐受性和安全性很好的耐受性和安全性 无固定疗程无固定疗程
6、 病毒变异的危险病毒变异的危险合适病人争取合适病人争取HBeAgHBeAg转换转换/HBsAg/HBsAg转换转换如果如果IFNIFN治疗治疗HBeAgHBeAg未转换，长期治疗未转换，长期治疗免疫控制为何能获得疾病的持续缓解免疫控制为何能获得疾病的持续缓解?100%0%直接病毒抑制直接病毒抑制免疫调节免疫调节HBV DNASustained phaseAssay limit抑制病毒复制抑制病毒复制清除感染肝细胞清除感染肝细胞Induction phaseNAAPCAPCCTLNKNKLymphocyteTh hB cellPIFNIFN单用核苷类药物约需要14.5年才能使病毒的复制模板耗尽（
7、而且在没有变异的前提下）干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患者和临床医生的配合要求更严者和临床医生的配合要求更严中华传染病杂志中华传染病杂志编辑部于编辑部于2007.3.222007.3.22召集全国传染病和肝召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。炎的专题研讨会。会上专家们就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深会上专家们就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入的研讨，一致同意最后完成入的研讨，一致同意最后完成干扰素治疗慢
8、性乙型肝炎专干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议家建议20072007年年6 6月月3 3日在广州举行了第二次专家专题讨论会，对日在广州举行了第二次专家专题讨论会，对纪纪要（讨论稿）要（讨论稿）进行了专门审议。与会专家逐字逐句审读了进行了专门审议。与会专家逐字逐句审读了纪要（讨论稿）纪要（讨论稿），并作出了许多重要的修改。，并作出了许多重要的修改。干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议背 景聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2a-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究中的某些不足，提供了更为科学的的临床研究完善了以往普通干扰素的研究中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其
9、是提供了循证医学证据，尤其是提供了亚裔病人大规模临床研究亚裔病人大规模临床研究的资料，具有更高的指导临床应用的价值。的资料，具有更高的指导临床应用的价值。聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2b 2007-2b 2007年上市，专家们没有这方面使用经验，而且治疗亚洲人的资料较少，因年上市，专家们没有这方面使用经验，而且治疗亚洲人的资料较少，因此建议中未涉及此建议中未涉及。专家建议专家建议1：对干扰素作用的基本认识 在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的
10、患者，可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素-2a-2aHBVHBV感染的免疫病理学感染的免疫病理学 Immunopathology of HBV InfectionImmunopathology of HBV InfectionSeroconversion血清转换血清转换Remission 复制消退复制消退Clearance phase免疫清除期免疫清除期Chronic hepatitis慢性肝炎慢性肝炎HBeAg和HBsAg血清转换是更高的治疗目标时间时间HBeAHBeAg g消失消失HBV DNAHBV DNA转阴转阴HBs
11、AgHBsAg消失消失组组织织学学改改善善核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物干扰素为基干扰素为基础的治疗础的治疗lHBeAgHBeAg血清转换血清转换 (HBeAg(HBeAg 阴性阴性,anti-HBe,anti-HBe阳性阳性,HBV DNA,HBV DNA 10 105 5 copies/ml,ALT copies/ml,ALT正常正常)l是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactive HBsAg inactive HBsAg carriercarrier）lHBsAgHBsAg血清转换血清转换 (HBsAg(HBsAg 阴性阴性,anti
12、-HBs,anti-HBs阳性阳性)“免疫控制”的临床标志是什么？010203040 50Cooksley n=46 33%Lai n=35518%Lau n=27132%LAMPEGPEG血清转换率%PEG干扰素&核苷类似物治疗HBeAg阳性CHBHBeAgHBeAg血清转换率的比较血清转换率的比较PEG PEG 干扰素干扰素alfa-2aalfa-2a核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物Lai n=35521%ETVMarcellin n=35518%ADVLdT25%通过骨髓移植传递通过骨髓移植传递HBVHBV特异性的免疫力特异性的免疫力8 8例例HBsAgHBsAg阳性病人接受了骨髓移植阳
13、性病人接受了骨髓移植 供者供者:HLA:HLA匹配的同胞兄妹的匹配的同胞兄妹的HBVHBV的自然免疫力的自然免疫力(HBsAg-/anti-HBc+)(HBsAg-/anti-HBc+)6 6个月以后停止免疫抑制治疗个月以后停止免疫抑制治疗骨髓移植后肝炎骨髓移植后肝炎flare 1.713.3 flare 1.713.3 月月 (峰值峰值 ALT 145-1530 IU/L)ALT 145-1530 IU/L)在在6/86/8的病人中的病人中 HBsAg HBsAg 的清除的清除Lau et al.Gastroenterology 2002免疫反应在控制HBV感染中作用的临床证据慢性乙型肝炎H
14、BeAg血清转换（免疫控制）后的长期随访HBeAgHBeAg血清转换血清转换 n=85n=8584 84 非活动性状态（免疫控制非活动性状态（免疫控制）1 HBeAg阴性阴性CHB开始长期随访开始长期随访：6 6个月后个月后:68 68 非活动性状态非活动性状态4 HBeAg阴性阴性CHB13 HBsAg阴性阴性3030年后年后:肝硬化肝硬化:000HCC:HCC:000死亡死亡:000Bortolotti,Hepatol 2006血清学转换血清学转换发生时间发生时间84Niederau et al.N Eng J Med 1996病人生存率病人生存率无无并发症患者的比例并发症患者的比例月月1
15、.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFNIFN 治疗获得治疗获得HBeAg HBeAg 清除清除1.00.80.60.40.2IFNIFN 治疗未获得治疗未获得HBeAgHBeAg清除清除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards model采用IFN治疗取得HBeAg 血清转换能够改善临床结局IFNIFN-治疗组的治疗组的患者患者(n=233)(n=233)配对未治疗的配对未治疗的对照组对照组(n=233)(n=233)肝硬化18%18%p p=0.041=0.041*34%34%肝
16、癌3%3%p p=0.011=0.011*13%13%生存率98%98%p p=0.003=0.003*53%53%Lin et al.EASL 2005 and J Hepatol 2007*p vs 对照随访时间随访时间:平均平均 1111年年 (中位数中位数6.6 6.6 年年;范围范围:1.1:1.1 到到16.516.5年年)1111年随访结果年随访结果IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期预后对照组对照组-无血清转换无血清转换IFN-IFN-无血清转换无血清转换对照组对照组-血清转换血清转换(月月)0.0230.0310.065对照组对照组IFN0.04133.7%17.8
17、%45.3%21.6%13.5%10.4%Lin SM et al J Hepatology 46:45-52(2007)对照组和IFN组HCC的累积发生率分别为12.5%和2.7%IFN-IFN-血清转换血清转换（月（月)对对233233例患者和例患者和233233例匹配的对照者随访中位时间例匹配的对照者随访中位时间6.86.8年年亚洲患者亚洲患者11年随访（年随访（233治疗组和治疗组和233对照组）对照组）干扰素治疗可有效降低肝硬化发生率干扰素组取得干扰素组取得HBeAgHBeAg血清转换血清转换可以显可以显著减少肝硬化发生率近著减少肝硬化发生率近5 5倍倍干扰素组即使干扰素组即使未取得
18、未取得HBeAgHBeAg血清转换血清转换也降低了肝硬化发生率也降低了肝硬化发生率Yang et al.NEJM 2002121086420肝癌累计发生率肝癌累计发生率012345678910年年HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAgHBsAg,HBeAgHBeAg血清转换可降低HCC的发生率近10倍HBsAg血清转换可降低近60倍1189311893例台湾例台湾CHBCHB患者随访患者随访1010年年HBsAg HBeAg 调整的相关危险性调整的相关危险性 +60.2(35.5-102.1)+-9.6(6.0-15.2)-1.0HBeAgHBeAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝HBeAg转
19、阴及血清学转换“免疫控制”的临床标志HBeAgHBeAg血清转换血清转换(HBeAg(HBeAg 阴性阴性,anti-HBe,anti-HBe阳性阳性,HBV DNA 105 HBV DNA 105 copies/ml,ALTcopies/ml,ALT正常正常)是是免疫控制的状态，医学免疫控制的状态，医学上称为非活动状态上称为非活动状态（inactive HBsAginactive HBsAg carriercarrier）HBsAgHBsAg血清转换血清转换(HBsAg(HBsAg 阴性阴性,anti-HBs,anti-HBs阳性阳性)大多数病人在自发性大多数病人在自发性HBeAgHBeAg
20、血清学转换后持续缓解血清学转换后持续缓解聚乙二醇干扰素alfa-2a的HBsAg血清转换率HBV DNA抑制抑制HBeAg血清学转换血清学转换HBsAg血清学转换血清学转换132Adapted from A.Lok.Oral communication.Shanghai Int Liver Congress 2006HBsAgHBsAg血清学转换血清学转换:是临床终点的冠军是临床终点的冠军“HBsAgHBsAg消失和最终的血消失和最终的血清学转换，对一个慢性清学转换，对一个慢性乙肝患者而言，意味着乙肝患者而言，意味着最佳的结局最佳的结局”-Manesiset al.AntivirTher.20
21、07;“一种完全应答应该被一种完全应答应该被定义为定义为HBsAgHBsAg持久消失持久消失”-Lok et al.Management of hepatitis B:2000-summary of a workshop.Gastroenterology2001;“自发自发HBsAgHBsAg血清学清除血清学清除后预后良好后预后良好”-Chen et al.Gastroenterology2002 总体肝内HBVDNAHBVDNA和血清HBsAgHBsAg滴度的相关性慢性乙肝病毒感染不同时期肝内cccDNAcccDNA水平p0.001p0.001Fattovich G et al.Am J G
22、astroenterol 1998309309例病人超过例病人超过5.75.7年平均随访期的回顾性研究年平均随访期的回顾性研究生存率(%)有有 HBsAg HBsAg 血清学转换血清学转换无无 HBsAg HBsAg 血清学转换血清学转换病人生存的比率月份1008060402048729612014416824P0.001HBsAg血清学转换以后显著提高病人的生存率出现HBsAgHBsAg血清学转换后的HCCHCC发生率在在164164例发生例发生HBsAgHBsAg转换时没有肝硬化证据的患者中无一例发生转换时没有肝硬化证据的患者中无一例发生HCCHCC在肝硬化组第在肝硬化组第5 5年和第年和
23、第1010年的累积年的累积HCCHCC发生率分别为发生率分别为2.5%2.5%和和5.5%5.5%LC=肝硬化Arase et al.The American Journal of Medicine 2006第五年第五年 2.5%2.5%第十年第十年 5.5%5.5%HBsAgHBsAg血清转换时有无肝硬化与血清转换时有无肝硬化与HCCHCC发生相关发生相关派罗欣派罗欣拉米夫定拉米夫定HBsAgHBsAg的降低与派罗欣（而非拉米夫定）治疗抑制HBV DNAHBV DNA呈相关性HBV DNA HBV DNA 的抑制是的抑制是HBsAgHBsAg减少必要的但是并非充分的条件减少必要的但是并非充分
24、的条件Brunetto et al.in preparation32%19%患者患者(%)派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清转换*HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换8/878/7487/27174/27152/272HBeAgHBeAg阳性阳性CHBCHB中的中的HBsAgHBsAg血清转换全部见于获得血清转换全部见于获得HBHBe eAgAg血清转换的患者血清转换的患者0/520%Hadziyannis et al.EASL 2005聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的HBsAg血清转换率核苷（酸）核苷（酸）类似物类似物
25、累积HBsAg消失%504030201001047852260干扰素干扰素拉米夫定拉米夫定随访周数van Nunen et al.Gut 2003;van Zonneveld et al.Hepatology 2004;Lau et al.NEJM 2005;Janssen et al.Lancet 2005;Lok and McMahon.2004;Dienstag et al.NEJM 1999;Marcellin et al.NEJM 2003;Chang et al.NEJM 2006HBsAg 消失率基于免疫的治疗基于免疫的治疗停药后停药后2424周周 PEG PEG干扰素干扰素 3
26、8%38%直接抗病毒治疗直接抗病毒治疗1 1年治疗中年治疗中 阿德福韦阿德福韦0%0%拉米夫定拉米夫定 1%1%恩替卡韦恩替卡韦1%1%干扰素或核苷（酸）类似物HBeAg血清转换后的HBsAg 消失对获得HBeAg血清转换的患者延长治疗可能提高HBsAg血清转换率HBsAg血清转换率血清转换率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定HBeAg血清转换后继续治疗半年*HBeAg血清转换后未继续治疗*PEGASYS 16241 trial analysis.Roche data on file.IFNIFN治疗2424个月患者中血清HBsAgHBsA
27、g清除的累积概率慢乙肝治疗实现免疫控制最重要宿主免疫反应为控制宿主免疫反应为控制HBVHBV感染的关键感染的关键 HBsAgHBsAg转阴转阴/血清转化更接近乙肝治愈血清转化更接近乙肝治愈 延长生存期延长生存期 病毒和宿主因素共同决定病毒和宿主因素共同决定HBsAgHBsAg的清除和血清转换的清除和血清转换以干扰素为基础的治疗可帮助宿主控制慢性以干扰素为基础的治疗可帮助宿主控制慢性HBVHBV感染感染HBsAg血清学转换是急性是急性HBVHBV感染得到有效控制的一种标志感染得到有效控制的一种标志是慢性乙肝（是慢性乙肝（e e/e/e）缓解的可靠的指标）缓解的可靠的指标临床实践中最接近临床实践中
28、最接近“治愈治愈”状态状态目前，增进宿主免疫反应促使目前，增进宿主免疫反应促使HBsAgHBsAg血清转换的最佳途径为血清转换的最佳途径为Peg-IFNPeg-IFN治疗治疗专家建议专家建议2 2：个体化治疗问题在推荐干扰素治疗在推荐干扰素治疗时应当更多地考虑时应当更多地考虑实施个体化治疗方实施个体化治疗方案，即根据接受治案，即根据接受治疗的患者对药物的疗的患者对药物的耐受情况、发生应耐受情况、发生应答与否或发生应答答与否或发生应答的时间等具体情况的时间等具体情况在在指南指南中指出中指出的基本治疗方案基的基本治疗方案基础上适当调整监测础上适当调整监测和随访时间、药物和随访时间、药物剂量、疗程，
29、必要剂量、疗程，必要时可调整治疗方案。时可调整治疗方案。药物药物病毒病毒医生疾病疾病病人病人病例：ZJH 女 36岁 派罗欣180ugHBeAg血清学转换、血清学转换、HBVDNA阴转阴转 备注:疗程未结束HBeAg224.73(+)0.95(-)HBVDNA1.35+051.60+03250(+)250(+)250(+)(+)(+)250(+)250(+)HBeAg1321.61(+)252.98(+)3.71(+)（）(-)0.38(-)0.25(-)HBeAb35.85(-)6.82(-)1.01(-)(+)(+)0.02(+)0.01(+)HBV DNA7.05+062.2+062.1
30、7+06100010001000250250(+)(+)250250(+)(+)2727.0707(+)(+)HBsAbHBsAb2 2.5151(-)(-)2 2.9494(-)(-)3 3.3535(-)(-)HBeAgHBeAg12271227.5 5(+)(+)2 2.0707(+)(+)1 1.0000(-)(-)HBeAbHBeAb5656.3333(-)(-)0 0.1212(+)(+)0 0.0707(+)(+)HBVDNAHBVDNA2 2.31+31+0 04 4 10001000 1000 1000WBCWBC8 8.64644 4.64646 6.72725 5.272
31、75 5.7 75 5.0202PLTPLT22622615155 5175175155155172172125125备备 注注3131W W3333W W35w35w3737W W4949W W5353W W19519511811849497979120120208208.7 70 0(+)(+)5353.7878(+)(+)2222.5353(+)(+)0 0.8080(-)(-)0 0.5353(-)(-)0 0.5353(-)(-)3535.4343(+)(+)8888.5757(+)(+)125125.5656(+)(+)1 1.0707(+)(+)3 3.4646(+)(+)3 3
32、.2626(+)(+)1000 1000 1000 10004 4.7 74 4.3 34 4.58585 5.10107 7.45451551551471471551551671672152155757W W6161W9W96464W W6868W W7272W W7676W W8080W W14414410510519119189892792793653653 3.6161(+)(+)0 0.7373(+)(+)0 0.1414(+)(+)0 0.0101(-)(-)0 0.0000(-)(-)2 2.5555(-)(-)1 1.7171(-)(-)2 2.1010(-)(-)8 8.16
33、16(-)(-)103103.4 4(+)(+)5757.6 6(+)(+)1010.1111(+)(+)0 0.3333(-)(-)0 0.2424(-)(-)0 0.2323(-)(-)0 0.2727(+)(+)0 0.3737(+)(+)0 0.4242(+)(+)0 0.4848(+)(+)0.580.58(+)(+)1 1.8484+03+031000100010001010ULNULN）、考虑使用干扰素治疗的患）、考虑使用干扰素治疗的患者，应当先密切观察病情变化，特别是者，应当先密切观察病情变化，特别是ALTALT和胆红素水平的动态变化，和胆红素水平的动态变化，同时可以适当给予护
34、肝药物等对症和支持治疗。同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。一旦一旦ALTALT水平开始下降，特别是降低到水平开始下降，特别是降低到1010倍正常值上限以下，则可以倍正常值上限以下，则可以开始启动干扰素治疗，也可根据患者具体情况先从小剂量开始开始启动干扰素治疗，也可根据患者具体情况先从小剂量开始（3 3）对于对于ALTALT水平明显升高（水平明显升高（1010ULNULN）的患者，如果考虑选择干扰）的患者，如果考虑选择干扰素治疗，必须由具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导下实素治疗，必须由具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应当密切观察病情变化，必要时调整治
35、疗方案。施。治疗过程中应当密切观察病情变化，必要时调整治疗方案。慢性乙肝的自然史决定干预的时间HBeAg 阳性Anti-HBe 阴性HBeAg阴性Anti-HBe阳性HBV DNAs.ALT免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期静止期静止期考虑治疗考虑治疗观察观察无需治疗无需治疗出现前出现前C区区变异变异HBeAg血清转换率血清转换率(%)27/9219/9329%20%20%19/9630%27%16%41%37%28%基线ALT水平与随访末的HBeAg血清转换率36/12130/11120/12924/5825/6713/47 2 x ULN25 x ULN5 x ULN派罗欣派罗欣+安
36、慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定 ALTLau et al.AASLD 2004 37/7020/5653%36%31%24/7828%27%17%18%21%10%39/13840/14721/12311/6314/687/71 9.07(1st Quartile)9.0710.2610.26(4th Quartile)HBV DNA(log10 cp/mL)Cooksley et al.EASL 2005 基线HBV DNA水平与随访末的HBeAg血清转换率(72周)派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定HBeAg血清转换率血清转换
37、率(%)病人病人(%)32%12%36%22%52%28%低低中中高高10 log10HBV DNA10 log10HBV DNA ALT基线高ALT 和低HBV DNA的病人应答最佳结束治疗后结束治疗后 2424周派罗欣治疗的周派罗欣治疗的 HBeAg HBeAg 血清转换情况血清转换情况 18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksley et al.Shanghai Hong Kong International Liver Congress 2006 根据ALT类别炎性坏死和纤维化在核苷初治HBeAg(+)患者中(ETV-022)的发生频率Histology an
38、d normal ALT in chronic hepatitis BN=452 subjectsYang et al,Chinese J Dig Dis 2002;3:1502 X ULN(n=237)5 X ULN(n=112)5 X ULN(n=112)106(95)106(95)23(21)23(21)所有患者数所有患者数 n=658n=658*515(78)515(78)92(14)92(14)ALT ALT 类别类别Knodell Knodell 炎性坏死评分炎性坏死评分 77 Ishak Ishak 纤维化评纤维化评分分 IF 4IF 4UninfectedHBeAg+Norma
39、l ALTHBeAg+Elevated ALTRelative Risk of HCC1 Chen C.,et al.N Engl J Med 2002.HBeAg+and Normal ALT:Substantial Risk for HCC Remains1the longitudinal study of 11,893 Taiwanese men,the authors present data for the 297 patients who had normal ALT and HBeAg positive at the time of recruitment.61X109XALT正
40、常并非预后都好，不是只要ALT正常就不需抗病毒治疗，更不是ALT正常者均需治疗，必须结合患者的具体情况最好做肝活检。HBV DNA is the best predictor of outcomeNormal ALT does not predict a favourable prognosisNormal ALT does not preclude significant disease分层分层：ALT 0.5-1 x ULN,ALT 1-2 x ULNALT 2-6 x ULN,ALT 6 x ULNYuen MF et al.Gut 2005;54:1610随访月数随访月数并发症危险率并
41、发症危险率 (%)(%)ALT与肝脏并发症u3,233 名中国慢性乙肝患者ALT 2-6 X ULNALT 1-2 X ULNALT 1-2 X ULNALT 6 X ULN01020300306090120150180对对ALTALT水平较低的患者的治疗HBeAg阳性乙肝：低ALT：创造治疗时机到ALT到5倍以上 或者肝活检证实炎症在G2以上 如果肝活检证实纤维化在S2以上，应当尽早干预治疗ALT水平较低者水平较低者糖皮质激素撤除法糖皮质激素撤除法短期服用短期服用核苷类似物核苷类似物后停药后停药 激活免疫，使激活免疫，使ALTALT水平升高水平升高S.K.Sarin,et al.Journa
42、l of Viral Hepatitis,2004,11,552558The underlying mechanisms of response to therapy are possibly related to immune-rebound effects produced by lamivudine withdrawal as well as the antiviral effects of lamivudine.The concept of lamivudine pulse therapy merits further evaluation in large randomized do
43、uble blind clinical trials,along with studies related to Th-1 cellular responses.专家建议专家建议5：治疗剂量和疗程的个体化调整（1 1）治疗后患者外周血白细胞总数）治疗后患者外周血白细胞总数1.51.510109 9/L/L、或中性粒细胞计数、或中性粒细胞计数0.750.7510109 9/L/L、或血小板计数、或血小板计数505010109 9/L/L，应当下调剂量至，应当下调剂量至135g135g继继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测 如外周血白细胞总数如外周血白细胞
44、总数1.01.010109 9/L/L、或中性粒细胞计数、或中性粒细胞计数0.50.510109 9/L/L、或血小板计数或血小板计数2.52.510109 9/L/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗剂量开始治疗。（2 2）对于治疗达到我国）对于治疗达到我国指南指南完全应答标准的患者，可适当延长疗完全应答标准的患者，可适当延长疗程，至少维持治疗程，至少维持治疗6 6个月；对于部分应答患者应当继续治疗，直至达到个月；对于部分应答患者应当继续治疗，直至达到完全应答，再维持治疗，可视具体情况适当延长疗程。完全应答，再维持治疗，可视具体情况适当延
45、长疗程。病例病例：WZHWZH 男男 26 26 岁岁项项 目目 0w0w1w1w 2w2w 3w3w6w6w9w9w13w13w ALTALT155155 140140 7676 7575HBsAgHBsAg250250(+)(+)250250(+)(+)HBeAgHBeAg11301130.0707(+)(+)711711.4343(+)(+)HBV DNAHBV DNA1 1.1010+06061 1.9494+0505WBC/NEWBC/NE5 5.5454 3 3.2 2 2 2.5 5 2 2.7 72 2.2 22 2.9 93 3.2525 PLTPLT228228133133
46、169169178178100100223223144144备备 注注180ug180ug改改135ug135ug15w15w16w16w 19w19w21w21w 24w24w27w27w32w32w33w33w36w36w 5454 7676 5555 7676 7575250250(+)(+)474474.6565(+)(+)1 1.3232+04041 1.8 82 2.8 82 2.1 1 2 2.8 8 2 2.4646 2 2.2 2/0/0.7 72 2.5/15/1.3 32 2.5/15/1.31311991991571571551551281281621621041041
47、00100155155114114续项项 目目 38w38w39w39w 40w40w40w+40w+4d4d 43w43w46w46w47w47w49w49w ALTALT 7676 4444 HBsAgHBsAg250250(+)(+)250250(+)(+)HBeAgHBeAg263263.0101(+)(+)236236.2727(+)(+)HBV HBV DNADNA1 1.96+96+0 04 41 1.48+48+0404WBC/NEWBC/NE2 2.58/58/0 0.96962 2.0 0/0/0.4 42 2.6/06/0.5 5 2 2.5 5 1 1.9 91 1.8
48、 8/0/0.3 32 2.6 6/1/1.09092 2.6868PLTPLT151151909092929797109109117117159159182182备备 注注停停药药1 1w w4141w w复用复用135135ugugWBCWBC太低太低，停药停药复用复用135ug135ug54w54w 64w64w68w68w69w69w 71w71w73w73w77w77w81w81w85w85w 121121127127 7777 7373 5757 250 250(+)(+)250 250(+)(+)250250(+)(+)250 250(+)(+)5454.1111(+)(+)19
49、19.0606(+)(+)1919.8080(+)(+)1111.4949(+)(+)100010001000100010001000100010002 2.70702 2.5 52 22 2.2020/0/0.9 92 2.8484/1/1.34342 2.8383/1/1.15152.252.25/0/0.72723 3.2424/1/1.83832 2.7373/1/1.0707162162173173182182195195168168169169181181184184出现出现HBeAbHBeAb，疗程未结疗程未结束束干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效Krogsgaard et al
50、.J Hepatol 1996IFNIFN累积剂量累积剂量(MU)(MU)HBeAg相对转阴率相对转阴率(+/-IFN)70/21117/6028%33%派罗欣剂派罗欣剂量的量的90%(1log,4周周)延迟下降延迟下降(2log,4-32周周)晚期下降晚期下降(2log,32-52周周)治疗结束后下降治疗结束后下降(2log,52-78周周)无下降无下降(1-78周周)周晚期下降(n=24)80726456484032241680Log HBV DNA98765432应答率应答率 31%治疗过程HBV DNA和HBeAg半定量指标的关系0812164202428323640444852566
