1、干细胞移植受者巨细胞病毒（干细胞移植受者巨细胞病毒（CMV）及腺病毒感染及腺病毒感染诊断和治疗的新进展诊断和治疗的新进展Michael Boeckh,M.D.Fred Hutchinson Cancer Research CenterUniversity of WashingtonSeattle,WA,USACMV的诊断：我们已走了很长的道路的诊断：我们已走了很长的道路.CMV 的诊断检测方法的诊断检测方法 评估标准评估标准n敏感性、特异性、预测值敏感性、特异性、预测值n在高危患者中敏感性很重要在高危患者中敏感性很重要n检测方法的变异性检测方法的变异性n什么是病毒负荷的什么是病毒负荷的“真正真
2、正”增高或降低增高或降低?n临床实践中的作用临床实践中的作用n至首次检测时间至首次检测时间(纵向评估纵向评估)n先行性治疗先行性治疗CMV 的诊断的诊断 有哪些新方法有哪些新方法?n超灵敏的血浆超灵敏的血浆 DNA PCRnKaiser et al.JCM 2003nBoeckh et al.JCM 2004n等价于等价于DNA PCR的的mRNA检测检测nIE mRNA Gerna et al.Blood 2003nPp67 mRNA Hebart et al.EBMT 2004CMV 的诊断的诊断小结小结n在高度免疫抑制的患者中，由于病毒负荷的在高度免疫抑制的患者中，由于病毒负荷的快速增加
3、，检测方法的敏感性很重要快速增加，检测方法的敏感性很重要n引物的选择、样本的量和引物的选择、样本的量和DNA提取方法是提取方法是敏感性的重要决定因素敏感性的重要决定因素n对于血浆检测，可以优化对于血浆检测，可以优化PCR方法，以取得方法，以取得与细胞检测相似的敏感性。与细胞检测相似的敏感性。先行性治疗先行性治疗 诊断学检测诊断学检测 抗病毒药物抗病毒药物(如如 PCR)高危情况高危情况(如如 GvHD,类固醇类固醇)0100 天天有效性有效性:CMV 疾病发病率为疾病发病率为0%5%CMV 受者的血清学情况受者的血清学情况在先行性治疗中对死亡率的影响在先行性治疗中对死亡率的影响研究研究N%TC
4、D%MUD疾病疾病 死亡率死亡率Broers(2000)115950混合性混合性是是McGlave(2000)142323100CML是是Craddock(2001)1061004CML是是Cornelissen (2001)12726100混合性混合性是是Kollman(2001)697826100混合性混合性是是Castro(2002)51024100MDS是是Meijer(2002)253混合性混合性MR2051000混合性混合性否否MUD48100100混合性混合性是是Nichols(2002)1750混合性混合性MR75300混合性混合性否否MUD/MMR9970100混合性混合性是
5、是CMV 受者的血清学情况受者的血清学情况在先行性治疗中对死亡率的影响在先行性治疗中对死亡率的影响研究研究N%TCD%MUD 疾病疾病 死亡率死亡率 Broers(2000)115950混合性是混合性是McGlave(2000)142323100CML 是是Craddock(2001)1061004CML 是是Cornelissen (2001)12726100混合性是混合性是Kollman(2001)697826100混合性是混合性是Castro(2002)51024100MDS 是是Meijer(2002)253混合性混合性MR2051000混合性否混合性否MUD48100100混合性是混
6、合性是Nichols(2002)1750混合性混合性MR75300混合性否混合性否MUD/MMR9970100混合性是混合性是CMV 受者的血清学情况受者的血清学情况在匹配在匹配-相关移植中未检测到对死亡率有影响相关移植中未检测到对死亡率有影响研究研究N%TCD%MUD疾病疾病 死亡率死亡率 Broers(2000)115950混合性混合性是是McGlave(2000)142323100CML是是Craddock(2001)106100100CML是是Cornelissen (2001)12726100混合性混合性是是Kollman(2001)697826100混合性混合性是是Castro(2
7、002)51024100MDS是是Meijer(2002)MR2051000混合性混合性否否MUD48100100混合性混合性是是Nichols(2002)1750混合性混合性是是MR75300混合性混合性否否MUD/MMR9970100混合性混合性是是高危高危 CMV血清学阳性和血清学阳性和 D+/R-SCT 受者存在的生存劣势受者存在的生存劣势 时间时间生存率生存率%D-/R-R+或或 D+Boeckh&Nichols,Blood 2004在在先行性治疗先行性治疗中中CMV血清学阳性情况血清学阳性情况直接作用直接作用CMV疾病疾病-早期早期突发疾病突发疾病-晚期发作疾病晚期发作疾病-抗病毒
8、抵抗抗病毒抵抗间接作用间接作用GvHD(特别是特别是TCD)其他感染其他感染-细菌细菌-真菌真菌-其他病毒其他病毒药物的毒性作用药物的毒性作用更昔洛韦更昔洛韦:-中性粒细胞减少中性粒细胞减少-细菌感染细菌感染-真菌感染真菌感染膦甲酸膦甲酸:-肾功能衰竭肾功能衰竭西多福韦西多福韦:-肾功能衰竭肾功能衰竭-中性粒细胞减少中性粒细胞减少Boeckh&Nichols,Blood 2004强化预防措施强化预防措施 目前的选择目前的选择n过继性免疫治疗过继性免疫治疗n问题问题:n技术上的可能性技术上的可能性n缺乏合适的供体缺乏合适的供体n细胞对高剂量类固醇不耐受细胞对高剂量类固醇不耐受n伐昔洛韦伐昔洛韦
9、n问题问题:n药物负担药物负担n对高危患者有中度疗效对高危患者有中度疗效(Blood 99:3050;2002)n更昔洛韦更昔洛韦/VGCV+早期早期 GCSF 或或膦甲酸膦甲酸+强化抗真菌治疗策略强化抗真菌治疗策略n问题问题:n未确定应用未确定应用GCSF是否有助于长期应用是否有助于长期应用更昔洛韦更昔洛韦nBMT后后GCSF的安全性的安全性 (JCO 2004)n监测要求监测要求n花费花费CMV的的 预防预防 新策略新策略n抗病毒药物抗病毒药物nMaribavir(作用靶点作用靶点:UL97)n非核苷抑制剂非核苷抑制剂(DNA成熟期成熟期:Teminase)n脂质化脂质化西多福韦西多福韦n
10、疫苗接种策略疫苗接种策略n供体供体n供体和受者供体和受者 CMV 小结小结n诊断学诊断学n血浆血浆PCR检测效果增加检测效果增加n在在PCR和抗原检测之外，和抗原检测之外，也可选择也可选择mRNA 检测检测 n高危高危 CMV血清阳性受者可能需要强化血清阳性受者可能需要强化预防策略预防策略腺病毒腺病毒 概述概述nDNA 病毒病毒n51种血清型种血清型nHCT的危险因素的危险因素n低龄低龄nT 细胞去除细胞去除nGVHDn第二次移植第二次移植n发生率增加发生率增加腺病毒疾病腺病毒疾病 n肺炎肺炎n肝炎肝炎n胃肠道疾病胃肠道疾病n出血性膀胱炎出血性膀胱炎n脑炎脑炎n肾炎肾炎腺病毒疾病腺病毒疾病 发
11、生率发生率nT 细胞富集细胞富集1%3%nT细胞去除细胞去除15%25%在在 HCT中的腺病毒中的腺病毒T 细胞富集受者中的发生率细胞富集受者中的发生率Bruno et al.BBMT 2003移植年数ADV疾病发生率疾病发生率(%)腺病毒腺病毒 更昔洛韦的疗效：中度降低感染更昔洛韦的疗效：中度降低感染Bruno et al.BBMT 2003异基因移植年龄移植年数移植首次第二次GVHD 分级0-分级II-IV应用更昔洛韦#CMV+接受更昔洛韦CMV-CMV+不接受更昔洛韦危险比危险比P值值95%CI 0.85 0.76-0.94 .001 1.27 1.14-1.42 .0001 1 2.3
12、4 1.26-4.36 .007 1 1.49 1.05-2.11 .03 1 1.82 1.2-2.11 .005 3.39 2.08-5.52 105 拷贝拷贝/克克 Lion et al.ASH(abstract)2003腺病毒腺病毒 结论结论n腺病毒疾病有很高的致死率腺病毒疾病有很高的致死率nT细胞去除的移植受者有很高的发病危险细胞去除的移植受者有很高的发病危险n检测血中的检测血中的 DNA可以预测疾病可以预测疾病n高危患者可能需要监测高危患者可能需要监测n最佳预防和治疗策略仍有待确定最佳预防和治疗策略仍有待确定n先行性治疗：全血，粪便？先行性治疗：全血，粪便？n何种药物何种药物?n免
13、疫治疗免疫治疗?n树立质量法制观念、提高全员质量意识。23.1.1323.1.13Friday,January 13,2023n人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。17:52:2317:52:2317:521/13/2023 5:52:23 PMn安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦绷。23.1.1317:52:2317:52Jan-2313-Jan-23n加强交通建设管理，确保工程建设质量。17:52:2317:52:2317:52Friday,January 13,2023n安全在于心细，事故出在麻痹。23.1.1323.1.1317:52:2317:52:23January 13,2
14、023n踏实肯干，努力奋斗。2023年1月13日下午5时52分23.1.1323.1.13n追求至善凭技术开拓市场，凭管理增创效益，凭服务树立形象。2023年1月13日星期五下午5时52分23秒17:52:2323.1.13n严格把控质量关，让生产更加有保障。2023年1月下午5时52分23.1.1317:52January 13,2023n作业标准记得牢，驾轻就熟除烦恼。2023年1月13日星期五17时52分23秒17:52:2313 January 2023n好的事情马上就会到来，一切都是最好的安排。下午5时52分23秒下午5时52分17:52:2323.1.13n专注今天，好好努力，剩下
15、的交给时间。23.1.1323.1.1317:5217:52:2317:52:23Jan-23n牢记安全之责，善谋安全之策，力务安全之实。2023年1月13日星期五17时52分23秒Friday,January 13,2023n相信相信得力量。23.1.132023年1月13日星期五17时52分23秒23.1.13谢谢大家！谢谢大家！n树立质量法制观念、提高全员质量意识。23.1.1323.1.13Friday,January 13,2023n人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。17:52:2317:52:2317:521/13/2023 5:52:23 PMn安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，
16、常把弓弦绷。23.1.1317:52:2317:52Jan-2313-Jan-23n加强交通建设管理，确保工程建设质量。17:52:2317:52:2317:52Friday,January 13,2023n安全在于心细，事故出在麻痹。23.1.1323.1.1317:52:2317:52:23January 13,2023n踏实肯干，努力奋斗。2023年1月13日下午5时52分23.1.1323.1.13n追求至善凭技术开拓市场，凭管理增创效益，凭服务树立形象。2023年1月13日星期五下午5时52分23秒17:52:2323.1.13n严格把控质量关，让生产更加有保障。2023年1月下午5
17、时52分23.1.1317:52January 13,2023n作业标准记得牢，驾轻就熟除烦恼。2023年1月13日星期五17时52分23秒17:52:2313 January 2023n好的事情马上就会到来，一切都是最好的安排。下午5时52分23秒下午5时52分17:52:2323.1.13n专注今天，好好努力，剩下的交给时间。23.1.1323.1.1317:5217:52:2317:52:23Jan-23n牢记安全之责，善谋安全之策，力务安全之实。2023年1月13日星期五17时52分23秒Friday,January 13,2023n相信相信得力量。23.1.132023年1月13日星期五17时52分23秒23.1.13谢谢大家！谢谢大家！
