1、学习要求学习要求了解：了解：TDMTDM的临床意义，常见需要的临床意义，常见需要TDMTDM的药物的药物熟悉：熟悉：TDMTDM和个体化给药的概念和个体化给药的概念掌握：掌握：l药物分析的方法学要素药物分析的方法学要素l常见药物分析方法的优缺点常见药物分析方法的优缺点l稳态一点法调整给药方案稳态一点法调整给药方案需进行需进行TDM的药物的药物 分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等利多卡
2、因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A抗生素抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g
3、/L苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L安安 定定0.52.5g/L扑扑 米米 酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑90100mg/L茶茶 碱碱1020mg/L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 一些药物的安全有效血浆药物浓度范
4、围一些药物的安全有效血浆药物浓度范围二二 血药浓度与药理效应血药浓度与药理效应l 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物与药物的受体部位的浓度呈正比的受体部位的浓度呈正比l 直接测定受体部位的浓度直接测定受体部位的浓度最理想，但有难度最理想，但有难度l 通常我们只能测定血液中的药物浓度；能够通常我们只能测定血液中的药物浓度；能够反映了药物反映了药物在受体部位的浓度在受体部位的浓度l 药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性l 药物谷浓度药物谷浓度对系统暴露水平最具有整体暴露代表性对系统暴
5、露水平最具有整体暴露代表性C CmaxmaxT TmaxmaxAUCAUC最低中毒浓度最低中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度谷浓度谷浓度多剂量给药的药物谷浓度多剂量给药的药物谷浓度Trough Concentrationl通过苯妥英钠通过苯妥英钠TDMTDM和个体给药方案，使癫痫和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从发作的控制率从4747：提高到：提高到7474 l在在TDMTDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达中毒率达4444，经，经TDMTDM及给药方案调整后；及给药方案调整后；中毒率控制在中毒率控制在5 5以下以下 看得到的看得到的TDM临床意义临床意
6、义获得正确的血药浓度监测数据获得正确的血药浓度监测数据l建立专属、灵敏和准确的测定方法建立专属、灵敏和准确的测定方法lTrough concentration，不测经时变化，不测经时变化 l监测方法快速、简便、准确监测方法快速、简便、准确l掌握正确的采样时间和采样方法掌握正确的采样时间和采样方法l及时测定，及时报告（时效性）及时测定，及时报告（时效性）对血药浓度数据作出正确的解释和评价对血药浓度数据作出正确的解释和评价l给药途径、剂型、剂量给药途径、剂型、剂量l病人生理和病理因素、合并用药、食物病人生理和病理因素、合并用药、食物四四 TDMTDM的实施方法的实施方法（一）（一）TDM流程流程申
7、请申请取样取样数据数据处理处理测定测定结果的结果的解释解释(二二)取样时间取样时间l单剂量给药，药物消除相取血l多剂量给药，接近谷浓度取血l怀疑中毒或急救时，随时采血（三）测定什么（三）测定什么原形药物、游离药物、代谢物、对映体(四四)血药浓度检测血药浓度检测药物分析药物分析方法学方法学准确度准确度精密度精密度专属性专属性线性线性范围范围检测限检测限 定量限定量限耐用性耐用性l仪器设备仪器设备l人员经过培训人员经过培训l标准品（对照品）标准品（对照品）l试剂试剂建立药物建立药物分析方法分析方法药物分析的前提药物分析的前提1.1.光谱法光谱法l 紫外分光光度法紫外分光光度法l 荧光分光光度法荧光
8、分光光度法优点：优点：a：设备简单 b：费用低廉缺点：缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差 药物浓度分析方法分类药物浓度分析方法分类2.2.免疫法免疫法l放射免疫法(RIA)l荧光偏振免疫法(FPIA)l受体结合法(RBA)l微粒子酶免分析法（MEIA）优点：优点：a：灵敏度高，取样少b：不需要事先分离c：特殊设备缺点：缺点：a：易受代谢物干扰b：存在交叉免疫 c：受试剂盒限制3.3.色谱法色谱法l 薄层层析薄层层析l 气相色谱气相色谱l 高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC）l 色谱质谱联用色谱质谱联用（LC/MS/MS）优点：优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物
9、同时检测缺点：缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：成本较高（一）（一）TDMTDM结果解释的基础和内容结果解释的基础和内容l 明确药物治疗浓度范围、中毒浓度范围明确药物治疗浓度范围、中毒浓度范围l 药动学参数药动学参数l 影响药动学药效学的病理生理因素影响药动学药效学的病理生理因素l 测定结果的准确性测定结果的准确性五五 TDMTDM结果的解释结果的解释u了解患者情况，建立药历了解患者情况，建立药历u根据信息，设计个体化方案根据信息，设计个体化方案u治疗方案调整治疗方案调整血浆药物浓度与药效的关系血浆药物浓度与药效的关系 治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围最大耐受浓度最大耐受浓
10、度最小最小有效浓度有效浓度(二二)有效血药浓度范围有效血药浓度范围l 有效血药浓度范围是一个有效血药浓度范围是一个统计学结论统计学结论l 血药浓度与药理效应之间的相关可能因血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素某些因素如如衰老、疾病、合并用药等而产生变异衰老、疾病、合并用药等而产生变异l 茶碱有效浓度范围是茶碱有效浓度范围是101020g20gmlml，有的老年患者，有的老年患者的有效浓度仅为的有效浓度仅为4g4gmlml，10.710.7ggmlml时出现茶碱时出现茶碱中毒中毒l 目标浓度：与目标浓度：与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限，也不是大量
11、数据的统计结果，而是根据的上下限，也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值血药浓度目标值关于有效浓度范围关于有效浓度范围（三）掌握必要的资料（三）掌握必要的资料首先应当重视病人资料的收集首先应当重视病人资料的收集l 年龄、体重、身高年龄、体重、身高l 合并用药合并用药 l 剂量、服药时间、剂量、服药时间、l 采血时间采血时间l 病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量l 病人的依从性病人的依从性l 其他疾病的影响其他疾病的影响第二节第二节 给药个体化给药个体化 l 根
12、据诊断和病人身体状况，选择药物和给药途径根据诊断和病人身体状况，选择药物和给药途径l 制定初始方案并给药制定初始方案并给药l 观察临床效果，必要时测血药浓度观察临床效果，必要时测血药浓度l 根据血药浓度时间数据，计算药动学参数；据参数和临根据血药浓度时间数据，计算药动学参数；据参数和临床结果修订方案床结果修订方案l 按调整后的方案给药，必要时重复上述步骤调整给药方按调整后的方案给药，必要时重复上述步骤调整给药方案案二、个体化给药的步骤二、个体化给药的步骤三、根据血药浓度制定和调整给药方案三、根据血药浓度制定和调整给药方案（一）负荷剂量（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（）和维持剂量（DM）3.1
13、 3.1 给药方案的设计给药方案的设计（二）常规给药方案的确定与负荷剂量（二）常规给药方案的确定与负荷剂量1.1.半衰期短（小于半衰期短（小于6h6h）:TI:TI低，静脉给药；低，静脉给药；TITI高，则大剂高，则大剂量长间隔，量长间隔，D DL L等于等于D DM M（即大剂量）（即大剂量）2.2.半衰期中等（半衰期中等（6-24h6-24h）：）：TITI高，给药周期与半衰期相当，高，给药周期与半衰期相当，D DL L为为D DM M的的2 2倍；倍；TITI低，加大给药频率并减小低，加大给药频率并减小D DM M3.3.半衰期长（大于半衰期长（大于24h24h）：每天一次，初始剂量高于
14、维持）：每天一次，初始剂量高于维持量的量的2 2倍倍Con.Time3.2 3.2 利用血药浓度调整给药方案利用血药浓度调整给药方案(一一)稳态一点法稳态一点法 D=D D=D(C/C)(C/C)l DD校正剂量校正剂量 CC目标浓度目标浓度 D D原剂量原剂量 C C测得浓度测得浓度l 使用条件：浓度与剂量成线性关系，测得浓度为偏使用条件：浓度与剂量成线性关系，测得浓度为偏谷浓度谷浓度l 半衰期长的药物需要较长的时间半衰期长的药物需要较长的时间l 例：某哮喘病人口服茶碱，每例：某哮喘病人口服茶碱，每8 8小时一次，每次小时一次，每次100mg100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药
15、，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度浓度4.04.0 g/mlg/ml，求该病人的调整剂量？，求该病人的调整剂量？l 解：茶碱的解：茶碱的t t1/21/2为为7.77.7小时，两天后已达稳态。茶碱小时，两天后已达稳态。茶碱的 有 效 浓 度 最 低 值 一 般 为的 有 效 浓 度 最 低 值 一 般 为 7 7 g/m lg/m l，因 此 设，因 此 设C=8C=8 g/mlg/ml，原剂量，原剂量D D1001003 3，测得血药浓度，测得血药浓度C C4.04.0 g/mlg/ml。代入上式得：。代入上式得：8D=1003 =600 mg 4.0(二二)重复一点法重复一点法l
16、 对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案方案l 重复一点法：两个试验剂量，采血两次；求算消除重复一点法：两个试验剂量，采血两次；求算消除速率常数速率常数(K)(K)和表观分布容积和表观分布容积(V(Vd d)K=ln(CK=ln(C1 1/(C/(C2 2-C-C1 1)/t)/tV=DeV=De-KT-KT/C/C1 1 其中其中C Cl l和和C C2 2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D D为试验剂量，为试验
17、剂量，t t为给药间隔时间。为给药间隔时间。获得获得KK后，根据稳态一点法调整给药方案：给予剂量后，根据稳态一点法调整给药方案：给予剂量D D0 0，与消除相与消除相t tx x测得药物浓度测得药物浓度C Cx x，并计算并计算C Css,min,xss,min,x：C Css,min,xss,min,x=(C=(Cx x*e e-kt-kt/e/e-ktx-ktx)/(1-e)/(1-e-kt-kt)根据需要达到的根据需要达到的C Cssss，minmin调整剂量调整剂量D DM M：D DM M=(C=(Css，min/C/Css，min,X)*D D0 0l根据根据KK调整调整D DM
18、M重复一点法使用条件重复一点法使用条件l 试验剂量为第一、二次给药试验剂量为第一、二次给药l 血管外给药，应于消除相采血血管外给药，应于消除相采血l 药物分析务必准确药物分析务必准确l 病人个体情况影响病人个体情况影响K K和和V Vd d，继而影响结果继而影响结果3.3 3.3 肾衰时的用药方案肾衰时的用药方案l 对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数能严重受损时，其消除速率常数K K及消除半衰期及消除半衰期t t1/21/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免
19、毒性反应。免毒性反应。l 肾功能指标：肌酐清除率肾功能指标：肌酐清除率 ClCr,m=(140-A)BW(kg)/72 CrsClCr,f=ClCr,m 0.9uClClCr,mCr,m和和ClClCr,fCr,f分别为男性和女性的肌酐清除率，分别为男性和女性的肌酐清除率，uA A为年龄，为年龄，BWBW为体重为体重(kg)(kg)，CrCrs s为血清肌酐值为血清肌酐值肾衰时的消除速率常数可按下式修正：肾衰时的消除速率常数可按下式修正：K=K(ClK=K(ClCrCr/Cl/ClCrCr-1)-1)Fu Ful KK和和K K为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数l ClClCrCr 和和ClClCrCr为肾衰和正常情况下的肌酐清除率为肾衰和正常情况下的肌酐清除率l FuFu为药物由尿中排泄的分数为药物由尿中排泄的分数根据根据KK，按照重复一点法计算，按照重复一点法计算D DM M问题问题l药物临床研究中如何保障受试者权益药物临床研究中如何保障受试者权益lA A型药物不良反应与型药物不良反应与B B型药物不良反应的区别型药物不良反应的区别l药物不良反应在不同妊娠时间的反应特点药物不良反应在不同妊娠时间的反应特点
