1、核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略（优选）核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略3演讲内容演讲内容为什么要换药？为什么要换药？应换什么药物？应换什么药物？什么时间换药？什么时间换药？4我们是否遵循了优选的策略？我们是否遵循了优选的策略？n2009 AASLD 2009 AASLD 指南指南q由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用夫定，除非打算短期使用q推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物n2009 EASL2009 EASL
2、指南指南qETVETV和和TDFTDF由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案qADVADV更贵，抗病毒效果差，耐药率高；更贵，抗病毒效果差，耐药率高；LdTLdT强效抑制病毒，但是低强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；耐药基因屏障，耐药发生率高；LAMLAM价廉，但是单药治疗有很高的价廉，但是单药治疗有很高的耐药发生率耐药发生率q具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即TDFTDF和和ETVET
3、V应作为一线抗病毒药物使用应作为一线抗病毒药物使用我们是否遵循了一线选药的原则？我们是否遵循了一线选药的原则？6为什么要换药？为什么要换药？n初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物n某些核苷类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现n其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案7为什么要换药？为什么要换药？n初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物n某些核苷类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现n其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案EASL Clinical Practice Guidelines.Hepatol
4、 Int.患者27例，LAM治疗3年以上，HBV DNA2.Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高et al:Liver Int.Tatsuya Ide,et al:Hepatol Int,2010;4:594-600很多地区初始联合使用LAM和ADV变，转换为ETV也是有必要的,Yagang Chen.继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换为ETV组为0APASL 2008 abstract PL02APASL 2008 abstract PL022011:667-6752011:66
5、7-6752009;14:13-2248周若完全应答，继续治疗YMDD变异(n=209)49%野生株(n=221)Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-228初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物nLAMLAM是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着LAMLAM，中国仍，中国仍然有大量患者继续初始使用然有大量患者继续初始使用LAMLAM，而欧美和日本肝，而欧美和日本肝病学会指南均把病学会指南均把LAMLAM和和ADVAD
6、V确定为非一线药物。确定为非一线药物。n中国现状与发达国家有同亦有别：中国现状与发达国家有同亦有别：q相同：相同：n在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定q区别：区别：n地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定n患者不知晓，医生主导下单用患者不知晓，医生主导下单用LMVLMV或或ADVADVn很多地区初始联合使用很多地区初始联合使用LAMLAM和和ADVADV9为什么要换药？为什么要换药？n初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物n某些核苷类药物的负
7、面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现n其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案10n某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高n某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高某些核苷类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现11治疗治疗4848周病毒学应答不佳率很高周病毒学应答不佳率很高Lampertico P.Journal of Hepatology,2009(50):644-647122424周周HBV DNA3logHBV DNA3log，2 2年耐药率依然较高年耐药率依然较高治疗治疗2424周时血
8、清周时血清 HBV DNA HBV DNA 水平水平HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=发生耐药的患者比例（发生耐药的患者比例（%）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL,et al.57th Annual Meeting of AASLD，2006;Abstract 91.13早期应答不佳后续耐药危险很高早期应答不佳后续耐药危险很高Yun-Fan Liao:Antiviral
9、 Therapy.2009;14:13-22 14Yun Fan LiawYun Fan LiawReviewReviewAntiviral Therapy.2009Antiviral Therapy.2009 “研究表明，核苷类药研究表明，核苷类药物治疗早期应答不佳者，存物治疗早期应答不佳者，存在潜在的耐药危险，需要在在潜在的耐药危险，需要在治疗过程中调整治疗方案，治疗过程中调整治疗方案，这对那些由于经济因素初治这对那些由于经济因素初治患者广泛选择拉米夫定的国患者广泛选择拉米夫定的国家（或地区）来说尤其应如家（或地区）来说尤其应如此。此。”应答不佳者应在治疗中调整治疗方案应答不佳者应在治疗中
10、调整治疗方案Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 15n某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高n某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高某些核苷类药物的负面效果显现某些核苷类药物的负面效果显现161.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 1.Locarnini S.Hepatol
11、Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Present
12、ation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney
13、 et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.1761.LAM1ETVLdT2,3ADV1TDF 4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率
14、;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年1.2%用药用药5 5年后年后80%80%的极高耐药率令人担忧的极高耐药率令人担忧耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1713%13%0 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 36月月安慰剂安慰剂(n=215)YMDD变异变异(n=209)49%野生株野生株(n=221)18耐药负担不仅仅是经济负担耐药负担不仅仅是经济
15、负担 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426 19耐药负担不仅仅是经济负担耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者除直接经济成本除直接经济成本以外的经济负担以外的经济负担疾病进展疾病进展心理负担心理负担48.缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426 20为什么要换药？为什么要换药？n初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物n某些核苷类药物的负面效果逐
16、渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现n其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案21其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案n中国中国慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南解读和宣传带来的效果解读和宣传带来的效果n中国各地区医保政策发生了变化中国各地区医保政策发生了变化n关键因素：在具有高效、低耐药抗病毒药物存在的前提下，关键因素：在具有高效、低耐药抗病毒药物存在的前提下，LAMLAM等高耐药率核苷类药物给后续治疗带来很多困难，病等高耐药率核苷类药物给后续治疗带来很多困难，病人获益逐年减少，很难实现抗病毒治疗的最终目标人获益逐年减少，很难实现抗病毒治疗的最终目标!n患者对药物的了解和对耐药的
17、担忧，希望接受更合适自己患者对药物的了解和对耐药的担忧，希望接受更合适自己的治疗方案的治疗方案LAM+ADV:41例(a):7例转换时基线HBV2.Gastroenterology 2009;136:486-95.Locarnini S.HBV DNA不可测率由LAM治疗24周时的21%，提高到转换ETV24周的82%、96周的90%44例慢性HBV感染者，LAM 100mg/d，至少治疗6个月Fumitaka Susuki,et al:J Gastroenterol and Hepatology.Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.48周若完
18、全应答，继续治疗EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.低耐药和高耐药核苷类药物互换？0log10cps/ml 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；Snow-LVDpart A,et al.本研究证实，LAM转换为ETV可达到初治使用ETV的疗效，24周是重要的时间节点HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)Rifeat Safadi,Qing Xie.Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.Antivir T
19、her 2004;9:679693Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.HBV DNALLQ,n/N(%)22演讲内容演讲内容为什么要换药？为什么要换药？应换什么药物？应换什么药物？什么时间换药？什么时间换药？23各种核苷类药物可以互换吗？各种核苷类药物可以互换吗？n低耐药和高耐药核苷类药物互换？低耐药和高耐药核苷类药物互换？n核苷类和核苷酸类互换？核苷类和核苷酸类互换？nOr，随意互换？，随意互换？24ETV治疗有效者转换为治疗有效者转换为LAM？James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-115
20、325研究背景研究背景James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153n早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险nETVETV强效低耐药，理论上，一旦获得病毒抑制，转换为相强效低耐药，理论上，一旦获得病毒抑制，转换为相对弱效的对弱效的LAMLAM当可维持疗效当可维持疗效n由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑，由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑，“先强效后弱效先强效后弱效”是一种选择是一种选择26试验设计：试验设计：病人流向病人流向James Fungus,et al:Hepato
21、logy.2011;53:1148-1153试验设计：试验设计：病人特征病人特征转换治疗后转换治疗后4 4、1212、2424、4848、7272、9696周分别检测周分别检测HBV DNAHBV DNA和和生化指标生化指标参数参数ETV n=25ETV n=25LAM n=25LAM n=25年龄年龄49(23-56)49(23-56)50(22-62)50(22-62)性别性别(男性男性%)%)20(80%)20(80%)16(64%)16(64%)肝硬化肝硬化3(12%)3(12%)1(4%)1(4%)HBeAg+HBeAg+5(20%)5(20%)4(16%)4(16%)SBSB（um
22、ol/Lumol/L）9(2-46)9(2-46)10(7-16)10(7-16)ALT(U/L)ALT(U/L)27(12-45)27(12-45)22(13-38)22(13-38)Alb(g/L)Alb(g/L)45(40-48)45(40-48)46(42-49)46(42-49)PLT(10PLT(109 9/L)/L)187(101-466)187(101-466)193(54-256)193(54-256)HBV DNAHBV DNA(cps/ml)(cps/ml)6060606M6MALTALT正常正常&HBV DNA&HBV DNA不可测不可测1 1：1 1随机随机继续继续E
23、TV 0.5mg/dETV 0.5mg/d治疗治疗(n=25)(n=25)换为换为LAM LAM 100mg/d100mg/d(n=25)(n=25)无反跳无反跳继续继续ETVETV治疗治疗（n=25n=25）无反跳无反跳反跳反跳继续继续LAMLAM治疗治疗（n=19n=19）继续继续LAMLAM治疗治疗（n=1n=1）换换ETVETV（n=4n=4）加加ADVADV（n=1)n=1)27结果出乎意料结果出乎意料James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153nETV-ETVETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变组在所有观察时间段维
24、持疗效，未发生耐药变异异nETV-LAMETV-LAM组在组在12-9612-96周之间，有周之间，有6 6例（例（6/25,34%6/25,34%）发生）发生了病毒反弹，了病毒反弹，HBV DNAHBV DNA水平大于最低检测限水平大于最低检测限nETV-LAMETV-LAM组发生病毒反弹的组发生病毒反弹的6 6例中例中,有有3 3例检出耐例检出耐LAMLAM突突变位点，变位点，2 2例为例为M204I,1M204I,1例为例为M204VM204Vn结论：对结论：对ETVETV的早期理想应答者转换为的早期理想应答者转换为LAMLAM并不并不 能减轻经济负担能减轻经济负担再转换为恩替卡韦？再转
25、换为恩替卡韦？28耐耐LAMLAM之后换之后换ETVETV累积耐药变异率高达累积耐药变异率高达51%51%耐药发生率（耐药发生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al.APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 2006初治选择了高耐药或低效核苷类药物转换时基线HBV DNA水平与疗效分析203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23EASL Clinical Practice Guidelines.,Yagang Chen.转换为ETV后的疗效(耐药变异)24周HBV DN
26、A3log，2年耐药率依然较高2010;25:892-898Journal of Hepatology,2009(50):644-647继续LAM 100mg/d32/32(100%)HBeAg阳性17例（39%）治疗52周时总治疗失败率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20%32/32(100%)LdT强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；J Hepatology 2010,53:449-454Yun Fan Liaw0log10cps/ml6log10cps/ml某些核苷类药物的负面效果逐渐显现29LAM应答不佳者转换为应答不佳者转换为LdT？Rifeat Safadi,Qin
27、g Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675全球随机、双盲、多中心研究，全球随机、双盲、多中心研究，中国有多家医院参与中国有多家医院参与30研究背景研究背景nLdTLdT的的期临床研究结果显示了其比期临床研究结果显示了其比LAMLAM更强的更强的抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率n本研究为本研究为bb研究，观察研究，观察LAMLAM治疗后治疗后HBV DNAHBV DNA仍仍在可检测水平的患者转换为在可检测水平的患者转换为LdTLdT后的疗效后的疗效Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Ch
28、en.et al:Liver Int.2011:667-67531研究设计研究设计Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675LAM 100mg/dLAM 100mg/d治疗治疗3-123-12月月继续继续LAM 100mg/dLAM 100mg/d基线基线随机（随机（1 1：1 1）换换LdT 600mg/dLdT 600mg/d2424周周初始分析初始分析5252周周分析分析N=122N=122N=124N=12432研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.e
29、t al:Liver Int.2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失
30、 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00133研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67524W52WLdT N=122
31、LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(
32、14)0.277HBeAg 血清转换血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00134研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10
33、cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(
34、7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00124周HBV DNA300cps/mL耐药发生率低继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换为ETV组为0 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；Tenney et al.2010;25:892-898缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426Rifeat
35、 Safadi,Qing Xie.2011:667-675Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.0log10cps/mlJames Fungus,et al:Hepatology.hepatitis，BTH）第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。Lai CL,et al.HBV DNA(log10cps/ml)et al:Liver Int.转换治疗后4、12、24、48、72、96周分别检测HBV DNA和生化指标193(54-256)转换为ETV后的疗
36、效(转氨酶)35研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675n转换组转换组HBV DNAHBV DNA不可测率为不可测率为46%46%，继续，继续LAMLAM组组为为31%31%n治疗治疗5252周时总治疗失败率，转换周时总治疗失败率，转换LdTLdT组为组为5%5%，继，继续续LAMLAM组为组为20%20%nLdTLdT组发生治疗失败的病例均是使用组发生治疗失败的病例均是使用LAMLAM超过超过2424周的患者周的患者n治疗失败的原因与治疗失败的原因与“基线基线”耐药有关耐药有关(5/6,8
37、3%)(5/6,83%)36拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韦恩替卡韦S202IM250V替比夫定替比夫定恩曲他滨恩曲他滨M204V/IL180MAdapted from:Locarnini S.Monothematic Conference,Istanbul,Turkey,October 2005Yuen M-F&Lai C-L.Expert Rev Anti Infect Ther 2005;3:489494Adapted from:Locarnini S,et al.Antivir Ther 2004;9:679693
38、T184G/SLAM和和Ldt有一个共同耐药位点有一个共同耐药位点37结结 论论Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675nLAMLAM治疗应答不佳者，在治疗应答不佳者，在2424周前转换为周前转换为LdTLdT可能改可能改善患者的结局善患者的结局nLdTLdT与与LAMLAM单药序贯治疗的作用有限，其他联合治单药序贯治疗的作用有限，其他联合治疗措施可能是理想选择疗措施可能是理想选择38LAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:44
39、9-454nN=91(LAMrN=91(LAMr换用换用ADVADV后出现后出现ADVr)ADVr)nLAM+ADV:41LAM+ADV:41例例nETV(1.0mg/d)ETV(1.0mg/d)：5050例例n治疗时间：治疗时间：1212月月nHBV DNAHBV DNA检测：检测：PCR(Abbott)(LLQPCR(Abbott)(LLQ：15 IU/ml)15 IU/ml)39HBV DNA Reduction(log10 cp/ml)Months of TreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P0.01-1.491.78-3.472.13两次单药序贯治疗效果远低
40、于初治两次单药序贯治疗效果远低于初治Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-45440LAM+ADVN=41ETV N=50P值HBV DNA下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6时无病毒学应答21(51.2%)8(16.0%)0.01M6病毒学应答完全应答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分应答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒学应答完全应答5(12.2%)11(22.0%)0.01部分应答3(7.3%)21(42.0%)M12 ALT正常17(41.5%)29(58
41、.0%)0.12M12 HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08两次单药序贯治疗效果远低于初治两次单药序贯治疗效果远低于初治41不主张耐药后的单药序贯治疗不主张耐药后的单药序贯治疗n已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并非理想的解决耐药之策略非理想的解决耐药之策略n大多数情况下，换药，不是解决耐药问题的理想大多数情况下，换药，不是解决耐药问题的理想策略策略42耐耐LAMLAM之后换药，累积耐药率逐年上升之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（耐药发生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al.APASL 2
42、008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200643不正确的换药思路不正确的换药思路n高基因屏障的药物换为高耐药核苷类高基因屏障的药物换为高耐药核苷类n具有相同耐药位点的核苷类药物互换具有相同耐药位点的核苷类药物互换n发生耐压后单药序贯发生耐压后单药序贯44转换治疗方案需要慎重决定！转换治疗方案需要慎重决定！Monothematic Conference,Istanbul,Turkey,October 20055,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得2011;41:505-511ETV治疗有效者转换为LAM？Ada
43、pted from:Locarnini S,et al.Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.转换治疗后4、12、24、48、72、96周分别检测HBV DNA和生化指标EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.耐药负担不仅仅是经济负担耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升转换为ETV后的疗效(耐药变异)YMDD变异(n=209)49%野生株(n=221)本研究发生病毒学突破
44、的比例：,Yagang Chen.HBeAg消失 n/N(%)0log10cps/ml2011:667-675回顾性分析，134例患者，来自日本Toranomon医院,Yagang Chen.451.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3
45、.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 2008;48:74
46、5A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentatio
47、n PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.1761.LAM1ETVLdT2,3ADV1TDF 4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第
48、第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年1.2%高耐药核苷类药物何时发生耐药？高耐药核苷类药物何时发生耐药？9 9个月个月6 6个月个月3 3个月个月46演讲内容演讲内容为什么要换药？为什么要换药？应换什么药物？应换什么药物？什么时间换药？什么时间换药？47何时换药何时换药n确定为应答不佳时换药确定为应答不佳时换药n确定为病毒耐药时换药确定为病毒耐药时换药n维持疗效的情况下换药维持疗效的情况下换药n根据疗效预测时间换药根据疗效预测时间换药48何时换药何时换药n确定为应答不佳时换药确定为应答不佳时换药n确定为病毒耐药时换药确定为病毒
49、耐药时换药n维持疗效的情况下换药维持疗效的情况下换药n根据疗效预测时间换药根据疗效预测时间换药49应答不佳的定义应答不佳的定义EASLEASL指南关于指南关于NUCNUC治疗应答的定义治疗应答的定义原发无应答原发无应答治疗治疗1212周时，周时，HBV DNAHBV DNA水平较基线降低少水平较基线降低少于于1 log1 log1010 IU/mL IU/mL部分病毒学应答部分病毒学应答治疗治疗2424或或4848周周,HBV DNA,HBV DNA水平较基线降低水平较基线降低1 log1 log1010 IU/mL IU/mL以上，但实时以上，但实时PCRPCR法仍可检法仍可检测到测到EAS
50、L Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.50基于路线图的换药时机基于路线图的换药时机Keeffe E,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:1315-41.1212周周 评估原发性无应答评估原发性无应答24周周 评估早期疗效预测因素评估早期疗效预测因素完全病毒学应答完全病毒学应答PCRPCR检测检测HBV DNA HBV DNA 阴性阴性部分病毒学应答部分病毒学应答HBV DNA HBV DNA 60 60 到到 2000 IU/mL2000 IU/mL应答不佳应答不佳(Inad
