1、第三章第三章 治疗药物监测治疗药物监测（TDM）和给药个体化）和给药个体化 一、概述治疗药物监测therapeutic drug mornitoring，TDM又称为临床药代动力学监测（临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗物中
2、毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性的有效性和安全性。TDM的使用，使临床医生第一次在给予患者药物治疗的时候，能通过监测血药浓度知道为什么患者在特定药物剂量治疗下反应不佳，或者即便给予标准药物治疗剂量仍然出现药物副作用。使给药方案个体化 诊断和处理药物过量中毒 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 降低治疗费用 避免法律纠纷名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g/L苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L安安 定
3、定0.52.5g/L扑扑 米米 酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑90100mg/L茶茶 碱碱1020mg/L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 认为药物剂量与其血药浓度之间成线性相关：即如果药物剂量增加，其血药浓度也会成
4、线性比例的上升。所以如果临床观察结果显示病人未出现相应的药物反应，则应增加药物用量。传统的治疗方法是平均剂量给药平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素:个体差异个体差异。药物剂型给药途径及生物利用度药物剂型给药途径及生物利用度。疾病状况疾病状况。合并用药合并用药引起的药物相互作用等等引起的药物相互作用等等。只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指
5、标客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。抗心律失常药普鲁卡因胺普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。举例：前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。多年来，国内外以充分肯定TDM对
6、药物治疗的指导与评价作用:例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47：提高到74。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5以下。对大多药物而言，药理作用的强弱和持续对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到 通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物浓度间接反映了药物血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓
7、度在受体部位的浓度。药理作用与血药浓度相关性药理作用与血药浓度相关性 强于与每日总剂量的相关性强于与每日总剂量的相关性 如保泰松保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mgkg及10mgkg，相差达几十倍，但有效血浓度都在1020gml之间。而剂量与血药浓度之间的相关较差。有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英苯妥英钠钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(1020gm1)的仅11例(26.2)，低于10gm1的23例(54.8)，高于20gml的8 例(19)，其中有三例超过30gml。在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效
8、的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。测。药物的有效血浓度范围狭窄。同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；怀疑患者药物中
9、毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。合并用药产生相互作用而影响疗效的；分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳
10、酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A抗生素抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等 并不是所有的情况下都要进行TDM的。即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般一般性原则性原则，在决定TDM前应当明确。a.病人是否使用了适用其病症的最佳药物最佳药物？b.药效是否不易判断不易判断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效范围是否很窄有效范围是否很窄？e.药动学
11、参数药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测不可预测？f.疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显著改变临显著改变临床决策并提供更多的信息床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDMTDM将是合理和有意义的。将是合理和有意义的。（一）TDM流程申请申请取样取样数据数据处理处理测定测定结果的结果的解释解释 单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近
12、谷浓度，称偏谷浓度偏谷浓度。怀疑中毒或急救时，随时采血。1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.活性代谢物4.对映体的监测 光谱法 色谱法 免疫法 紫外分光光度法 荧光分光光度法优点：优点：a：设备简单 b：费用低廉缺点：缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差 薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC）优点：优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测缺点：缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够 液质联用（LC-MS）确定分子结构 高效毛细管电泳法(HPCE)手性药物 放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）优
13、点：优点：1：无环境污染和辐射伤害2：自动化程度高，样品需求量少3：重现性好，检测速度快 缺点：缺点：1：试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。2：不能同时对多种药物检测 仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。原理：系统光源(卤钨灯)发出不同波长的光,具有随机的空间方向。位于光源前面的干涉滤光片,只允许蓝光(481-489nm)通过,这部分蓝光经过一个液晶偏振器,产生平面偏振蓝光。平面偏振蓝光激发荧光素,并使之跃迁到激发态,激发态荧光素瞬间释放能量,发射出单一平面的偏振荧光 当荧光素同大的抗体分子结合时，它不能自由地转动，且发
14、出的绿光同蓝色激发光在同一平面，偏振被保留下来。相反，若荧光素没有同抗体结合，可以自由转动，发出的绿光总是与蓝色激发光在不同的平面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子的旋光偏振的程度与分子的体积大小成正比，与荧光素转动速度成反比。在竞争性免疫结合过程中，参与反应的成份有抗体、病人的抗原以及荧光素标记的抗原。荧光素标记的抗原和病人的待测抗原(待测药物或激素)与抗体的结合位点竞争性结合。因此，当病人的抗原浓度高时，荧光素标记的抗原与抗体结合就少，荧光偏光度就少；反之荧光偏光度就大。测定每个样本的偏振值,利用标准曲线，可以计算出待测样本中药物或激素的浓度。原理：MU（4-Methylumbellife
15、ryl）4甲基-7-羟基重豆素P：Phosphate 磷酸盐对TDM结果的解释关系到临床决策，意义重大，必须结合病人的临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。了解患者情况，建立药历 根据信息，设计个体化方案 治疗方案调整 多数药物的血药浓度血药浓度与药理效应药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应毒副反应程度相关上。有效血药浓度范围(therapeutic range)通常是指最低有效浓度最低有效浓度(minimum effect(minimum effect concentrationconcentration，MEC)MEC)与最低中毒浓度与最低中毒浓度(mi
16、nimum toxic concentration(minimum toxic concentration，MTC)MTC)之之间的血药浓度范围。间的血药浓度范围。血浆药物浓度与药效的关系血浆药物浓度与药效的关系 治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度 有效血药浓度范围是一个统计学结论统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并并不适用于每个人和每一个具体情况不适用于每个人和每一个具体情况。比如，一般人的茶碱有效浓度范围是1020gml，而有的老年患者的有效浓度仅为4gml，当其血浓度达到10.
17、7gml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。这些现象表明，血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素某些因素如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人。为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度目标浓度的概念。与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。首先应当重视病人资料的收集。下述资料均与血药浓度的解释有关。1.年龄 2.体重、身高 3.合并用药 4.剂量、服药时间、采血时间 5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血 浆蛋白含量等
18、6.病人的依从性 7.其他疾病的影响 临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等间隔及给药时间、疗程等。设计或调整给药方案，首先必须明确两点：(1)(1)目标血药浓度范围目标血药浓度范围 (2)(2)药代动力学参数的确定药代动力学参数的确定（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM）（二）给药方案1.半衰期短的药物2.半衰期中等的药物3.半衰期长的药物(一)稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。D=D D=D(C
19、/C)(C/C)D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度 (1)使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。(2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度。例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C=8g/ml，原剂量D1003，测得血药浓度C4.0g/ml。代入上式得：8D=1003 =600 mg 4.0若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，
20、调整为每次剂量200mg。对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。Ritschel在70年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K和V。K=ln(CK=ln(C1 1/(C/(C2 2-C-C1 1)/T)/TV=DeV=De-KT-KT/C/C1 1 其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药
21、间隔时间。对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。肾衰时的消除速率常数可按下式修正：K=K(ClCr/ClCr-1)Fu 其中，K和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数，ClCr 和ClCr分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。肌酐清除率可由血清肌酐值求得：ClCr,m=(140-A)BW(kg)/72 CrsClCr,f=ClCr,m 0.9 其中，ClCr,m和ClCr,f分别为男性和女性的肌酐清除率，A为年龄，BW为体重(kg)，Crs，为血清肌酐值。
