1、皮质激素在风湿病中的应用医院的巡回演讲皮质激素在风湿病中的应用医院的巡回演讲束状带：糖皮质激素束状带：糖皮质激素/氢化可的松氢化可的松 球状带：盐皮质激素球状带：盐皮质激素/醛固酮醛固酮 网状带：性激素网状带：性激素 CRF=促皮质释放素促皮质释放素ACTH=促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素皮质类固醇的作用机理皮质类固醇的作用机理皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇受体皮质类固醇受体皮质类固醇受体皮质类固醇受体皮质类固醇基因皮质类固醇基因炎症因子表达下降炎症因子表达下降炎症因子表达下降炎症因子表达下降细胞核细胞核细胞核细胞核细胞膜细胞膜细胞膜细胞膜基因基因基因基因(DNA)DNA
2、)抗炎分子表达增加抗炎分子表达增加抗炎分子表达增加抗炎分子表达增加APAP=Actived Protein激活蛋白对HPA 轴的抑制作用强的松龙与甲基强的松龙的对比Int J Immunopharmac,1987,9(4):469-473强的松 0 4.糖皮质激素诱发的消化道溃疡肝脏转化均为C11位的酮基羟化AP=Actived Protein激活蛋白大剂量(30mg/d)长期用易诱发,含氟激素易诱发发生骨折风险高:1115%11.广西医科大学第一附属医院前612月骨丢失最快,发生率1040%大剂量糖皮质激素冲击疗法向心性肥胖、多毛、皮肤薄、脆性增加、色素沉着、紫纹、瘀点、瘀斑、面部充血及毛细
3、血管扩张严重精神反应:强的松250mg/d 病情危重盐皮质激素活性减弱,水钠潴留少发热、头痛、皮肤包块血管炎还是感染？1mmol/L,餐后2h10mmol/L,睡前20mg/d的男性从脊柱关节炎的误诊谈起10:2010:40长效(t1/2 36h)强的松龙与甲基强的松龙的对比地塞米松 Dexamethasone迅速起效、增加抗炎活性3%;4180mg为4.最常累及髋,其次是膝和肩,常双侧受累骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史DMARDs周期联合免疫调节自身免疫介导的多脏器损害调整给药时间、剂量和方式6 1 0早期RA:DMARD联合小剂量激素(20mg/d强的松持续3周小剂量环磷酰胺
4、抑制体液免疫为主,大剂量抑制细胞免疫为主右下图(用激素3月后):II型纤维萎缩,大小不等组织渗透,靶器官浓度高GC的分泌通过HPA轴控制泼尼松 Prednisone隔日给药体内糖皮质激素分泌节律与生理状况下基本一致迅速起效、增加抗炎活性术后静滴氢考50mg(如有非感染性高热和精神萎靡等可再补50mg)中国专家关于激素骨疏松防治线路图泼尼松下丘脑垂体肾上腺轴抑制的预防 清晨顿服大剂量(30mg/d)长期用易诱发,含氟激素易诱发正作用正作用 副作用副作用 糖皮质激素活性糖皮质激素活性 盐皮质激素活性盐皮质激素活性 抑制炎症抑制炎症所需剂量大所需剂量大 正常代谢功能正常代谢功能扩大扩大内源性激素内源
5、性激素 人工合成糖皮质激素优势人工合成糖皮质激素优势:正正作用增加作用增加,副作用降低副作用降低糖皮质激素作用低糖皮质激素作用低盐皮质激素作用高盐皮质激素作用高HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F外源性糖皮质激素的外源性糖皮质激素的4 4处结构改造处结构改造C6C6甲基化甲基化-亲脂性亲脂性,快速到达作用靶快速到达作用靶位位-组织渗透组织渗透,靶器官浓度高靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C1=C2C1=C2双键结构双键结构-糖皮质激素作用糖皮质激素作用-盐皮质激素作用盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性C11C11位羟基化位
6、羟基化-抗炎作用抗炎作用 -若为酮基则需在肝脏内转化若为酮基则需在肝脏内转化-肝功能不全时则不能转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起效C9C9位氟化位氟化-抗炎活性抗炎活性-对对HPAHPA轴的抑制轴的抑制-肌肉毒性肌肉毒性 同时增加疗效和副作同时增加疗效和副作用用除强的松外除强的松外所有人工激素所有人工激素甲基强的松龙甲基强的松龙地塞米松和倍他米松地塞米松和倍他米松2121碳四环甾核碳四环甾核外外源源性性糖糖皮皮质质激激素素糖皮质激素活性糖皮质激素活性 4 4盐皮质激素活性盐皮质激素活性 0.80.8C1=C2C1=C2双键结构双键结构无需肝代谢活化无需肝代谢
7、活化亲脂性增加亲脂性增加糖皮质活性糖皮质活性 2020盐皮质活性盐皮质活性 0 0糖皮质活性糖皮质活性盐皮质活性盐皮质活性亲脂性增加亲脂性增加糖皮质活性糖皮质活性5 5盐皮质活性盐皮质活性0.50.5231105467891711121513141618192021 强的松与强的松龙对比强的松与强的松龙对比肝功能严重障碍肝功能严重障碍药理功能药理功能(糖皮质激素和盐皮质激素活性糖皮质激素和盐皮质激素活性):):相似相似抗炎抗炎:倍他米松较地塞米松稍强倍他米松较地塞米松稍强等效剂量等效剂量:0.6 mg:0.6 mg倍他米松倍他米松=0.75 mg=0.75 mg地塞米松地塞米松位位:-位位:倍
8、他米松倍他米松地塞米松地塞米松差向异构体差向异构体糖皮质活性糖皮质活性5 5盐皮质活性盐皮质活性0.50.5抗炎活性增加抗炎活性增加受体亲和力增加受体亲和力增加组织穿透性强组织穿透性强生物半衰期生物半衰期(用药常参考用药常参考):):药物从体内消除一半的时间药物从体内消除一半的时间血浆半衰期血浆半衰期(常说的半衰期常说的半衰期):):血药浓度下降一半的时间血药浓度下降一半的时间清除率与年龄间呈负相关清除率与年龄间呈负相关,非非裔裔美国人清除率慢于高加索人美国人清除率慢于高加索人Erik Langhoff et al.Int J Immunopharmac,1987,9(4):469-473甲强
9、龙水钠潴留强度稍低于强的松龙甲强龙水钠潴留强度稍低于强的松龙氢化可的松氢化可的松泼尼松泼尼松泼尼松龙泼尼松龙甲泼尼龙甲泼尼龙去炎松去炎松比塞米松比塞米松22状态下胎儿肺细胞中激素受体亲和力状态下胎儿肺细胞中激素受体亲和力受体亲和力10052201190190710必必须与细胞内胞浆和胞核中的须与细胞内胞浆和胞核中的GCGC受体结合后才能激活受体受体结合后才能激活受体,发挥疗效发挥疗效1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 7910.90.80.70.60.50.40.30.20.10Meth
10、ylprednisolonePrednisolone时间(天)药物清除百分比药物清除百分比%甲强龙的药物清除率比强的松龙稳定甲强龙的药物清除率比强的松龙稳定神经外科杂志学 1996J Allergy Clin Immunol 1989 Am Rev Resp Dis 1991HOHOO OOHOHC=OC=OCHCH2 2OHOHCHCH3 3甲强龙甲强龙/美卓乐美卓乐 C C9 9 未氟化未氟化C C6 6甲基化甲基化 C C1 1=C=C2 2双键双键C C1111羟基化羟基化美卓乐美卓乐仿制品仿制品强的松强的松排除感染的弥漫性结缔组织病活动期激素使用时间越长,HPA轴功能恢复越慢发热相关
11、诊断及鉴别诊断分析激素诱发的急性精神病,对抗精神病药无效2 0.强的松龙与甲基强的松龙的对比迅速起效、增加抗炎活性低剂量多不诱发,风险与剂量、时间和疾病本身(SLE较高)有关强的松20mg/d 1周:12周恢复甲泼尼龙组织穿透力比强的松龙强Int J Immunopharmac,1987,9(4):469-473HPA 轴抑制时间(天)倍他米松 Betamethasone2510:2010:40推荐3 己酸丙炎松关节内注射治疗后,关节应休息24h(专家一致性86.下丘脑垂体肾上腺轴抑制的预防 清晨顿服低剂量多不诱发,风险与剂量、时间和疾病本身(SLE较高)有关有效性有效性安全性安全性具有较短的
12、生物半衰期具有较短的生物半衰期无盐皮质激素作用无盐皮质激素作用对对HPA轴抑制作用小轴抑制作用小较强抗炎活性较强抗炎活性治疗指数高治疗指数高起效快起效快药效平稳药效平稳肝功不全是否适用肝功不全是否适用严重水肿严重水肿:胃肠道水肿影响吸收胃肠道水肿影响吸收,静脉用药静脉用药Ann Rheum Dis 2007,66(12)1560-67Ann Rheum Dis 2007,66(12)1560-67Gorter SL,et al.Ann Rheum Dis.2010,69(6):1010-4.推荐3 己酸丙炎松关节内注射治疗后,关节应休息24h(专家一致性86.监测骨密度:激素7.10:3010
13、:50组织渗透,靶器官浓度高上海交通大学附属仁济医院迅速起效、增加抗炎活性内源性糖皮质激素血浓度有昼夜节律:晨8点最高,0:00最低而刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)激素可作为“桥”治疗:不管是DMARD单一还是联合用药,加激素可使症状和体征减轻,并抑制放射学进展数年甲泼尼龙的血浆游离浓度更高,起效快14:1014:30小小手术(时间1h,如拔牙或皮肤活检):不一定补充激素,如需用激素,一般使用量为术前肾上腺分泌量的14倍激素诱发的急性精神病,对抗精神病药无效糖皮质激素的分泌和调节持续超生理量激素诱发的结核感染与激素累积量相关的骨质疏松特点自身免
14、疫介导的多脏器损害发热相关诊断及鉴别诊断分析误诊为韦格纳肉芽肿的病例Joint Bone Spine,2010,77(5):451-7己酸丙炎松己酸丙炎松=己曲安奈德己曲安奈德Joint Bone Spine,2010,77(5):451-7综合评估,计算出骨折风险5mg/d,使用3个月糖皮质激素在风湿科应用甲泼尼龙地塞米松泼尼松龙 氢化可的松可的松从脊柱关节炎的误诊谈起炎性因子抑制骨生长面的软骨细胞严重骨疏松、严重糖尿病、严重高血压起始量、减药量及长期维持量根据疾病、病情活动度、危险因素及个体反应而定,就疾病和自然状态下激素分泌昼夜节律而言,给药时间是较重要因素(级)RA用糖皮质激素专家推荐
15、有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险自身免疫介导的多脏器损害氟氢可的松 135 10用胰岛素样生长因子1:适于生长激素受体缺乏者抗炎:倍他米松较地塞米松稍强强的松龙:10mg/d时为非线性关系,与蛋白的结合较多,游离活性药物较少糖皮质活性 20强的松11.常规测Hp,如有感染,宜根除推荐5 口服激素应选半衰期短激素如强的松或强的松龙,最好每日1次(专家一致性75.75Ann Rheum Dis 2007,66(12)1560-67综合评估,计算出骨折风险风湿病使用激素的剂量选择短效(t1/2 12h)隔日给药:隔日比每日对轴抑制小疱疹病毒诱发的角膜溃疡,快速引起角膜穿孔,并可能出现永久
16、性失明早上8点:晚间给药风险大于早晨甲强龙劣势:与抗癫痫药联合用应增剂量3%;4180mg为4.培训班+高研班日程(6-29)15:4016:00短效(t1/2 12h)08:3009:00RA用糖皮质激素专家推荐隔日给药体内糖皮质激素分泌节律与生理状况下基本一致强的松龙 0.2010,69(6):1010-4.6 4.短期内(35天)大剂量(每日1020mg/kg或5001000mg)用静脉甲泼龙迅速控制病情,疗效持续412周强的松1周:大多数恢复正常仅需24天RA用糖皮质激素专家推荐1mmol/L,餐后2h10mmol/L,睡前11.迅速起效、增加抗炎活性等效剂量为抗炎强度的等效11:00
17、11:2013:3013:50甲强龙的药物清除率比强的松龙稳定有3项以上风险因素或FRAX评估为高骨折风险根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案同时增加疗效和副作用胰岛素:口服降糖药无效,空腹血糖11.根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案5 mg/d)可减慢放射学进展下丘脑垂体肾上腺轴抑制的预防 清晨顿服10:2010:40骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨折史强的松15mg/d,超过1年,发生率5080%推荐5 口服激素应选半衰期短激素如强的松或强的松龙,最好每日1次(专家一致性75.束状带：糖皮质激素/氢化可的松25每日1次给药,以餐
18、后血糖增高为主(尤其是下午到睡前),而空腹血糖多正常或轻微增高激素使用时间越长,HPA轴功能恢复越慢Gorter SL,et al.低剂量多不诱发,风险与剂量、时间和疾病本身(SLE较高)有关AP=Actived Protein激活蛋白甲泼尼龙组织穿透力比强的松龙强糖皮质激素诱发糖尿病的特点胃肠道水肿吸收不良:静脉用地塞米松 Dexamethasone无需经肝脏转化直接起效穿透血脑屏障所需时间:甲强龙30min 6h;地塞米松24h72h以每日疗法减药方式减低剩下药量15:0015:20起始量、减药量及长期维持量根据疾病、病情活动度、危险因素及个体反应而定,就疾病和自然状态下激素分泌昼夜节律而
19、言,给药时间是较重要因素(级)1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 79左下图(正常):II纤维大小相等泼尼松龙 Prednisolone常规测Hp,如有感染,宜根除粟粒性肺结核粟粒性肺结核有有1项以上风险项以上风险因素或因素或FRAX评评估为低骨折风险估为低骨折风险GC7.5mg/d,使用使用3个月个月调整生活方式调整生活方式补钙补钙补维生素补维生素DGC7.5mg/d,使用使用3个月个月有有2项以上风险项以上风险因素或因素或FRAX评评估为中骨折风险估为中骨折风险骨密度检查无骨量减少或
20、骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史骨质疏松且无脆性骨折史了解骨质疏松骨折的风险因素了解骨质疏松骨折的风险因素调整生活方式调整生活方式 补钙补钙 补维生素补维生素D 双膦酸盐双膦酸盐根据根据GC量和疗程定期监量和疗程定期监测骨密度测骨密度(推荐推荐612个月个月1次次),调整方案调整方案有有3项以上风险项以上风险因素或因素或FRAX评评估为高骨折风险估为高骨折风险任何剂量任何剂量GC,使用任何时间使用任何时间骨密度检查有骨量减少骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨或骨质疏松或有脆性骨折史折史排除继发因素排除继发因素按照原发骨质疏松按照原发骨质疏松治疗治疗,尽量减少尽量减少GC量和疗
21、程量和疗程根据根据GC量和疗程定量和疗程定期监测骨密度期监测骨密度(推荐推荐612个月个月1次次),调整调整方案方案欲给患者欲给患者GCGC治疗治疗基本条件基本条件年龄年龄性别性别体重体重身高身高骨折风险因素骨折风险因素 父母髋骨骨折史父母髋骨骨折史是否吸烟是否吸烟服用激素量服用激素量是否患是否患RA是否有继发是否有继发OP疾病疾病每日饮酒量每日饮酒量股骨颈骨密度股骨颈骨密度综合评估综合评估,计算出计算出骨折风险骨折风险FRAX=骨折风险预测简易工骨折风险预测简易工具具(Fracture Risk Assessment Tool)()激素类型选择激素类型选择:中效激素中效激素内源性糖皮质激素的
22、昼夜节律内源性糖皮质激素的昼夜节律刺激内源性糖皮质激素合成和分泌最低 清晨顿服激素后：到凌晨血药浓度最低,对HPA的影响最小多数风湿病是有效的，但多数风湿病是有效的，但RARA常不能忍受常不能忍受总总 结结目标目标:减少副作用减少副作用,发挥正能量发挥正能量第三届全国风湿病第三届全国风湿病(疑难重症病诊治专题疑难重症病诊治专题)暨首届发热及相关疑难暨首届发热及相关疑难病的临床诊治思路培训班病的临床诊治思路培训班 培训班培训班+高研班日程高研班日程(6-29)(6-29)与激素用量和疗程均相关,但以剂量更重要小剂量环磷酰胺抑制体液免疫为主,大剂量抑制细胞免疫为主培训班+高研班日程(6-29)对葡
23、萄糖耐量影响最大的药,发生率334免疫球蛋白升高、胸痛、肺结节内源性糖皮质激素血浓度有昼夜节律:晨8点最高,0:00最低而刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险发热、头痛、皮肤包块血管炎还是感染？清晨8:00顿服激素后与内源性激素昼夜节律相似:外源性激素浓度到凌晨0:00最低,对CRH和ACTH分泌的影响最小术后第2天:维持术前常规量,根据精神状态和体温酌情增加静脉用(如氢考50mg)强的松龙与甲基强的松龙的对比正常分泌1020mg/d,8:00高
24、峰,傍晚低谷术前静滴氢考 50mg5 mg/d)可减慢放射学进展下丘脑垂体肾上腺轴抑制的预防 尽量不选地塞米松和倍他米松迅速起效、增加抗炎活性甲强龙比强的松龙有更强的支气管肺泡渗透力;肺内浓度更高强的松20mg/d感染风险分别为1.2 2516:4017:006 4.糖皮质激素的不良反应2低蛋白血症:激素量不变(冲击时易于合并感染)Gorter SL,et al.持续超生理剂量时兼抗酸:铝碳酸镁,氢氧化铝,硫酸磷酸铝1970年用于异体肾移植,抑制急性排斥,后应用于SLE或血管炎严重并发症(神经精神狼疮,肺出血,严重血液受累,心肌病变,急性肾功损)曾用过激素者行手术的注意事项小剂量环磷酰胺抑制体
25、液免疫为主,大剂量抑制细胞免疫为主甲强龙劣势:与抗癫痫药联合用应增剂量5 mg/d持续超过3个月者,应补钙和VD。Joint Bone Spine,2010,77(5):451-7每日1次给药,以餐后血糖增高为主(尤其是下午到睡前),而空腹血糖多正常或轻微增高尽可能降低激素量,大剂量冲击优于每日大剂量5g/d和VD 800U/d 或钙三醇0.5mg/d,使用3个月糖皮质激素的分泌和调节根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案用PPI和或H2受体拮抗剂1mmol/L,餐后2h10mmol/L,睡前7.与激素用量和疗程均相关,但以剂量更重要5mg/d:每12周减0.发热、头痛、皮肤包块血管炎还是感染？培训班培训班+高研班日程高研班日程(6-30)(6-30)
