1、1WHO:控制糖尿病控制糖尿病,刻不容缓刻不容缓糖尿病糖尿病(T2D)是四大非传染病之一是四大非传染病之一,是仅次于心脑是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因血管疾病和癌症的第三位死亡原因;全球每全球每9秒钟就有秒钟就有1人死于糖尿病人死于糖尿病,每年约死亡每年约死亡400万人万人,失明约失明约1500万人万人;使心脏病与脑卒中增加使心脏病与脑卒中增加34倍倍(US,CDC 2007);仅仅2010年全球为此支出年全球为此支出3,780亿美元亿美元,占全球支出占全球支出的的12%!钱荣立钱荣立 中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志2010;18:8818822010联合国糖尿病日联合国糖尿病日;中
2、国蓝光行动中国蓝光行动2糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康Source:WHO and IDF20002030死亡死亡 3+million截肢截肢 1+million肾衰肾衰 500,000+失明失明 300,000+医疗开支医疗开支 USD 156+billion糖尿病每年给全球带来的巨大损失糖尿病每年给全球带来的巨大损失全球糖尿病患者（百万）全球糖尿病患者（百万）3中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首“Prevalence of Diabetes among Men and Women in China”中国成年人中糖尿病发病率为中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远
3、高于全远高于全球平均患病率球平均患病率6.4%),现有患者现有患者9,240万例万例,约占全球约占全球糖尿病患者糖尿病患者1/3,居全球之首居全球之首,第二位为印度第二位为印度,5080万万例例;Wenying Yang etal.N Engl J Med 2010;362:1090-1101CDS与与IDF联合调研结果指出联合调研结果指出:我国糖尿病治我国糖尿病治疗费用每年高达疗费用每年高达1,734亿元亿元(约约250亿美元亿美元),是非糖是非糖尿病人的尿病人的34倍倍;占全国医疗总支出的占全国医疗总支出的13%!2010,11,14第第4个联合国糖尿病日个联合国糖尿病日IDF主席主席Mb
4、anya报告报告4全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药1,胰岛素及其衍生物胰岛素及其衍生物;2,磺脲类磺脲类;3,双胍类双胍类;4,噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类;5,-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂;6,格列奈类胰岛素促泌剂格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides);7,胰岛淀粉样肽胰岛淀粉样肽(Amylin analogues);普兰林肽注射液普兰林肽注射液 8,肠促胰岛素激素拟似药肠促胰岛素激素拟似药(Incretin hormone mimetics);艾塞那肽注射液艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶二肽基肽酶抑制剂抑制剂(DPP4-I);西他列汀西他列汀10,胰高血糖素样肽受体激
5、动剂胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽利拉鲁肽11,钠钠-葡萄糖共同转运体抑制剂葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors;SGLTs-I)。注注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者5 当前当前T2D的控制率仅约的控制率仅约40%,而而T2D 却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的90%95%!Presented byTrudy N.Griffith BSc.Pharm(Hons)13 August 20106服用降糖药的患者服用降糖药的患者40%未能达标未能达标尤其
6、是单一药物尤其是单一药物!过去的过去的10年年,约约40%T2D患者的患者的糖化血红蛋白糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)未能达到未能达到 7%!尤其是服用单一药物不能控制血糖在最佳水平尤其是服用单一药物不能控制血糖在最佳水平!Pharmaceuticals 2010,3,2610-26467为什么药物的有效率不尽人意为什么药物的有效率不尽人意?镇痛剂镇痛剂(COX-2)80%抑郁症抑郁症62%哮喘哮喘60%心律失常心律失常60%糖尿病糖尿病57%偏头痛偏头痛(急性急性)52%偏头痛偏头痛(预防预防)50%丙型肝炎丙型肝炎47%尿失禁尿失禁40%阿茨海默
7、病阿茨海默病30%肿瘤肿瘤25%SLCO1B1:solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因变异有521TT,521TC,521CCN Engl J Med 2004;350:1838-49.95(95%CI 1.根据您的基因而选用药物!Kahn et al 报告长期服用(5年)的无效率:罗格列酮 15%Pharmacol.CYP2C8其基因变异有CYP2C8*3作者报告,在20042006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7%!二甲双胍 21%P450的基因多态型（Genetic polymorph
8、ism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。抗糖尿病药长期服用(5年)的无效率知多少?2010 Oct;335(1):42-50.二甲双胍的摄取及其作用机制2010,11,14第4个联合国糖尿病日IDF主席Mbanya报告磺脲类与TCF7L2的变异TZDs未达标率:9,二肽基肽酶抑制剂(DPP4-I);西他列汀CYP2C9 polymorphisms may also serve as useful predictors of adverse effects.British Journal of Diabetes&Vascular Disease 2011 11:10
9、2006;355(23):242724438国人服用降糖药国人服用降糖药77%未达标未达标 中华医学会糖尿病学分会中华医学会糖尿病学分会2011年年2月月11日在日在“诺和诺和诺德糖尿病论坛诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：结果显示：糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1C)以为标准以为标准，有的受访者不达标；有的受访者不达标；如以如以,为标准，为标准，则有则有77的受访者血糖控制不达标。的受访者血糖控制不达标。这项调查启动于年，这项调查启动于年，全国共有家全国共有家医院、医院、143,123名患者参与名患者参与。中华医学会糖尿病学。中华医学会糖尿病学分
10、会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规分会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规模最大的型糖尿病患者调查，也突破了国内以模最大的型糖尿病患者调查，也突破了国内以往局限于大城市大医院的调查范围，受访患者来往局限于大城市大医院的调查范围，受访患者来自全国各地各级医院。自全国各地各级医院。9抗糖尿病药长期服用抗糖尿病药长期服用(5年年)的无效率知多少的无效率知多少?Kahn et al 报告长期服用报告长期服用(5(5年年)的无效率的无效率:罗格列酮罗格列酮 15%二甲双胍二甲双胍 21%格列苯脲格列苯脲 34%N.Engl.J.Med.2006,355,2427-2443.1059%药物的不良反
11、应与基因变异相关药物的不良反应与基因变异相关据报告据报告,在美国不良反应发生率最高的在美国不良反应发生率最高的27种药物种药物中中,有有16种种(59%)的发生原因是其代谢时至少有一种的发生原因是其代谢时至少有一种药酶存在基因多态性药酶存在基因多态性,主要是慢代谢型主要是慢代谢型(PM)患者患者;而一而一般常见药物代谢酶的基因变异发生率为般常见药物代谢酶的基因变异发生率为7%to 22%!之间之间,其范围有极显著差异其范围有极显著差异.(P=.006-P.001).JAMA 2001;286:2270-2279 11T2DM是多基因是多基因/多因素疾病多因素疾病Nature.2009 Octo
12、ber 8;461(7265):747753.12 PGx使使T2D的药物治疗迈向个体化的药物治疗迈向个体化 Pharmacogenomics in type II diabetes mellitus management:Steps toward personalized medicine迄今迄今,经全基因组扫描经全基因组扫描(genome-wide association scans)和侯选基因和侯选基因*(candidate gene)的的研究表明研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至目前认为至少少与四类降糖药与四类降糖药相关相关.*候選基因候選基因:一個
13、位于被怀疑与某疾病有关的染色体区域中的一段基一個位于被怀疑与某疾病有关的染色体区域中的一段基因因,由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因.Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 799113 Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物研究单个基因与个体药物反应差异的相关性反应差异的相关性 Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因研究多个基因或整个基因组与个体药物反应差异的相关性组与个体药物反应差异的相关性目前已将二者统一称为目前已将二者统一称为PGx.什么是药物基因学
14、与药物基因组学什么是药物基因学与药物基因组学?14基因是影响药物作用的关键因素基因是影响药物作用的关键因素15PGx是影响药物是影响药物PK/PD的重要因素的重要因素药代动力学药代动力学:Absorption(吸收吸收)Distribution(分布分布)Metabolism(代谢代谢)Excretion(排泄排泄)药效动力学药效动力学:受体受体 离子通道离子通道 酶酶 信息通路信息通路 免疫系统免疫系统ADME16基因多态性表现在何处基因多态性表现在何处?药物代谢酶药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞色素如影响药物代谢的细胞色素450等等的多态性的多态性;药物转运蛋白药物转运蛋白:如影响药物吸收
15、、分布和排泄的如影响药物吸收、分布和排泄的-糖蛋白的多态性糖蛋白的多态性;受体或靶位受体或靶位:如如肾上腺素能受体的多态性肾上腺素能受体的多态性;离子通道离子通道:如钙离子通道的多态性如钙离子通道的多态性;信息通路的靶点信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等如酪氨酸激酶等;这些都是这些都是生物标记物生物标记物(Biomarkers),它们的多态它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。17 关于药酶的基因多态性关于药酶的基因多态性 P450的基因多态型（的基因多态型（Genetic polymorphism）使药）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤
16、其是物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和和2D6。目前分为目前分为4种表型：种表型：正常代谢型正常代谢型 EM,又称快代谢型又称快代谢型（Extensive Metabolizer，占，占75-85%）;缺乏代谢型缺乏代谢型 PM,又称慢代谢型又称慢代谢型（Poor Metabolizer,占占5-10%）;超速代谢型超速代谢型 UM（Ultrarapid Metabolizer,占占1-10%);中间代谢型中间代谢型 IM（Intermediate Metabolizer,占占10-15%)(此型介于此型介于EM与与PM之间）之间）。18Transporters express
17、ed in the human hepatocyteSLCO1B1:solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因变异有521TT,521TC,521CCInvest 2007:17:1422-1431二甲双胍 21%Clin.2010 August 1;3(8):26102646 OCT1 主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;4-fold 95%CI 2.British Journal of Diabetes&Vascular Disease 2011 11:10注:黄色标记药物系目前认为与
18、基因多态性密切相关者如携带Pro/Ala者,较携带 Pro/Pro者显著降低罗格列酮的禁食血糖水平和HbA1c水平;如携带Pro12Ala,则PPAR-增加 7.Transporters expressed in the human hepatocyte相似的差别,在多剂量研究时也同样存在,携带CYP2C19 PM的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,AUCss,AUC0 and Cmax 分别增加 3.Pharmaceuticals 2010;3:2610-2646Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991信息通
19、路的靶点:如酪氨酸激酶等;2007;11(5):291-3022007,64,67-74注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者11,钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors;SGLTs-I)。Georgetown University Medical School据报告,每年有57%服用磺脲类的患者发生继发性无效;19甲苯磺丁脲 CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR1Exon18 C/T 或 T/TExon16 C/T或t/T联合突变血浆C肽反应和胰岛素反应均下降格列美脲CYP2C9CYP2C9*3血浓度升高CY
20、P2C9CYP2C9*3血浓度升高，胰岛素分泌增多，降糖效应增强二甲双胍苯乙双胍OCT1OCT2SLC22A1 408 Met Val突变病人的有效率降低罗格列酮PPAR PPAR Pro12Ala突变者疗效更佳易发生药源性水肿瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CCmax和AUC 增高CYP2C9CYP2C9*3血浆清除率下降发生低血糖的机率增高涉及降糖药的涉及降糖药的PGx20为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效?FDA;199521 二甲双胍是治疗
21、二甲双胍是治疗T2D的一线药物的一线药物减少肝糖的输出减少肝糖的输出增加胰岛素敏感增加胰岛素敏感降低降低LDL和和TG降低降低C反应蛋白反应蛋白减轻体重或保持减轻体重或保持不引发低血糖风险不引发低血糖风险可引发恶心痉挛及腹泻可引发恶心痉挛及腹泻罕见乳酸中毒罕见乳酸中毒禁忌证禁忌证:CHF,肾功不良肾功不良,80岁老人岁老人!22 在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中,有有35-40%禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标!Diabet.Care 1994,17,1100-1109Diabet.Med.1994,11,953-960Metformin is not without adve
22、rse events such as diarrhea and nausea that occur in about 30%of patients;or a more serious but very rare side effect,lactic acidosis.Despite an exceptional efficacy and safety profile,several T2Ds(about 38%)still fail to reach glycemic goals in metformin therapy.Pharmacogenomics and Personalized Me
23、dicine 2009:2 799123临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继发性发性失效失效Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice作者报告作者报告,在在20042006年间年间,用二甲双胍共治用二甲双胍共治疗疗T2D患者患者1,799例例,以以7%!注注:继发性失效定义继发性失效定义 1,需加用或换用第二种降糖药需加用或换用第二种降糖药;2,随后的随后的HbA1C7.5%。Diabetes Care 2010;33:50150624二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍为一亲水
24、性有机阳离子二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa 12.4),是有是有机阳离子转运体机阳离子转运体(organic cation transporters;OCTs)包括包括OCT1,OCT2的底物的底物,OCT1主要在肝细胞表达主要在肝细胞表达,OCT2则在肾细胞中表达则在肾细胞中表达,二者分二者分別別将二甲双胍转运将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内至肝细胞内和肾脏上皮细胞内.Pharmaceuticals 2010;3:2610-264625二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制LKB,alias of serine-threonine kinase 11(STK11)
25、;PGC-1,peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1;TORC2,target of rapamycin complex 2.J.Clin.Invest 2007:17:1422-143126涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的PGx转运体转运体基因多态性基因多态性 OCTs:Organic cation transporter gene(有机阳离子有机阳离子转运体基因转运体基因)OCT 1:由由SLC22A1编码编码,承载肝摄取承载肝摄取;OCT 2:由由SLC22A2编码编码,承载肾排泄承载肾排泄;MATE:Multidru
26、g and toxin extrusion gene(多药与毒素外排基因多药与毒素外排基因)MATE1:由由SLC47A1编码编码,承载从肝细胞转运承载从肝细胞转运至胆汁至胆汁;MATE2:由由SLC47A2编码编码,承载肾排泄承载肾排泄.Acta Pharm 60;38740627OCTs的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性 OCT1 主要在肝细胞和肠上皮细胞表达主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍介导二甲双胍在这些细胞的摄取在这些细胞的摄取;OCT2,主要在远端肾小管细胞表达主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄甲双胍
27、在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄 OCT1的变异已知有的变异已知有12个个:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为其中标记为兰色者为功能降低的转运体兰色者为功能降低的转运体。Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 799128为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药?应用最广泛应用最广泛;在美国处方量排名前在美国处方量排名前15位位!治疗指数窄治疗指数窄;为多因素病为多因素病;疗效差异大疗效差异大;有的
28、有效有的有效,有的无效有的无效,有的甚至发生乳酸中毒有的甚至发生乳酸中毒!(MALA range from three to nine cases per 100,000 patient-years)once it develops,it has been associated with a 50%to 75%mortality rate.N Engl J Med.1998;338:265-6.Letter;Diabetes Care.1999;22:925-7.Ellenhorns medical toxicology:1997;728-731.在肝脏起效在肝脏起效;转运体或肝功能影响很大转
29、运体或肝功能影响很大主经肾排泄主经肾排泄;转运体或肾功能影响很大转运体或肾功能影响很大PGC-1,peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1;为什么20%欧洲人的二甲双胍疗效差?（Poor Metabolizer,占5-10%）;OCT1基因多态性显著降低二甲双胍的疗效二甲双胍 21%2 and SUR1受体以及代谢磺脲类药物的CYP2C9发生变异;British Journal of Diabetes&Vascular Disease 2011 11:10缺乏代谢型 PM,又称慢代谢型7,胰岛淀粉样肽(Amylin ana
30、logues);普兰林肽注射液Pharmacol.二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa 12.吡格列酮(45 mg/d;26 weeks)25.因为亚洲人的PM占10-25%,而白人仅有2-6%。服用降糖药的患者40%未能达标尤其是单一药物!P450的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。4倍(95%CI 2.CYP2C9 polymorphisms may also serve as useful predictors of adverse effects.为什么有些国人应用磺脲类易发生ADR?CYP2C8/SLC
31、O1B1基因多态性 对罗格列酮疗效的影响2010 Oct;335(1):42-50.British Journal of Diabetes&Vascular Disease 2011 11:1060(2010)3874062010 Oct;335(1):42-50.2010 August 1;3(8):26102646如携带Pro/Ala者,较携带 Pro/Pro者显著降低罗格列酮的禁食血糖水平和HbA1c水平;如携带Pro12Ala,则PPAR-增加 7.根据您的基因而选用药物!There are several other KCNJ11 variants(which include F33
32、3I,F35V,R201H,R201C,Q52R,I296L,L164P,G53S,G53R)and ABCC8 variants(which include I182V,H1023Y,I1424Y,F132L)（Poor Metabolizer,占5-10%）;迄今资料显示,一系列基因影响着口服降糖药的疗效,为此,有关糖尿病个体化治疗的成绩与日俱增,特别是关注的焦点集中在如何保证剂量准确的领域,即防止因过量或不合理用药所致的低血糖!PGx&抗高血糖药主要关注三个基因多态性为什么有些人应用二甲双胍无效?在二甲双胍组未见此相关性。OCTs的表达及其基因多态性携带杂合子CYP2C9*1/*2的患者
33、可轻度减少格列本脲的肾清除,较携带纯合子CYP2C9*2/*2 者降低10%;2005;60(1):103106.PGC-1,peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1;2007,64,67-7460(2010)387406Diabetes Care 2010;33:501506携带纯合子CYP2C9*3/*3的患者可显著减少格列本脲的肾清除。抗糖尿病药长期服用(5年)的无效率知多少?OCT1 主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;29OCT1等位基因对二甲双胍摄取的影响等位基因对二甲双胍摄取的影响*P
34、 180 mg/dl)高达高达34%,而罗格列酮为而罗格列酮为15%;二甲双胍为二甲双胍为 21%;UKPDS试验表明试验表明,每年约有每年约有1%服用磺脲类的患者服用磺脲类的患者发生严重低血糖发生严重低血糖!.N.Engl.J.Med.2006;355(23):2427244337磺脲类降糖机制磺脲类降糖机制Schematic Representation of the Pancreatic Beta Cell,Illustrating the Role of the ATP-Sensitive Potassium(KATP)Channel in Insulin Secretion.N En
35、gl J Med 2004;350:1838-49.38 影响磺脲类作用的基因多态性影响磺脲类作用的基因多态性Acta Pharm.60(2010)387406transcription factor 1(TCF1 transcription factor 2(TCF2)39涉及磺脲类的基因多态性涉及磺脲类的基因多态性 Kir6.2 pore:为为KATP channels的亚单位的亚单位,由由KCNJ11 gene编编码码,系系SU的靶点的靶点;SUR1 subunits:为为KATP channels的亚单位由的亚单位由ABCC8 gene编编码码,系系SU的靶点的靶点;Inactivat
36、ing mutations cause the channel to be closed and thus the-cells to over-secrete insulin,causing hyperinsulinaemichypoglycaemia.Activating mutations cause the-cell to be unresponsive to glucose and therefore are a cause of neonataldiabetes mellitus(NDM)TCF7L2:直接影响直接影响SU的疗效的疗效;CYP2C9,CYP2C19:SU的代谢的代谢;
37、HNF1&HNF1:直接影响直接影响SU的疗效的疗效;IRS1:直接影响直接影响SU的疗效的疗效;NOS1AP:降低降低SU的疗效的疗效.Acta Pharm 2010;60:38740640两种最重要的两种最重要的CYP2C9基因多态性基因多态性CYP2C9*2:是单核苷酸中的外显子是单核苷酸中的外显子 3位由位由C T),其活性仅是正常功能者的其活性仅是正常功能者的40%左右左右;CYP2C9*3:是单核苷酸中的外显子是单核苷酸中的外显子 7位由位由A C),其活性仅是正常功能者的其活性仅是正常功能者的10%左右左右;41CYP2C9基因多态性显著降低磺脲类的疗效基因多态性显著降低磺脲类的
38、疗效A recent population-based study of incident sulfonylurea users found that Type 2 diabetes patients with CYP2C9*2/*2,*2/*3 or*3/*3 genotypes were 3.4-times more likely to achieve a treatment HbA1c of less than 7%compared with CYP2C9 wild-type homozygotes.Furthermore,patients with at least one copy
39、of the CYP2C9*2 or*3 allele were less likely to experience sulfonylurea monotherapy treatment failure Clin.Pharmacol.Ther.2009;87(1):5256 42CYP2C9基因多态性显著增加磺脲类的基因多态性显著增加磺脲类的ADRCYP2C9 polymorphisms may also serve as useful predictors of adverse effects.For example,a different study showed that sulfony
40、lurea-treated patients who possessed the CYP2C9*3/*3 or*2/*3 genotype had 5.2-times the odds of a severe hypoglycemic event than the other CYP2C9 genotype groups.Br.J.Clin.Pharmacol.2005;60(1):103106.43CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效携带杂合子携带杂合子CYP2C9*1/*2的患者可轻度减少格列的患者可轻度减少格列本脲本脲的肾清除的肾清除,较携带纯合子较携带纯合子
41、CYP2C9*2/*2 者降者降低低10%;携带杂合子携带杂合子CYP2C9*1/*3 和和 CYP2C9*2/*3的患的患者可减少甲苯磺丁脲者可减少甲苯磺丁脲肾清除率肾清除率50%;携带纯合子携带纯合子CYP2C9*3/*3的患者可显著减少格的患者可显著减少格列本脲列本脲的肾清除。的肾清除。Acta Pharm 2010;60:387406TORC2,target of rapamycin complex 2.服用降糖药的患者40%未能达标尤其是单一药物!相似的差别,在多剂量研究时也同样存在,携带CYP2C19 PM的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,AUCss,AUC0 a
42、nd Cmax 分别增加 3.迄今,经全基因组扫描(genome-wide association scans)和侯选基因*(candidate gene)的研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至少与四类降糖药相关.July 07,2010Diabet.全球糖尿病患者（百万）携带杂合子CYP2C9*1/*2的患者可轻度减少格列本脲的肾清除,较携带纯合子CYP2C9*2/*2 者降低10%;Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991Metabolism(代谢)为什么有些人应用二甲双胍无效?4-fold 95%CI 2.7,
43、胰岛淀粉样肽(Amylin analogues);普兰林肽注射液2010;60:387406N Engl J Med 2004;350:1838-49.OCT 1:由SLC22A1编码,承载肝摄取;应用最广泛;在美国处方量排名前15位!Acta Pharm.缺乏代谢型 PM,又称慢代谢型SNP11377磺脲类与TCF7L2的变异OCT1等位基因对二甲双胍摄取的影响44携带杂合子携带杂合子CYP2C9*1/*2和和 纯合子纯合子CYP2C9*3/*3的患者的患者,与携带野生型与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分别减少可分别减少甲苯磺丁甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪脲、格
44、列本脲以及格列吡嗪的肾清除率的肾清除率16%、50%和和20%,携带纯合子携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者的患者,与携带野与携带野生型生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分别减少可分别减少甲苯甲苯磺丁脲、格列本脲磺丁脲、格列本脲的肾清除率的肾清除率75%和和90%。CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效基因多态性影响磺脲类的疗效45为什么有些国人应用磺脲类易发生为什么有些国人应用磺脲类易发生ADR?Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74.因为亚洲人的因为亚洲人的PM占占10-25%,而白人仅有而白人仅有2-6%。如携带如携带CYP2C19 PM的
45、中国男性患者的中国男性患者,服用格服用格列齐特后的列齐特后的AUC,与携带野生型与携带野生型CYP2C9*1/*1的患的患者相比增加者相比增加3.4-fold 95%CI 2.5,4.7;P 0.01;其其半衰期也从半衰期也从15.1h延长至延长至44.5 h(P 0.01);相似的差别相似的差别,在多剂量研究时也同样存在在多剂量研究时也同样存在,携带携带CYP2C19 PM的患者与携带野生型的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的的患者相比患者相比,AUCss,AUC0 and Cmax 分别增加分别增加 3.4倍倍(95%CI 2.9,4.0)、4.5倍倍(95%CI 3.8,5.4)和
46、和 2.9 倍倍(95%CI 2.4,3.4),(P 0.01),其其半衰期也从半衰期也从13.5 h延长至延长至24.6 h(P 1/2,依此给患者调整剂量极为重要。依此给患者调整剂量极为重要。Acta Pharm.2010;60:387406近期近期Zeller等提等提岀岀将将格列苯脲格列苯脲淘汰淘汰岀岀局局,因显著因显著增加增加AMI死亡率。是否与患者基因变异相关死亡率。是否与患者基因变异相关?JCEM 2010;95;4993500247CYP2C9基因多态性基因多态性与磺脲类等的清除率与磺脲类等的清除率48 相关生物标记物的基因多态性相关生物标记物的基因多态性对磺脲类作用的重要影响对
47、磺脲类作用的重要影响There are several other KCNJ11 variants(which include F333I,F35V,R201H,R201C,Q52R,I296L,L164P,G53S,G53R)and ABCC8 variants(which include I182V,H1023Y,I1424Y,F132L)Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 799149CYP2C19基因多态性基因多态性对格对格列齐特列齐特PK的影响的影响(单剂量单剂量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,
48、67-7450CYP2C19 基因多态性对基因多态性对格格列齐特列齐特PK的影响的影响(多剂量多剂量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-7451 磺脲类与磺脲类与TCF7L2变异变异 GoDARTS(Genetics of Diabetes Audit and Research Tayside)study方法方法:1997 July 2006,901例口服磺脲类例口服磺脲类,945例口服二甲例口服二甲双胍双胍,研究研究转录因子转录因子7-相似物相似物2(Transcription factor 7-like 2;TCF7L2)的等位基因的等位基因 rs1225537
49、2 和和rs7903146是是否影响两类药物的作用否影响两类药物的作用;无效指标是用药无效指标是用药312个月后个月后HbA1C 7%。Diabetes 56:21782182,200752磺脲类与磺脲类与TCF7L2的变异的变异结果结果:携带携带rs12255372 T/T等位基因的患者与携带等位基因的患者与携带rs12255372 G/G的患者相比的患者相比,无效率的无效率的Odds ratio(OR)为为1.95(95%CI 1.233.06;P 0.005),如以基线如以基线HbA1C相比相比,则则OR为为 2.16 95%CI 1.213.86,P=0.009);携带携带rs7903
50、146等位基因的患者其结果相似等位基因的患者其结果相似;在二甲双胍组未见此相关性。在二甲双胍组未见此相关性。Diabetes 56:21782182,200753涉及涉及格列奈类格列奈类/二甲双胍二甲双胍/噻唑烷二酮噻唑烷二酮的基因多态性的基因多态性Acta Pharm.60(2010)38740654涉及格列奈类的基因多态性涉及格列奈类的基因多态性 CYP2C9其基因变异有其基因变异有CYP2C9*3 CYP2C8其基因变异有其基因变异有CYP2C8*3 SLCO1B1:solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基
