1、1作用机理n主要是降低中枢神经多巴胺的活性n属作用强大的多巴胺受体阻滞剂n对精神活动有选择性抑制 作用n在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状2化学结构分类n1,吩噻嗪类 n2,噻吨类（硫杂蒽类）n3,丁酰苯类 n4,二苯氮卓类n5,苯甲酰胺类NS ClN.HClOFNOHClSNClNN.HCl510SONHNOH2NOO*a=-66.8(DMFc=0.5)3一、吩噻嗪类45盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）p99n化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐NSClCH2CH2CH2N(CH3)2HC
2、l.6三环类抗精神病药物n母环吩噻嗪的基本结构n两个苯环，并噻嗪环 NS ClN7理化性质n还原性NS ClN.HCl在体内S体的代谢消除较慢a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色3）熟悉氯普噻吨、奥卡平、奋乃静、去甲丙咪嗪（地昔帕明）、氟西汀结构及用途伴有抑郁和焦虑的精神分裂症三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类此类中最早应用于临床的抗精神失常药经过诊断的人群发病率为2%3%。代表药物有氯氮平和奥氮平，锥体外系和迟发性运动障碍副作用很轻。伴有抑郁和焦虑的精神分裂症临床以苯二氮卓类药物为首选。三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类尚未见该类药物构效关系的研究三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类焦虑症是一种持续性的情绪紧张、惊
3、恐不安、常伴有自主神经功能障碍。5-羟色胺（5-HT）苯环上的氯取代基羟基化为近年上市的新药，无粒细胞减少，副作用小抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围侧链倾斜于 含氯原子的苯核侧链倾斜于 含氯原子的苯核8还原性n 苯并噻嗪母环，易氧化NSRHOONSRO 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 变红色变红色 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 9光化毒反应日光hvH2ONSHOR+2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+2H+H2OCl蛋白质-e+e2+NSClRhv10用抗氧剂n注射液中加
4、入抗氧剂可阻止变色n对氢醌n连二亚硫酸钠n亚硫酸氢钠n维生素C等OHOHNa2S2O4NaHSO3OOOHHOHOOH11鉴别反应na,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 n加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色NSOHNSOHOH+12氯丙嗪体内代谢n主要在肝脏代谢，经微粒体药物代谢酶氧化。n代谢过程主要有：N-氧化硫原子氧化苯环的羟基化侧链去N-甲基侧链的氧化等（详见P99）NSNClchlorpromazine13代谢过程NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧
5、链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化14氯丙嗪用途n抗精神病药n用于治疗精神分裂症、躁狂症等n也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等15X-线衍射结构测定ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象和多巴胺的构象能部分重叠能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象162位的氯原子的作用n 引起 分子 不对称性 n抗精神病作用药物的重要的结构特征n侧链倾斜于 含氯原子的苯核 n失去氯 无抗精神病作用17构效关系与结构改造 苯环上取代基的影响2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代，可降低锥体外系副作用n用其他吸电子基取代也有效n取代基的吸电子作
6、用越强，活性越强，其中CF3C1COCH3Hn见96NSNClchlorpromazine18 10位上的侧链可以改变如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍10位N原子与碱性氨基间保持直链3碳原子作用最强NSNRR=CF3:TrifluoperazineN经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类Chlorpromazine类的构效关系非经典抗精神病药，选择性拮抗D2受体如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍此类中最早应用于临床的抗精神失常药具有抗精神
7、病作用和抗抑郁作用，同时还有止吐作用。5-羟色胺（5-HT）主要是降低中枢神经多巴胺的活性经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类与Chlorpromazine相似酮基若被其电子等排体取代，作用减弱第四节 抗焦虑药和抗躁狂药氟哌啶醇 haloperidol非经典抗精神病药，选择性拮抗D2受体a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色此类中最早应用于临床的抗精神失常药均为可逆性酶抑制剂，不良反应轻，但体内代谢较快。属作用强大的多巴胺受体阻滞剂与Chlorpromazine相似2位氯原子取代是活性必必需的NSNRR=Cl:PerphenazineR=CF3:Flup
8、henazineNOH20 修饰成前药可延长作用时间一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长n这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并缓慢释放。9721氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯NSFFFNNOONSFFFNNOO药效两周药效两周药效四周药效四周22 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性(三环类抗压抑药)10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效NSNClchlorpromazine23Chlorpromazine类的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用
9、-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。24二、硫杂蒽类（噻吨类）p101SNCl氯普噻吨(泰尔登，Chlorprothixene，Tardan)将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。NSNClchlorpromazine25结构特点n有双键 n存在几何异构体n顺式（）和反式（）n抗精神病作用 顺式比反式强7倍 SClNSNCl26解释n顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠 27作用n与Chlorpromazine相似
10、 n用于 n伴有抑郁和焦虑的精神分裂症n更年期抑郁症n焦虑性神经官能症 SNCl28结构改造-泰尔登类似物SClNCH2CH2OHN珠氯噻珠氯噻醇醇SCF3NCH2CH2OHN氟哌噻吨氟哌噻吨Chlorpromazine类的构效关系引起 分子 不对称性在体内S体的代谢消除较慢选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）酮基若被其电子等排体取代，作用减弱此类中最早应用于临床的抗精神失常药两个苯环，并噻嗪环生成活性代谢物去甲丙咪嗪而女性则每五位中就有一位患有抑郁。而女性则每五位中就有一位患有抑郁。化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐一、单胺氧化酶抑制剂P112具有抗精神病
11、作用和抗抑郁作用，同时还有止吐作用。丁螺环酮（氮杂螺环癸烷双酮）属于新型抗焦虑药。氟伏沙明Fluvoxamine结构差异较大，似无共同的结构抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；经过诊断的人群发病率为2%3%。抗抑郁药(antidepressant drugs)与Chlorpromazine相似一、单胺氧化酶抑制剂P1122位氯原子取代是活性必必需的用于治疗精神分裂症、躁狂症等丁螺环酮（氮杂螺环癸烷双酮）属于新型抗焦虑药。注射液中加入抗氧剂可阻止变色而女性则每五位中就有一位患有抑郁。生成活性代谢物去甲丙咪嗪较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性5）了解氟哌啶醇、盐酸丙咪嗪的合成氟
12、哌啶醇 haloperidol 10位上的侧链可以改变三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂结构差异较大，似无共同的结构A N-脱甲基或脱侧链具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同时还有止吐作用。Sertraline苯并噻嗪母环，易氧化经过诊断的人群发病率为2%3%。为近年上市的新药，无粒细胞减少，副作用小盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride结构差异较大，似无共同的结构在体内S体的代谢消除较慢29三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类n在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的n经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类氟哌啶醇氟哌啶醇 haloperidolhaloperidolNClOHOF此
13、类中最早应用于临床的抗精神失常药此类中最早应用于临床的抗精神失常药本品的锥体外系的副作用较强p105NClOHOF氟哌啶醇氟哌啶醇 haloperidolhaloperidol31氟哌啶醇的合成ONHOHClFClONOHClF氟哌啶醇(Haloperidol)KI32NHOClONOHCl合成中的主要杂质n产物又与一个4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇脱HCl的缩合产物33SAR氟原子取代中枢抑制作用最强酮基若被其电子等排体取代，作用减弱3个碳最好六元环碱基活性最好对位应有取代基NClOHOF34二苯丁基哌啶类n在结构改造中还发现了二苯丁基哌啶类药物n不仅是多巴胺受体阻滞剂，也是钙离子通道的拮抗
14、剂n作用时间长而广谱n如五氟利多（Penfluridol）可看成是羰基被还原的产物NClOHFFF3C五氟利多（Penfluridol）36四、苯甲酰胺类药物NHOSONH2ONO舒必利(sulpiride)具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同时还有止吐作用。37五、二苯并二氮卓类n非经典抗精神病药，选择性拮抗D2受体n中间环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药。n代表药物有氯氮平和奥氮平，锥体外系和迟发性运动障碍副作用很轻。NHNNNCl氯氮平（clozapine）38代谢n哌嗪环上的N氧化n脱甲基n苯环上的氯取代基羟基化n硫醚化n硫醚代谢物导致毒性，杀灭白细胞NHNNNCl氯氮
15、平（clozapine）NNNNClNNNNClONNNNHClNNNNSNNNNHONHNNNS奥氮平（olanzapine）41第三节 抗抑郁药(antidepressant drugs)n抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围n常有强烈的自杀倾向42抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群发病率为2%3%。43抑郁症的机制n可能与脑内神经递质浓度的降低有关n去甲肾上腺素（NE）n5-羟色胺（5-HT）NH2HOHOOHNHONH2H非经典抗精神病药，选择性拮抗D2受体2位氯原子取代是活性必必需的五
16、氟利多（Penfluridol）第三节 抗抑郁药(antidepressant drugs)a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色适用于治疗内源性抑郁症，反应性抑郁症以及更年期抑郁症，其作用机制是抑制内源性生物胺的重吸收。非经典抗精神病药，选择性拮抗D2受体为近年上市的新药，无粒细胞减少，副作用小1）掌握抗精神病药和抗抑郁药的类型三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类第四节 抗焦虑药和抗躁狂药这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并缓慢释放。如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍与Chlorpromazine相似与Chlorpromazine
17、相似单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）中间环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药。经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐顺式（）和反式（）抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍44抗抑郁药(antidepressant drugs)多数是：n去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药，TCAs）n单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）n选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）n2肾
18、上腺受体阻滞剂45一、单胺氧化酶抑制剂P112n吗氯贝胺n托洛沙酮n均为可逆性酶抑制剂，不良反应轻，但体内代谢较快。46二、5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)n氟西汀，SSRIs的结构差异比较大。FFFOHN47氟西汀nFluoxetinen百忧解 OHNFFFHCl*48结构与化学名n3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐nN-Methyl-3-4-(trifluoromethyl)phenoxy benzenepropanamine OHNFFFHCl*49立体结构和代谢n含手性碳原子n 用外消旋体，S体的活性较强，R体有毒性 n本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾
19、脏消除 n在体内S体的代谢消除较慢 ONH2FFF*50作用与机制n选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）n提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 n用于抗抑郁，选择性强，代谢慢，易蓄积中毒，肝肾功能不全者慎用。n与三环类抗抑郁药相比n疗效相当 n较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性 51同类药物其临床用途和氟西汀类似其临床用途和氟西汀类似帕罗西汀帕罗西汀 Paroxetine氟伏沙明氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林舍曲林Sertraline 西酞普兰西酞普兰 Citalopram NOONH2FF FHNClClNOOOFHONFNC52同类药物n 结构差异较大，似无共同的
20、结构n但作用机制相似 n尚未见该类药物构效关系的研究 ClNOONH2HNClClNHHNOHNFFFHCl*53三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要有：n丙米嗪n阿米替林n多塞平54盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloriden乙撑基替代吩噻嗪的硫NNHClNS ClN.HCl55丙米嗪的降解A N-脱甲基或脱侧链B 七环变六元环（氧化）NNHMeNHNNMeMeNNMeMeOHNNMeMeO57丙米嗪的代谢58代谢途径n在肝脏代谢n生成活性代谢物去甲丙咪嗪 nImipramine和Desipramine均可进入血脑屏障NNHCl59NNMeMeNHClNMeMeLiNH2HClN
21、NMeMeHCl合成n以亚氨基联卞为原料，经烷基化，成盐等过程而得。60 适用于治疗内源性抑郁症，反应适用于治疗内源性抑郁症，反应性抑郁症以及更年期抑郁症，其作用性抑郁症以及更年期抑郁症，其作用机制是抑制内源性生物胺的重吸收。机制是抑制内源性生物胺的重吸收。61第四节 抗焦虑药和抗躁狂药n一、抗焦虑药一、抗焦虑药n焦虑症是一种持续性的情绪紧张、惊恐不安、常伴有自主神经功能障碍。n临床以苯二氮卓类药物为首选。如地西泮、硝西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮等。n丁螺环酮（氮杂螺环癸烷双酮）属于新型抗焦虑药。62n二、抗躁狂药二、抗躁狂药n躁狂症是一种病态的情感活动过于高涨的神经失常，发病机制不明。
22、n治疗药物n碳酸锂、氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇等。63本节要求n1）掌握抗精神病药和抗抑郁药的类型n2）掌握盐酸氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、盐酸丙咪嗪的结构、理化性质、体内代谢及用途n3）熟悉氯普噻吨、奥卡平、奋乃静、去甲丙咪嗪（地昔帕明）、氟西汀结构及用途n4）熟悉抗精神失常药和抗抑郁药作用机制n5）了解氟哌啶醇、盐酸丙咪嗪的合成64化学结构分类n1,吩噻嗪类 n2,噻吨类（硫杂蒽类）n3,丁酰苯类 n4,二苯氮卓类n5,苯甲酰胺类NS ClN.HClOFNOHClSNClNN.HCl510SONHNOH2NOO*a=-66.8(DMFc=0.5)65A N-脱甲基或脱侧链适用于治疗内源性抑郁
23、症，反应性抑郁症以及更年期抑郁症，其作用机制是抑制内源性生物胺的重吸收。在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状与Chlorpromazine相似此类中最早应用于临床的抗精神失常药尚未见该类药物构效关系的研究三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂而女性则每五位中就有一位患有抑郁。为近年上市的新药，无粒细胞减少，副作用小二、硫杂蒽类（噻吨类）p101较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性非经典抗精神病药，选择性拮抗D2受体为近年上市的新药，无粒细胞减少，副作用小取代基的吸电子作用越强，活性越强，其中CF3C1COCH3H在体内S体的代谢消除较慢经构效关系研究发现了有较强抗精神失常
24、作用的丁酰苯类将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）五氟利多（Penfluridol）用于治疗精神分裂症、躁狂症等中间环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药。66氯丙嗪用途n抗精神病药n用于治疗精神分裂症、躁狂症等n也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等67作用n与Chlorpromazine相似 n用于 n伴有抑郁和焦虑的精神分裂症n更年期抑郁症n焦虑性神经官能症 SNCl可看成是羰基被还原的产物NClOHFFF3C五氟利多（Penfluridol）69代谢n哌嗪环上的N氧化n脱甲基n苯环上的氯取代基羟基化n硫醚化n硫醚代谢物导致毒性，杀灭白细胞NHNNNCl氯氮平（clozapine）70抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群发病率为2%3%。71同类药物n 结构差异较大，似无共同的结构n但作用机制相似 n尚未见该类药物构效关系的研究 ClNOONH2HNClClNHHNOHNFFFHCl*
