1、结核病现状及治疗进展（优选）结核病现状及治疗进展我国结核病疫情的特点我国结核病疫情的特点 疫情下降缓慢疫情下降缓慢 年递减率年递减率 4.5 （19791990年）年）5.4 （19902000年）年）全人口结核感染率全人口结核感染率 44.5 高于既往的估算（高于既往的估算（1/3）3.老年肺结核病人增多老年肺结核病人增多 60岁岁 活动性肺结核病人占总病人数活动性肺结核病人占总病人数40.9 患病率高峰逐渐后移患病率高峰逐渐后移1979年年65岁组岁组1990年年70岁组岁组2000年年75岁组岁组 耐药及耐多药结核病问题突出耐药及耐多药结核病问题突出初始耐药率初始耐药率18.6获得性耐药
2、率获得性耐药率46.5耐多药率（耐多药率（HR）10.5 初始初始MDR率率7.6 获得获得MDR率率17.1200万菌阳肺结核病人万菌阳肺结核病人 为耐药病例为耐药病例 非结核分枝杆菌检出率增高非结核分枝杆菌检出率增高 11.1（49/466株）株）5 (1982)(HIV/AIDS的因素尚未纳入的因素尚未纳入)结核病的治疗结核病的治疗国际通用抗结核药物国际通用抗结核药物 一线药物（基本药物）一线药物（基本药物）异烟肼异烟肼 （INH,H）利福平利福平 （RFP,R）利福喷汀（利福喷汀（RFT,L）吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（PZA,Z）链霉素链霉素 （SM,S）乙胺丁醇（乙胺丁醇（EMB,E）二线
3、药物二线药物卡那卡那/丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素（KM,K及及AK,A）卷曲霉素卷曲霉素（CPM,C）乙（丙）硫异烟胺乙（丙）硫异烟胺（ETH,PTH）对氨硫酸对氨硫酸（PAS）环丝氨酸环丝氨酸（CS）氯苯吩嗪氯苯吩嗪（Clofazimine,CL）氟喹诺酮类：氟喹诺酮类：左氧氟沙星左氧氟沙星（LVFX）莫西沙星莫西沙星（MOFX）加替沙星加替沙星（GAFX）利福类：利福类：利福布汀利福布汀（RFB,B）MIC、MBCRFP 2-10倍消灭组织内（包括细胞内）的持留菌，最大限 度减少复发固定剂量复合剂（Fixeddose combination，FDC）全程间歇用药苯恶嗪利福霉素（KRM48,R
4、ifalazil）肺组织浓度/血浆浓度2-8Pracharktam R,et al(2001,泰国)109临床分离株（MTB 62,MDRTB 47株）mg/L（mg/kg）2003年我国6个省的耐药监测mg/L（mg/kg）RFT INH MOFX 的抗生素后效应(PAE)3H3R3Z3E3S3/5H3R3E3培养（）、空洞（）肺泡巨噬细胞浓度 56.早期杀菌活性（EBA,early bactericidal activity)每日一次莫西沙星400mg，24小时维持有效浓度固定剂量复合剂固定剂量复合剂（Fixeddose combination，FDC）卫非特卫非特(Rifater)HRZ
5、卫非宁卫非宁(Rifinah)HRRimstar 4FDCHRZE费安费安HRZ费宁费宁HR菲苏菲苏HRZ菲宁菲宁HR力克肺疾（力克肺疾（Dipasic）HP抗结核治疗的目标抗结核治疗的目标 治愈病人治愈病人 降低病死率降低病死率 减少、消灭传染源减少、消灭传染源 防止复发防止复发 防止获得性耐药菌株产生防止获得性耐药菌株产生结核病化学治疗的三大作用结核病化学治疗的三大作用 早期杀菌活性（早期杀菌活性（EBA,early bactericidal activity)迅速杀伤结核菌、最大限度降低传染性迅速杀伤结核菌、最大限度降低传染性 INH、RFP、SM、EMB 灭菌活性灭菌活性 （Steri
6、lization）消灭组织内（包括细胞内）的持留菌，最大限消灭组织内（包括细胞内）的持留菌，最大限 度减少复发度减少复发 RFP PZA INH结核病化学治疗的三大作用结核病化学治疗的三大作用3.防止耐药防止耐药INH RFP EMBHRZ是抗结核治疗的主要药物是抗结核治疗的主要药物结核病化学治疗原则结核病化学治疗原则 早期、联合、规律、全程、适量早期、联合、规律、全程、适量（肺结核病人早恋（早期、联合）要适当肺结核病人早恋（早期、联合）要适当（适量）规（规律）劝（全程）！（适量）规（规律）劝（全程）！）化疗方案的确立化疗方案的确立 根据病情及痰菌根据病情及痰菌 既往治疗情况（初治、复治）既往
7、治疗情况（初治、复治）耐药情况耐药情况 有无伴发症、并发症有无伴发症、并发症 第一阶段第一阶段 强化期（强化期（2个月）个月）34种药物种药物 第二阶段第二阶段 持续期（持续期（47个月）个月）234种药物种药物化疗方案中未含PZA或RFPMoxifloxacin(莫西沙星)而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效一线药物（基本药物）EBA(MOFX)OFLX CPFX拓扑异构酶治疗前肺内有空洞性病变，病变广泛肺泡巨噬细胞浓度 56.获得MDR率应根据药敏结果加用3种敏感药物2003年我国6个省的耐药监测Gatifloxacin(加替沙星)培养（）、空洞（）MDRTB新病例 273，000病
8、例3H3R3Z3E3S3/5H3R3E3INH、RFP、SM、EMB未接受督导治疗（DOTs，直接观察下短程化疗）未接受督导治疗（DOTs，直接观察下短程化疗）辅用经纤支镜或经胸壁的局部治疗（包括雾化）用药方式用药方式 全程每日用药全程每日用药 强化期每日用药强化期每日用药 全程间歇用药全程间歇用药WHO及我国推荐方案及我国推荐方案初治菌阳肺结核初治菌阳肺结核 2HRZS（E）/4HR 2HRZS（E）/4HRE 2HRZS（E）/4H3R3 2H3R3Z3S3（E3）/4H3R3 2HRZ/4HR2月末痰菌阴转率月末痰菌阴转率80%，6月痰菌阴转率月痰菌阴转率95%100%，25年复发率年复
9、发率3%复治菌阳肺结核复治菌阳肺结核 2HRZES/6HRE 2HRZES/6H3R3E3 2H3R3Z3E3S3/5H3R3E3结核病治疗进展结核病治疗进展一、一、6个月短程化疗方案的复发危险因素个月短程化疗方案的复发危险因素 治疗前肺内有空洞性病变，病变广泛治疗前肺内有空洞性病变，病变广泛 治疗前大量排菌治疗前大量排菌 强化治疗强化治疗2个月末痰培养仍阳性个月末痰培养仍阳性 化疗方案中未含化疗方案中未含PZA或或RFP 未接受督导治疗（未接受督导治疗（DOTs，直接观察下短，直接观察下短程化疗）程化疗）并发肺外结核并发肺外结核 原发耐药病例原发耐药病例 合并糖尿病，合并糖尿病，HIV/AI
10、DS、矽肺等、矽肺等 每周一次间歇治疗（每周一次间歇治疗（BIW、TIW）Chang KC,et al(Hong Kong,2004)12183例肺结核完成治疗例肺结核完成治疗 113例例30个月复发、复发率个月复发、复发率 0.9 2H3R3Z3/4H3R3培养（）、空洞（）培养（）、空洞（）30月复发率月复发率7.8培养（）、空洞（）培养（）、空洞（）1.1延长强化期延长强化期3.8全程延长全程延长0.5与每日治疗方案比较：与每日治疗方案比较：复发危险增加（复发危险增加（OR 3.92）痰菌阴转时间痰菌阴转时间复发率复发率2月月2.13月月5.33月月8.8二、对复治方案的异议二、对复治方
11、案的异议 2HRZES/6HRE 2HRZES/6H3R3E3 3H3R3Z3E3S3/5H3R3E3 对初始耐药或获得性耐药而导致治疗失败或对初始耐药或获得性耐药而导致治疗失败或复发的复治病例疗效是不满意的复发的复治病例疗效是不满意的 应根据药敏结果加用应根据药敏结果加用3种敏感药物种敏感药物培养（）、空洞（）是原发性耐多药结核病的传染源左氧氟沙星2H3R3Z3E3S3/5H3R3E3拓扑异构酶固定剂量复合剂（Fixeddose combination，FDC）防止获得性耐药菌株产生MDRTB新病例 273，000病例肺泡巨噬细胞浓度 56.1（49/466株）灭菌活性 （Steriliza
12、tion）左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株（parC突变）无效Gatifloxacin(加替沙星)合并糖尿病，HIV/AIDS、矽肺等2003年我国6个省的耐药监测加替沙星2HRZES/6HRE五、新抗结核药物研制、开发早期杀菌活性（EBA,early bactericidal activity)菌阴肺结核包括一部分培（）肺结核一、6个月短程化疗方案的复发危险因素三、菌阴肺结核化疗方案的修正三、菌阴肺结核化疗方案的修正 菌阴肺结核在活动性肺结核中占多数菌阴肺结核在活动性肺结核中占多数 菌阴肺结核包括一部分培（）肺结核菌阴肺结核包括一部分培（）肺结核 菌阴肺结核不予治疗者菌阴肺结核不予治疗者50
13、70发展为菌阳肺发展为菌阳肺结核结核 HIV（）（）/AIDS合并肺结核者菌阴者较多合并肺结核者菌阴者较多 原发耐药率增加原发耐药率增加既往方案既往方案 2HRZ/2HR;4HR;4HRE2003年年WHO方案方案 2HRZE/4HR;2HRZE/6HE四、耐多药结核病的治疗四、耐多药结核病的治疗 耐药、耐多药结核病的严重性耐药、耐多药结核病的严重性 2000年年WHO/IUATLD64个国家耐药监测及个国家耐药监测及72个国家预测个国家预测资料估算资料估算 MDRTB新病例新病例 273，000病例病例 2003年我国年我国6个省的耐药监测个省的耐药监测 新的、有效或高效抗结核药物研制、开发
14、相对滞后新的、有效或高效抗结核药物研制、开发相对滞后 MDRTB的控制、治疗面临严峻的挑战的控制、治疗面临严峻的挑战 耐多药结核病治疗原则耐多药结核病治疗原则 选择含选择含45种抗结核药物，其中至少种抗结核药物，其中至少34种为未用过种为未用过的或敏感的抗结核药物（可能包括药效低、不良的或敏感的抗结核药物（可能包括药效低、不良反应多且价高的药物）反应多且价高的药物）强化期延长强化期延长36个月个月 全程治疗全程治疗182124个月个月 辅用经纤支镜或经胸壁的局部治疗（包括雾化）辅用经纤支镜或经胸壁的局部治疗（包括雾化）近期疗效近期疗效 50、70、80。病人耐受性差不良反应发生率高病人耐受性差
15、不良反应发生率高 复发率高复发率高 是原发性耐多药结核病的传染源是原发性耐多药结核病的传染源 结核病治疗应争取结核病治疗应争取 初治成功、减少复发初治成功、减少复发 复治成功、防止演变为耐药、耐多复治成功、防止演变为耐药、耐多药结核病药结核病 五、新抗结核药物研制、开发五、新抗结核药物研制、开发A、利福类药物体外抗结核活性（利福类药物体外抗结核活性（ug/ml）MICMBCMBC/MICRFP0.39-1.560.78-3.125 2.46RFT0.195-0.390.195-0.78 2.38RFB0.03-0.060.125-0.25 4利福喷汀（利福喷汀（RFT）MIC、MBCRFP 2
16、-10倍倍 有效血药浓度有效血药浓度 5-6天（天（RFP2.0天）天）PAE 104小时（小时（INH 136.5小时）小时）对对RFP低耐菌株有效低耐菌株有效利福布汀（利福布汀（RFB，Rifabutin）对初治肺结核与对初治肺结核与RFP疗效相同疗效相同10-33耐耐RFP菌株有效菌株有效肺组织浓度肺组织浓度/血浆浓度血浆浓度2-8达峰浓度低于利福平达峰浓度低于利福平苯恶嗪利福霉素（苯恶嗪利福霉素（KRM48,Rifalazil）抗结核活性最强、抗结核活性最强、MIC、MBC低于低于RFP、RFB 对巨噬细胞内结核菌抗菌活性最强对巨噬细胞内结核菌抗菌活性最强B 氟喹诺酮类氟喹诺酮类MIC
17、MIC90MBC(ug/ml)OFLX0.25-2.00.5-4.01.0-2.0LVFX0.25-0.50.25-0.51.0MOFX0.12-0.50.5GAFX0.250.5Pracharktam R,et al(2001,泰国泰国)109临床分离株（临床分离株（MTB 62,MDRTB 47株）株）MIC90(LVFX)MIC90(LVFX)MTB1.0ug/ml0.5ug/mlMDR-TB2.0ug/ml1.0ug/mlMoxifloxacin(莫西沙星莫西沙星)MIC 0.25mg/L AUC 35mg h/L AUC/MIC125hrs(OFLX 100hrs)半衰期半衰期 12
18、小时小时 支气管粘膜浓度支气管粘膜浓度 1.56mg/L 肺泡巨噬细胞浓度肺泡巨噬细胞浓度 56.7mg/L莫西沙星拜复乐独特作用机制拜复乐独特作用机制双重靶位双重靶位左氧氟沙星 拓扑异构酶 拓扑异构酶莫西沙星 拓扑异构酶而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株（parC突变）无效单一作用靶位单一作用靶位拜复乐的安全性良好肝肾双通道代谢与消除每日一次莫西沙星每日一次莫西沙星400mg，24小时维持有效浓度小时维持有效浓度血药浓度达峰迅速，仅为0.5-1小时口服生物利用度高达91%半衰期长达12小时24小时血药浓度仍高于 常见主要致病菌的MIC90拜复乐拜复乐对
19、靶组织穿透力强对靶组织穿透力强拜复乐拜复乐静脉输注后在各组织中的最高浓度静脉输注后在各组织中的最高浓度mg/L（mg/kg）0 02 24 44242肌肉肌肉皮下组织皮下组织水泡液水泡液盆腔组织盆腔组织 巨噬细胞巨噬细胞静脉给药静脉给药常见致病菌MIC(0.5 mg/L)10.2541.91.21.01.7Gatifloxacin(加替沙星加替沙星)MIC0.25mg/LCmax3.8mg/LT/S肺组织肺组织4.09AM26.5CSF0.36骨组织骨组织00.26Gosling RD,et al(2003)EBA(log10CFU)MOFX (8例例)0.53INH (12例例)0.77RF
20、P (12例例)0.28EBA(MOFX)OFLX CPFX抗结核活性最强、MIC、MBC低于RFP、RFB对巨噬细胞内结核菌抗菌活性最强培养（）、空洞（）复发危险增加（OR 3.RFP PZA INH未接受督导治疗（DOTs，直接观察下短程化疗）2HRZ/4HR早期杀菌活性（EBA,early bactericidal activity)2003年我国6个省的耐药监测2HRZES/6H3R3E3早期杀菌活性（EBA,early bactericidal activity)肺泡巨噬细胞浓度 56.新的、有效或高效抗结核药物研制、开发相对滞后RFT INH MOFX 的抗生素后效应(PAE)20
21、0万菌阳肺结核病人 为耐药病例肺泡巨噬细胞浓度 56.早期杀菌活性（EBA,early bactericidal activity)异烟肼 （INH,H）对巨噬细胞内结核菌抗菌活性最强辅用经纤支镜或经胸壁的局部治疗（包括雾化）(INH)(MOFX)(RFP)Rimstar 4FDC口服生物利用度高达91%患病率高峰逐渐后移吡嗪酰胺（PZA,Z）肺泡巨噬细胞浓度 56.未接受督导治疗（DOTs，直接观察下短程化疗）拓扑异构酶2HRZS（E）/4HRE口服生物利用度高达91%全人口结核感染率 44.莫西沙星菌阴肺结核不予治疗者5070发展为菌阳肺结核防止获得性耐药菌株产生消灭组织内（包括细胞内）的
22、持留菌，最大限 度减少复发拜复乐对靶组织穿透力强200万菌阳肺结核病人 为耐药病例Gatifloxacin(加替沙星)拓扑异构酶Rimstar 4FDC2HRZES/6H3R3E3对巨噬细胞内结核菌抗菌活性最强早期杀菌活性（EBA,early bactericidal activity)MDRTB新病例 273，000病例INH、RFP、SM、EMB利福布汀（RFB，Rifabutin）2H3R3Z3/4H3R3应根据药敏结果加用3种敏感药物肺泡巨噬细胞浓度 56.非结核分枝杆菌检出率增高10-33耐RFP菌株有效2003年我国6个省的耐药监测固定剂量复合剂（Fixeddose combina
23、tion，FDC）全人口结核感染率 44.防止获得性耐药菌株产生PAE 104小时（INH 136.对巨噬细胞内结核菌抗菌活性最强每日一次莫西沙星400mg，24小时维持有效浓度2H3R3Z3E3S3/5H3R3E3EBA(log10CFU)5.RFT INH MOFX 的抗生素后效应的抗生素后效应(PAE)（是指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降低于最低抑菌浓度是指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降低于最低抑菌浓度(MIC)或消除后，细菌的生长仍受到持或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应续抑制的效应）(ug/ml)PAE(h)RFT(20)104 (10)75.3INH(2)19.3MOFX(2)0.3MOFX(1)0RFT+INH136.5RFT+MOFX59.0INH+MOFX8.3
