1、整理课件1?整理课件2aTTom and ATLASFertility concerns in young patients with breast cancer Potential biomarker prediction of chemo-related amenorrheaER as a predictor of EBC outcome in young patientsOvarian function preservation整理课件3复发率0-4年5-9年9-14年减少47%31%4%p0.0001p0.0001p=0.7死亡率0-4年5-9年9-14年减少29%33%34%p0.0
2、001p0.0001p0.00010102030405005101501020304050051015复发率(%)乳腺癌死亡率(%)对照组46.1%他莫昔芬治疗5年33.0%年年对照组32.7%他莫昔芬治疗5年23.6%15年获益13.0%（SE 1.1）Logrank 2p 0.0000115年获益9.1%（SE 1.0）Logrank 2p 0.00001复发率 ER+乳腺癌死亡率EBCTCG,Lancert 2011;378;771-84整理课件4ECOG，Scottish&NSABP B-141,588ATLAS*11,646aTTom6,953所有研究20,187（ER阳性或阳性或E
3、R未知的女性未知的女性）Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.*ATLAS,Lancet 2013;381:805-16整理课件5Davis C,et al.2012 SABCS Abstract S1-2.ATLAS=Adjuvant Tamoxifen-Longer Against Shorter50403020%SE10005101550403020%SE100051015乳腺癌死亡复发时间(年)时间(年)5年：15年25.1%10年：15年21.4%第5-9年：RR=0.90 (0.79-1.02)第10+年：RR=0.75 (0.62-0.90)5年：1
4、5年15.0%10年：15年12.2%第5-9年：RR=0.97 (0.79-1.18)第10+年：RR=0.71 (0.58-0.88)整理课件6研究目的研究目的(及其全球类似研究及其全球类似研究ATLAS)随机至少20000例女性，比较他莫昔芬10年和5年治疗，评价生存率是否有2-3%的获益对随机女性进行随访至少15年(因为需要至少10年时间来观察更长期他莫昔芬治疗的完全获益*)Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.*Peto R,Five years of Tamoxifen-or More?JNCI 1996.整理课件7020040060080010001
5、200199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005随机化人数入组年份ER+(40%)ER状态未知(60%)Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.整理课件8024681012010203040复发率(%)入组时间(年)ASCO 2008复发人数 437 vs.456RR=0.95(95%CI 0.83-1.09)P=NS10年(n=3468)5年(n=3484)2p=0.5Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.整理课件903691215010203050402p
6、=0.003复发人数 580 vs.672RR=0.85(95%CI 0.76-0.95)P=0.003自2008年起复发人数 143 vs.216复发率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3484)Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.整理课件100.00.51.01.52.00.79(0.65,0.96)0.78(0.63,0.95)0.66(0.43,1.02)1.10(0.88,1.38)103.392.020.076.8-24.6-23.4-8.47.4248/3113221/245349/843154/3485(7.9%)(9.0%)(
7、5.8%)(4.4%)197/3113179/251336/924168/3468(6.3%)(7.1%)(3.9%)(4.8%)7-9年10-14年15+年5-6年580/3468 672/3485-52.2 312.9所有年份所有年份0.85(0.76,0.95)类型事件/患者统计学OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好交互作用 2P=0.003入组后他莫昔芬治疗后的年份亚组间异质性检验:23=7.8;P=0.05亚组间趋势检验:21=6.2;P=0.01Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.整理课件11Gray R,e
8、t al.2013 ASCO Abstract 5.0369121501020305040乳腺癌死亡人数 404 vs.452RR=0.88(95%CI 0.77-1.01；p=0.05)2P=0.0624%21%乳腺癌死亡率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3485)整理课件120.00.51.01.52.00.99(0.78,1.26)0.79(0.64,0.93)0.75(0.52,1.09)1.17(0.78,1.78)65.787.227.622.5-0.6-20.2-8.03.6138/3293207/274865/101342/3485(4.2%)(7.5%)(
9、6.4%)(1.2%)136/3275167/275352/106649/3468(4.2%)(6.1%)(4.9%)(1.4%)7-9年10-14年15+年5-6年404/3468452/3485-27.3 213.9全组全组类型死亡/患者统计学OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好亚组间异质性检验:23=4.4;P=0.2;NS亚组间趋势检验:21=4.2;P=0.040.88(0.77,1.01)2P=0.06(11.6%)(13.0%)Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.整理课件130369121501020305
10、040非复发死亡人数 481 vs.487RR=0.95(95%CI 0.84-1.08；p=0.4)37%34%非复发死亡率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3485)Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.整理课件14Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.0369121501020305040总死亡人数 885 vs.939RR=0.94(95%CI 0.86-1.03；p=0.2)总死亡率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3485)35%34%整理课件15Gray R,et al.2013 AS
11、CO Abstract 5.0.00.51.01.52.01.05(0.88,1.26)0.83(0.71,0.97)0.91(0.72,1.16)1.05(0.79,1.40)117.0166.868.946.75.8-30.7-6.32.2248/3391412/3143156/172194/3485(7.3%)(13.1%)(9.1%)(2.7%)258/3370347/3113146/175198/3468(7.7%)(11.1%)(8.3%)(2.8%)7-9年10-14年15+年5-6年849/3468 910/3485-30.6 439.7所有年份所有年份0.93(0.85,1.
12、02)类型死亡/患者统计学OR&95%CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好5年更好2P=0.1;NS开始他莫昔芬治疗后的年份亚组间异质性检验：23=4.5;P=0.2;NS亚组间趋势检验：21=2.2;P=0.1;NS24.5%vs.26.1%10+年：年：P=0.016整理课件1610年 vs.5年aTTom(n=6934 ER+/UK)10年 vs.5年ATLAS(n=10,543 ER+/UK)10年 vs.5年aTTom&ATLAS(n=17,477 ER+/UK)5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.090.97(0.84-1.15)10
13、+年年0.75*(0.63-0.90)0.75(0.63-0.90)0.75*(0.65-0.86)所有年份0.88(0.74-1.03)0.83*(0.73-0.94)0.85(0.77-0.94)*p=0.007p=0.1p=0.002*p=0.004*p=0.00004p=0.001Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.整理课件1710年 vs.5年aTTom&ATLAS(n=17,477 ER+/UK)5-9年0.99(0.89-1.10)10+年年0.84*(0.77-0.93)所有年份0.91(0.84-0.97)*p=0.0007p=0.008Gra
14、y R,et al.2013 ASCO Abstract 5.整理课件1810年5年比率(95%CI)P值子宫内膜癌102(2.9%)45(1.3%)2.2(1.31-2.34)0.0001子宫内膜癌死亡37(1.1%)20(0.6%)1.83(1.09-3.09)0.02Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.整理课件19aTTom和ATLAS研究共同证实5年后持续他莫昔芬治疗在随后的年份中减低复发率：第5-6年无作用，获益主要出现在7年之后他莫昔芬治疗5年后持续他莫昔芬治疗同时降低乳腺癌死亡率：第5-9年无作用，10年之后风险降低25%因此，他莫昔芬10年与不用
15、他莫昔芬相比：在第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险在第二个10年降低50%的乳腺癌死亡风险Gray R,et al.2013 ASCO Abstract 5.整理课件20整理课件21整理课件22aTTom and ATLASFertility concerns in young patients with breast cancer Potential biomarker prediction of chemo-related amenorrheaER as a predictor of EBC outcome in young patientsOvarian function prese
16、rvation整理课件23方法：对864例诊断为ER+乳腺癌的患者数据进行分析排除标准：诊断时为绝经后未建议接受他莫昔芬治疗诊断时广泛转移不可获得他莫昔芬数据研究分析528例患者中每例患者的治疗情况，以期评估影响初始选择他莫昔芬治疗和他莫昔芬依从性的患者和处方医师水平的因素Llarena NC,et al.2013 ASCO Abstract 572.整理课件24Llarena NC,et al.2013 ASCO Abstract 572.10050001234561005000123456时间(年)时间(年)0期1-2期3期P=0.0369他莫昔芬依从性：分期他莫昔芬依从性：分期他莫昔芬总
17、体依从性他莫昔芬总体依从性持续治疗患者(%)持续治疗患者(%)整理课件25Llarena NC,et al.2013 ASCO Abstract 572.1005000123456诊断时对保留生育力表示无兴趣诊断时对保留生育力表示有兴趣HR=1.93595%CI=1.213-4.098P=0.0102时间(年)持续治疗患者(%)整理课件26Llarena NC,et al.2013 ASCO Abstract 572.早期中止他莫昔芬的原因早期中止他莫昔芬的原因未开始他莫昔芬治疗的原因未开始他莫昔芬治疗的原因整理课件27结论：结论：对于年龄不超过45岁的ER+乳腺癌患者，对生育力的顾虑和正在吸
18、烟与不开始接受他莫昔芬治疗以及他莫昔芬治疗后的不依从相关尽管生育力对年轻患者而言很重要，并且ASCO指南推荐肿瘤科医师应与年轻患者讨论生育力，但很少有年轻患者被推荐到生育专科医师处就诊肿瘤科医师应当与患者讨论生育力及其与乳腺癌治疗的相关性要改善年轻乳腺癌患者他莫昔芬的依从性应挡强调生育力是一个可调整的危险因素，并且应着重强调戒烟的重要性Llarena NC,et al.2013 ASCO Abstract 572.整理课件28哪些患者有必要考虑生育功能，哪些其实不必哪些患者有必要考虑生育功能，哪些其实不必考虑：某些患者接受辅助化疗后，几乎不可能考虑：某些患者接受辅助化疗后，几乎不可能保留生育功
19、能，如何将这部分患者找出来？保留生育功能，如何将这部分患者找出来？AMH，a potential biomarker整理课件29aTTom and ATLASFertility concerns in young patients with breast cancer Potential biomarker prediction of chemo-related amenorrheaER as a predictor of EBC outcome in young patientsOvarian function preservation整理课件30背景：背景：化疗治疗绝经前乳腺癌常常引起化疗
20、相关闭经(CRA)虽然不完美，但CRA是卵巢功能不佳和生育力降低的替代标志物在出现CRA的患者中，绝经症状更为严重CRA与更好的乳腺癌预后相关(可能是因为雌激素暴露的减少)Ruddy KJ,et al.2013 ASCO Abstract 9508.整理课件31AMH是一种由卵巢粒层细胞产生的二聚化糖蛋白，是卵巢功能储备的潜在生物标志物AMH抑制FSH引起的过度卵泡招募在总体人群中，AMH水平反映了卵巢功能储备功能，在成年女性中，AMH随年龄增长自上降低较低的AMH水平可预测较低的IVF成功率 1.0-3.5ng/mL与较好的IVF结果相关 1.0ng/mL与较差的IVF结果相关在月经周期期间
21、，AMH维持相对稳定Ruddy KJ,et al.2013 ASCO Abstract 9508.AMH=苗勒管激素；IVF=试管内授精整理课件32ECOG 5103(PI：Miller)：一项评估单纯AC-T方案、AC-T同步联合贝伐珠单抗方案与AC-T联合延长贝伐珠单抗方案治疗早期乳腺癌患者的随机临床研究每例患者在基线(治疗前)测定血清水平ECOG 5103决策制定决策制定/生活质量生活质量(DM-QOL)亚研亚研究究(PI：Partridge)：对开始DM-QOL亚研究(2010/5/1-2010/6/8)后纳入的患者进行强制性电话访问调查入组后连续访问最多18个月有机会收集月经数据Ru
22、ddy KJ,et al.2013 ASCO Abstract 9508.整理课件33Ruddy KJ,et al.2013 ASCO Abstract 9508.基线血清AMH浓度 ng/mL第12月时电话调查患者自述末次月经第18月时电话调查患者自述末次月经整理课件34入组条件：入组条件：DM-QOL亚研究中的绝经前(末次月经到入组前0.114(6%)18(29%)59(94%)44(71%)0.009年龄 40岁 41-45岁 45岁16(43%)4(15%)2(3%)21(57%)22(85%)60(97%)0.000002种族 白 黑 亚 未知17(16%)5(33%)0090(84
23、%)10(67%)1(100%)1(100%)0.35治疗组 无贝伐珠单抗治疗 贝伐珠单抗同步治疗 贝伐珠单抗延长治疗10(33%)10(21%)2(4%)20(67%)37(79%)46(96%)0.002内分泌治疗 否 是10(21%)12(16%)39(79%)64(84%)0.63整理课件36Ruddy KJ,et al.2013 ASCO Abstract 9508.因素无CRACRAPAMH(ng/mL)0.11 0.114(7%)15(34%)52(93%)29(66%)0.0008年龄 40岁 41-45岁 45岁12(50%)6(27%)1(2%)12(50%)16(73%)
24、53(98%)0.0000004种族 白 黑 亚 未知16(19%)2(15%)1(50%)69(81%)11(85%)1(50%)0.43治疗组 无贝伐珠单抗治疗 贝伐珠单抗同步治疗 贝伐珠单抗延长治疗6(26%)9(25%)4(10%)17(74%)27(75%)37(90%)0.15内分泌治疗 否 是11(28%)8(13%)28(72%)53(87%)0.07整理课件37Ruddy KJ,et al.2013 ASCO Abstract 9508.因素OR95%CIPAMH(ng/mL)0.410.18-0.930.0341-45岁(参照=40)45岁(参照=40)1.9421.90.
25、46-8.22.22-216.470.360.008白种人0.580.09-3.530.55贝伐珠单抗治疗1.060.21-5.210.94内分泌治疗2.170.59-7.970.24整理课件38AMH是预测化疗相关闭经（CRA）的良好生物标志物较低的基线AMH水平与更高的18个月CRA相关需要在生存者中开展扩大随访和更大型的研究：评估测定AMH是否对某一亚组患者最有意义(如40岁？)评估治疗前AMH与生育力、绝经症状和疾病结果的相关性探索临床预后阈值收集生物标志物有助于为生存期间的临床医护工作提供有用的信息，应当成为研究关注点Ruddy KJ,et al.2013 ASCO Abstract
26、 9508.整理课件39aTTom and ATLASFertility concerns in young patients with breast cancer Potential biomarker prediction of chemo-related amenorrheaER as a predictor of EBC outcome in young patientsOvarian function preservation整理课件40OShaughnessy J,et al.2013 ASCO Abstract 590.99-016是评估辅助化疗治疗高危乳腺癌妇女(定义为1个阳性
27、腋窝淋巴结+肿瘤T1-3,N1-2,M0或N0+肿瘤2cm或1cm+ER-/PR-)的III期研究方案：方案：组1ACP(n=916)组2APwP(n=914)阿霉素 60mg/m2+阿霉素 50mg/m2+环磷酰胺 600mg/m2紫杉醇 200mg/m2q3w，4周期q3w，4周期紫杉醇 175mg/m2紫杉醇 80mg/m2(3h)q3w，4周期(1h)12wHR+患者都在化疗后给予5年他莫昔芬治疗整理课件41OShaughnessy J,et al.2013 ASCO Abstract 590.ER -ER+n5年DFS(%)(95%CI)n5年DFS(%)(95%CI)99-016(
28、AC/P)年龄40岁 年龄40岁 P4320175(58-85)74(69-79)0.994551775(55-85)86(82-89)0.02整理课件42OShaughnessy J,et al.2013 ASCO Abstract 590.ER-患者中，40岁人群的DFS不差于40岁人群，提示接受辅助化疗的 40岁ER-患者保留卵巢功能对预后无明显负面影响。辅助化疗后给予标准他莫昔芬辅助治疗辅助化疗后给予标准他莫昔芬辅助治疗 40岁岁ER+患者的患者的DFS差于差于ER+40岁患者岁患者接受相同化疗及他莫昔芬治疗后，接受相同化疗及他莫昔芬治疗后，ER+的的40岁的患者预后岁的患者预后差于差
29、于40岁以上患者，提示卵巢功能对于激素受体阳性患者预后的影响岁以上患者，提示卵巢功能对于激素受体阳性患者预后的影响整理课件43观察在ER+或未明患者中，用或不用卵巢功能抑制的差别：7601例女性患者，入组时年龄均500mg/m2/周期环磷酰胺2400mg/m2/周期首次化疗至少2周前给予首次戈舍瑞林3.6mg，之后每四周直至末次化疗周期整理课件491.Del Mastro L,et al.JAMA 2011;306(3):269-276.2.Recchia F,et al.Anti-Cancer Drugs 2002;13:417-424.3.Recchia F,et al.Cancer 20
30、06;106:514-523.4.Del Mastro L,et al.Ann Oncol 2006;17:74-78.5.Urruticoechea A,et al.Breast Cancer Res Treat 2007.6.Badawy A,et al.Fertil Steril 2009;91:694-697.7.Gerber B,et al.J Clin Oncol 2011;29:2334-2341.*对照研究，对照组单纯化疗作者年份例数主要结果Recchia200264中位随访55个月，月经恢复率86%，DFS率84%，预计1、3、5年RFS率为100%、81%、75%Recch
31、ia2006100中位随访75个月，40岁患者月经恢复率56%，3例患者怀孕，预期5年和10年RFS为84%和76%；预期5年和10年OS为96%和91%Del Mastro200629计划随访12个月，月经恢复率72%，FSH40IU/l 83%40岁患者月经恢复率42%Urruticoechea200760中位随访43个月，随访第一年月经恢复率90%，中位至恢复时间5个月，10例期望怀孕患者中8例成功怀孕Badawy*200978月经恢复率89.6%VS 33.3%;69.2%VS 25.6%的患者在治疗中止3-8个月内自发排卵,Del Mastro*(PROMISE)2011281随访1
32、2个月，早期闭经率8.9%(显著低于对照组25.9%)，月经恢复率63.3%(显著高于对照组49.6%)，中位至月经恢复时间6.7个月(对照组尚未达到)Gerber*(ZORO)201160中位随访暂时闭经率93.3%VS 83.3%，化疗后6个月月经恢复率70.0%VS 56.7%，中位至月经恢复时间6.8个月 但与对照组无差异但与对照组无差异整理课件50Mohamed A,et al.Fertil Steril 2011;95:906-914.整理课件51目的：评估GnRHa联合化疗是否能为化疗后处于卵巢功能早衰风险的女性带来更好的生殖能力方法：电子化或手动检索MEDLINE/EMBASE
33、/CENTRAL等数据库发表于2010年1月之前比较GnRHa联合化疗与单纯化疗治疗绝经前女性的随机对照研究Mohamed A,et al.Fertil Steril 2011;95:906-914.作者/疾病国家GnRHa(n)(年龄；随访年份)对照(n)(年龄；随访年份)化疗/GnRHaWaxman/HL英国8(28.5;2.3)10(25.9;2.0)6周期/布舍瑞林Giani/OC 伊朗15(21;0.5)15(22;0.5)6周期/曲普瑞林Giuseppe/HL意大利14(24.3;2.4)15(24.26;5.93)6周期/曲普瑞林Badawy/BC1埃及40(30.00;0.66
34、)40(29.20;0.66)6周期/戈舍瑞林Gerber/BC2德国30(35.1;0.5)30(38.2;0.5)12周期/戈舍瑞林Sverrisdottir/BC3瑞典A:29(45;1.0)B:37(46;1.0)A:28(45;1.0)B:29(45;1.0)6周期TAM/戈舍瑞林HL=霍奇金淋巴瘤；OC=卵巢癌；HD=霍奇金疾病；BC1=单侧乳腺癌；BC2=激素受体阴性乳腺癌；BC3=淋巴结阳性乳腺癌整理课件52Mohamed A,et al.Fertil Steril 2011;95:906-914.Badawy 2008Gilani 2007Guiseppe 2007Sverr
35、isdottir 2009aSverrisdottir 2009bWaxman 1987ZORO 2009全组全组(95%CI)总事件异质性:Tau2=1.38;Chi2=17.68,df=6;i2=66%;P=0.007总效应检验;Z=2.17;P=0.03351514824219940151429378301731310823617594015152829103016718.9%8.8%8.8%15.6%14.3%14.2%19.5%100.0%14.54 4.62,45.7816.24 0.81,325.8825.59 1.29,506.454.95 0.95,25.860.50 0.0
36、8,3.180.67 0.10,4.351.78 0.62,5.173.46 1.13,10.57研究或亚组研究或亚组事件事件总计总计事件事件总计总计权重权重M-H,随机随机,95%CIOR对照对照GnRHM-H,随机随机,95%CIOR0.010.1110100对照组更好GnRHa更好整理课件53Badawy 20082740104087.8%3.00 0.22,40.93研究或亚组研究或亚组事件事件总计总计事件事件总计总计权重权重M-H,随机随机,95%CIOR对照对照GnRHaM-H,随机随机,95%CIORWaxman 1987Waxman 1987全组全组(95%CI)总事件异质性:
37、Tau2=0.00;Chi2=0.26,df=1;i2=0%;P=0.61总效应检验;Z=3.73;P=0.000229485950100.0%2811012.2%6.23 2.35,16.515.70 2.29,14.200.0010.11101000对照组更好GnRHa更好Mohamed A,et al.Fertil Steril 2011;95:906-914.整理课件54Guiseppe 200701421532.2%0.37 0.01,10.43研究或亚组研究或亚组事件事件总计总计事件事件总计总计权重权重M-H,随机随机,95%CIOR对照对照GnRHaM-H,随机随机,95%CIO
38、RWaxman 1987全组全组(95%CI)总事件异质性:Tau2=0.00;Chi2=0.63,df=2;i2=0%;P=0.73总效应检验;Z=0.91;P=0.36152455100.0%0811028.3%0.19 0.01,4.240.44 0.07,2.590.0010.111010001.00 0.06,16.7613013039.5%ZORO 2009对照组更好GnRHa更好Mohamed A,et al.Fertil Steril 2011;95:906-914.整理课件55来自随机对照临床研究的证据提示GnRHa联合化疗治疗绝经前女性有潜在的获益，自然月经恢复率和自发排卵
39、率更高，然而怀孕率与对照组无差异。Mohamed A,et al.Fertil Steril 2011;95:906-914.整理课件56基于ATLAS 及aTTom研究的结果，NCCN指南将他莫昔芬辅助治疗时限由5年延长到10年，这一推荐适合绝经前和绝经后患者随着他莫昔芬辅助治疗时间的延长，临床实践中患者依从性和相关药物不良反应的问题将会更加突出对于绝经前乳腺癌患者，保留生育功能的意愿和对不良反应担心是影响他莫昔芬长期用药依从性的最重要因素整理课件57辅助化疗后患者是否会闭经是影响后续治疗决策的重要因素，AMH可能成为预测患者卵巢功能改变的生物标志物，但仍需进一步研究证实有研究提示GnRHa类药物可提高化疗后患者月经恢复率，与化疗联用可能有卵巢保护功能在ER+早期乳腺癌患者中，同样接受化疗和他莫昔芬辅助治疗后，年龄40岁的患者较40岁患者有更短的DFS，提示在较年轻的乳腺癌患者的治疗中，需要考虑更多的有效治疗手段，如卵巢功能抑制。而ER-患者中不存在这种差异。整理课件58
