1、肝脏炎症管理与抗炎保肝治疗1 肝脏炎症存在于各种原因引起的肝脏疾病中，在治疗过程中，除了对因治疗之外，需要关注长期炎症管理，合理抗炎保肝，即有利于提高对因治疗效果，又可以阻止和延缓疾病进程。2肝脏炎症管理共识肝脏炎症及其防治专家共识20142014年年2 2月发表月发表中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志中华传染病杂志中华传染病杂志中华临床传染病杂志中华临床传染病杂志 中华医学会感染病学分会 肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会3推荐意见推荐意见 1：肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病（I）病毒性肝炎：约2000万CHB/1000万CHC；药物性肝病DILI：占住院肝病患者0.46%-1.08%；酒精性
2、肝病ALD：成人群体发病率4.3%-6.5%；非酒精性脂肪性肝病NAFLD：成人群体发病率20%-33%；自身免疫性肝病AILD：发病率高于1/5000；4推荐意见推荐意见 2：当前我国各种原因引起的肝脏炎症患者数量庞大，以病毒性肝炎为主，但药物性肝病，酒精性和非酒精性脂肪性肝病自身免疫性肝病等的发病率(发现率)呈上升趋势（I）临床发现未发现肝脏炎症原因病毒性肝炎DILI、ALD、NAFLD、AILD5推荐意见推荐意见 3：肝脏炎症及其所致的肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础（I）肝脏炎症肝纤维化肝硬化肝衰竭/肝癌诱导物病毒、细菌、各种有害刺激物质以及各种
3、内源性损伤物炎症细胞及免疫细胞肿瘤坏死因子(TNF)-及IL-1等数十种；磷脂酶A2为细胞内信息；肝细胞、肝胆组织炎症反应是多种肝病的共同通路炎症反应是多种肝病的共同通路感受细胞炎症介质靶组织肝脏炎症进程肝脏炎症进程6推荐意见推荐意见 4：应当通过全面的辅助检查对肝脏炎性损害的程度进行评估。血清 ALT 升高是反映肝脏炎性损害的常用指标，但目前对血清 ALT 的正常上限值（ULN）仍存在争议。建议临床医生针对不同病情及年龄加以区别对待（I）生化检查凝血酶原时间(PT)凝血酶原活动度(PTA)病毒学指标肿瘤标志物影像学检查Fibroscan肝活检ALT1.正常参考值受年龄、性别、体重指数(BMI
4、)、饮食习惯等多种因素影响2.不同个体ALT基线值差异较大，故同一个体前后比较更有意义；3.目前国内各地区各单位所采用的ALT正常上限值(ULN)存在差异，多为4050 IUL4.2002年意大利米兰一项涉及6835例健康献血员的大样本回顾性研究提出，新的ALT正常值范围可定为男性30 IUL，女性19 IUL，从而将ALT正常上限值下移1；这对检测青少年早期肝病可能具有更高的敏感度，对临床实践具有一定的指导意义”“，但同时也可能降低肝病诊断的特异性；5.部分肝病时即使ALT在正常参考范围内，肝脏也可能存在炎症，据报道在ALT水平正常的慢性HBV感染者中G2占13.244.4;6.急性、亚急性
5、或慢加急性肝衰竭时，ALT明显下降甚至正常，而TBil进行性上升，呈“酶胆分离”现象，是肝细胞大量坏死的重要表现；7.心、脑、肾等其他组织器官损伤或炎症时，亦可见ALT水平升高。7推荐意见推荐意见 5：抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒等病因治疗；反之，抗病毒治疗等病因治疗也不能完全取代抗炎保肝治疗（I）对因治疗对因治疗干扰素/核苷类似物停用可疑药物戒酒/营养支持调整饮食/运动单用肾上腺皮质激素或联用硫唑嘌呤保肝治疗保肝治疗抗炎抗炎降酶降酶解毒解毒修复修复保肝保肝利胆利胆8推荐意见推荐意见 6：对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均有必要实施抗炎保肝治疗（III）。
6、对于缺乏有效病因治疗或暂不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗（I）病毒性肝炎：抗病毒治疗不适用人群不耐受人群禁忌症人群应答不良患者药物性肝病转氨酶升高特定疾病预防肝损酒精性/脂肪性肝病自身免疫性肝病无原因肝功能异常9美能52周治疗慢性丙型肝炎的临床研究欧洲多中心/随机/双盲/安慰剂对照试验；IFN或PEG-IFN联合利巴韦林治疗无效的CHC患者；M.P.Manns et al.,Journal of Viral Hepatitis,2012,19,537546导入期美能100ml（200mg）5次/周美能100ml（200mg）3次/周+安慰剂2次/周安慰剂,5次/周随 机 分 配
7、#1随 机 分 配#2美能100ml（200mg）5次/周美能100ml（200mg）3次/周-12周 0周0周 12周12周 52周12周12周40周导入期随机双盲阶段随机开放阶段379例入组患者基线数据例入组患者基线数据：73%的入组患者为基因的入组患者为基因1型型ALT=77 49 IU/L 炎症坏死指数炎症坏死指数7.6 2.5 纤维化指数纤维化指数3.1 1.8 10美能治疗期间患者ALT的变化M.P.Manns et al.,Journal of Viral Hepatitis,2012,19,537546使用安慰剂患者在转换美能后ALT迅速下降，与原治疗组达到同一水平。11美能5
8、2周治疗慢性丙型肝炎的临床研究美能12周治疗后ALT的下降值比例-33%-27%1%-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%5%5次/周3次/周安慰剂美能 12周治疗后ALT下降50%的患者比例30%32%6%0%5%10%15%20%25%30%35%5次/周3次/周安慰剂P0.001P0.001*M.P.Manns et al.,Journal of Viral Hepatitis,2012,19,53754612美能52周治疗有效阻止肝脏组织炎症坏死Knodell炎症积分改善2分的患者比例Knodell炎症积分改善及没有恶化的患者比例美能注射剂治疗1年后患者肝脏组织学上
9、炎症坏死的改变M.P.Manns et al.,Journal of Viral Hepatitis,2012,19,53754634.6%32.2%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%35.0%40.0%5次/周3次/周63.0%61.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%5次/周3次/周13美能52周治疗有效阻止肝脏的纤维化进展纤维化积分改善的患者比例纤维化积分改善及没有恶化的患者比例美能注射剂治疗1年后患者肝脏组织学上纤维化的改变37.2%28.6%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%35.0%40.0%5次/周3次/周69
10、.0%65.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%5次/周3次/周M.P.Manns et al.,Journal of Viral Hepatitis,2012,19,5375461412周随机双盲阶段，可能与甘草酸苷相关的常见不良事件患者对复方甘草酸苷治疗有着良好的耐受性所有治疗组在双盲阶段和开放阶段都观察到轻微的生活质量改善安全性和生活质量改善M.P.Manns et al.,Journal of Viral Hepatitis,2012,19,53754615推荐意见推荐意见 7：虽然抗病毒治疗对于慢性乙型肝炎（CHB）及慢性丙型肝炎（CHC）等具有
11、极为重要的作用，但并不能充分和直接控制肝脏炎症反应，包括 ALT 增高的问题，故应同时适当予以抗炎保肝治疗（I）HBeAg阳性阳性1ALT正常比例正常比例HBeAg阴性阴性1ALT正常比例正常比例 1.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B 2009 2.慢性乙型肝炎防治指南2010更新版 现有单纯抗病毒治疗不能现有单纯抗病毒治疗不能解决所有问题，抗炎护肝药物解决所有问题，抗炎护肝药物治疗依然必要！治疗依然必要！216与会专家推荐意见（定稿）与会专家推荐意见（定稿）推荐意见推荐意见 8：抗炎保肝药物
12、的药理作用各有特点，应结合各种肝脏炎症的特点和不同药物的药理作用特性进行适当选择（II）推荐意见推荐意见 9：不同抗炎保肝药物的功能特性存在差异，值得进一步研究。不同抗炎保肝药物的联合应用有可能起到更理想的抗炎保肝效果，包括抗炎类保肝药（甘草酸类制剂等）和非抗炎类保肝药，如:肝细胞膜稳定剂（多烯磷脂酰胆碱等）的联合应用（III）种类有效成分解毒保肝类还原型谷胱甘肽降酶保肝类双环醇，联苯双酯，五味子，促进能量代谢类维生素类，辅酶类促进蛋白质合成类氨基酸制剂抗炎保肝类复方甘草酸苷（美能）利胆保肝类腺苷蛋氨酸，熊去氧胆酸修复肝细胞类多烯磷脂酰胆碱17推荐意见推荐意见 10：对于各类急慢性肝脏炎症，血
13、清 ALT 水平显著升高或肝组织学有明显炎症坏死者，在及时进行病因治疗的同时，应给予适当的抗炎保肝治疗（I）；以慢性乙型肝炎（CHB）为例，若血清ALT2倍ULN，或病理组织学检查证实存在明显炎症（分级G2），应给予抗炎保肝治疗（I）Chen YK,Wang YM et al.Poster on 1st DICID.2006美能联合抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎美能针剂美能针剂100ml/日日拉米夫定拉米夫定100mg/日日美能片剂美能片剂 75mg Tid+拉米夫定拉米夫定100mg/日日拉米夫定拉米夫定100mg/日日3周周21周周24周周联合用药组联合用药组n=30对照组对照组n=3060例
14、例CHB患者随机开放平行对照试验：患者随机开放平行对照试验：HBV DNA106 copies/ml 入组时2ULNALT10XULN18抗病毒治疗联用美能：炎症控制更理想 治疗24周肝功能复常率P0.0566.7%86.2%96.6%100.0%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%12周24周对照组联合用药组P0.05治疗期间血清学转换变化率对比P0.0520.70%25.90%0%5%10%15%20%25%30%0周12周24周对照组联合用药组 Chen YK,Wang YM et al.Poster on 1st DICID.200619推荐意见推荐意见 12：
15、对于慢性HBV 感染者，当首次出现血清 ALT 升高时，为了准确判断其是否进入免疫清除期及进行抗病毒治疗，不建议过早进行抗炎保肝治疗（III）推荐意见推荐意见 13：对于慢性HCV感染者，只要血清HCVRNA阳性，且无抗病毒治疗的禁忌证，均应给予规范的抗病毒治疗。其中，对于血清 ALT 升高或肝组织学显示有明显炎症的患者，应给予适当的抗炎保肝治疗（III）抗炎保肝抗炎保肝解毒保肝解毒保肝利胆利胆修复修复肝细胞肝细胞推荐意见推荐意见 11：同时使用的抗炎保肝药物种类一般不宜过多，通常选用12种抗炎保肝药物，最多一般不超过 3 种，以免增加肝脏负担；且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用
16、。用药期间注意定期随访监测，及时调整治疗方案（III）20推荐意见推荐意见 14：在易于引起药物性损伤（DILI）的各种治疗处理包括抗结核药物及抗肿瘤药物等时，通常建议预防性应用抗炎保肝药物（I）美能21250.2180.450.435.230.313.5050100150200250300ALT（U/L）AST（U/L）TBI（umol/L）治疗组治疗前均值治疗组治疗后均值248.2175.548.372.366.520.6对照组治疗前均值对照组治疗后均值王华军等,临床肺科杂志2010年4月第15卷第4期，P496-4972.9%22.6%44.1%45.2%52.9%32.2%治疗组对照组
17、无效有效显效总有效率：总有效率：97.1%77.4%P0.05P0.05P0.05治疗4周治疗组：复方甘草酸苷美能对照组：还原型谷胱甘肽美能治疗抗结核药物性肝炎的临床疗效分析22050100150200250300350ALT(u/L）AST(u/L）ALT(u/L）AST(u/L）ALT(u/L）AST(u/L）治疗前治疗后对照前对照后美能预防化疗药物引起肝损的疗效观察急性单核细胞白血病急性单核细胞白血病急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病治疗组治疗后与对照组治疗后比较，治疗组治疗后与对照组治疗后比较，ALT、AST 均有明显差异（均有明显差异（P 0.05）
18、结论结论:美能美能在急性白血病化疗中具有明显在急性白血病化疗中具有明显预防肝损预防肝损的护肝作用的护肝作用马晓苗，中国处方药 2006 No.12 P.64-6523与会专家推荐意见（定稿）与会专家推荐意见（定稿）推荐意见推荐意见 15：用药疗程应根据不同病因及病情而定，并注意逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以免病情反复（III）Ikeda K et al,Dig Dis Sci.2006;51(3):603-609研究证明长期使用美能（13年）可以降低肝癌发生率且安全可靠；有记录最长使用时间长达20年；国内建议保肝治疗维持3-6个月；推荐意见推荐意见 16：适当休息，合理饮食，养成良好生活
19、方式，控制或避免各类肝损害因素的刺激，定期体检和发现肝脏病情变化，上述措施对于防治各类肝脏炎症具有重要意义（III）24长期使用序贯治疗序贯治疗序贯治疗转换治疗转换治疗同一种药物（有效成分）的不同剂型转换；胃肠外（静脉）用药转换胃肠内（口服）用药；口服药物具有较高生物有效性，能够保证静脉用药的疗效延续；目的：更好的临床依从、更好的临床获益、更低的药物费用及相关医疗支出；作用相近的不同药物间，并且不同剂型的转换；胃肠外（静脉）用药转换胃肠内（口服）用药；A药品的针剂转换B药品的胶囊，但A和B的主要有效成分不完全一致；=25美能 真正序贯治疗针剂成份（每20ml）：18-甘草酸苷 40mg甘氨酸
20、400mg盐酸半胱氨酸 20mg片剂成份（每片）：18-甘草酸苷 25mg甘氨酸 25mgDL-蛋氨酸 25mgInitiation 2-4 周周Maintain 12-24 周周1.注册临床Zhang Lingxia et al.Hepatology Research 16(2000):P145-1542.Chen YK,Wang YM et al.Poster on 1st DICID.200651.38%59.80%36.62%78.89%83.33%64.79%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%ALT(n=109)AST(n=104)TB(n=71)显效率总有
21、效率65.69%73.53%40.74%74.5%76.5%75.9%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%ALT(n=102)AST(n=102)TB(n=54)显效率总有效率4 weeksInjection12 weeksTabletP0.0566.7%86.2%96.6%100.0%0%20%40%60%80%100%12周24周对照组联合用药组P0.05针片序贯治疗24周肝功能复常率2针片序贯治疗16周ALT复常率126肝脏炎症存在于几乎所有肝脏疾病中，并且可以导致纤维化、肝硬化和肝衰竭等严重后果ALT是目前最主要判断指标之一，但仍不够完善，需要全面的辅助检查来判断肝脏炎症损伤程度；肝病对因治疗与抗炎保肝治疗不能互相替代，联合使用能够获得更全面疗效；对于对因治疗效果不佳或没有有效对因治疗的患者更加需要开展抗炎保肝治疗2-3种不同原理的保肝药联合使用效果更加；易于引起药物性肝损的用药治疗建议预防性保肝治疗抗炎保肝治疗疗程应该与对因治疗周期配合，序贯治疗，逐渐减药，缓慢停药；美能美能复方甘草酸苷制剂是品质优越、疗效确切且长期使用安全复方甘草酸苷制剂是品质优越、疗效确切且长期使用安全有效的抗炎保肝药物，可以在肝脏炎症长期管理中放心使用；有效的抗炎保肝药物，可以在肝脏炎症长期管理中放心使用；27感谢大家！感谢大家！28
