1、淋巴瘤治疗现状及新进展WHO对淋巴瘤的分类的更新惰性B细胞CLL/SLL 诊断：克隆性淋巴细胞5109/L 5109/L：单克隆B淋巴细胞增多（MBL）1.1%/年CLL 确诊基本靠流式 鉴别基本靠流式：套细胞淋巴瘤、其他惰性小B细胞淋巴瘤 筛选高危患者：FISH（病理科）：+12、11q-、13q-、17p-、IGHV突变及TP53突变；CD38、ZAP70表达 评估分期：CT、骨髓等 评价治疗指征：疾病相关症状：发热、盗汗、体重下降、乏力 影响脏器功能 大包块：脾肋下6cm；淋巴结10cm 进行性贫血/血小板减少CLL/SLL 治疗选择（初治）局限期SLL：可放疗 其他分期70：CD20单
2、抗+留可然:84%依鲁替尼:80%CD20单抗（美罗华R）:51%苯达莫司汀:68%氟达拉滨（F）:70%留可然:50%70：联合化疗 RFC(95%)、RF、BR(88%)CLL/SLL 复发难治：鼠可变区鼠可变区FabFab，与，与B B细胞上的细胞上的CD20CD20特异性结合特异性结合人恒定区人恒定区kappakappa人人IgG1FcIgG1Fc段与人段与人效应机制协同作用效应机制协同作用嵌合性嵌合性IgGIgG1 1Adapted from Rybak et al.Proc Natl Acad Sci USA.1992;89:3165.Dalakas MC.Nat Clin Pra
3、ct Neurol 2008;4(10):557-67.ADCC(ADCC(抗体依赖的细胞毒作用抗体依赖的细胞毒作用)Apoptosis(Apoptosis(诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡)FCRI,FCRII或FCRIIICD20CD20+B细胞细胞溶解CD20CD20+B细胞巨噬细胞,单核细胞或天然杀伤细胞CD20补体激活(C1qC1rC1s)CDC(CDC(补体依赖的细胞毒作用补体依赖的细胞毒作用)CD20+B细胞细胞溶解膜攻击复合体边缘带区淋巴瘤边缘带区淋巴瘤粘膜相关区淋巴组织结外边缘带区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）结边缘带区淋巴瘤脾边缘带区淋巴瘤胃MALT非胃MALTHP状态+-抗HP
4、放疗美罗华单药联合化疗放疗美罗华单药联合化疗滤泡淋巴瘤（FL）李小秋,等.诊断学理论与实践.2012年第11卷第2期，第111-115页B-NHL,6632,66%T/NK-NHL,2138,21%HL,854,9%UC,378,4%B-LBLL3%DLBCL,NOS50%DLBCL special subtype4%MALTL10%病例数,FL,8%CLL/SLL6%MCL5%浆细胞淋巴瘤3%BL2%NMZL1%LPL1%SMZL1%HCL0%UC(B)6%我国2011年一项由24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告：B细胞淋巴瘤占所有淋巴瘤的66%，FL占所有B细胞淋巴瘤的
5、8%。滤泡性淋巴瘤WHO分级根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤(FL)分为三级Harris NL et al.International Agency for Research on Cancer,Lyon,2008.*高倍视野:10 x目镜+40 x物镜，总放大倍数为400倍滤泡1级中心母细胞0-5个/HP 20-25%滤泡2级中心母细胞6-15个/HP5-10%滤泡3级中心母细胞15个/HP5%中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志 2013;34(9):820-824.Dreyling M,
6、et al.Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii76-82.Ann Arbor分期I 期侵犯单个淋巴结区域或侵犯单个结外部位(IE)II 期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，在膈肌的同侧，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯(IIE)III 期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)IV 期弥漫淋巴结外器官侵犯中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志 2013;34(9):820-824.Dreyling M,et al.Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:
7、iii76-82.所有分期，可分为A B亚组，A组为无症状，B组为原因不明的发热(38oC)，盗汗，6个月内体重减少10%，即B症状英国HMRN对849例FL患者的Ann Arbor分期进行分析大部分患者在诊断时即为晚期(III-IV期)，仅近30%左右的患者为早期(I-II期)Patients age and treatment for haematological malignancy:a report from the Haematological Malignancy Research Network(HMRN)June 2014GELF肿瘤负荷标准(满足一条即可判断为具有较高肿瘤负荷
8、)巨大肿块有B症状体征指标异常血相指标异常任意结内或结外实体瘤直径7cm脾脏肿大，胸腔积液或腹水或者存在终末器官损害风险 38以上不明原因发热 夜间盗汗 在6个月或以内体重无故下降10%淋巴结受累至少3个淋巴结受累，且每个直径3cm血细胞减少(白细胞1.0 x109/L和/或血小板5.0109/L)Dreyling M,et al.Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii76-82.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guideline)Non-Hodgkins Lymphomas,version 5,2014
9、.由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致晚期患者的治疗指征 对于II期伴有腹部包块和III-IV期滤泡性淋巴瘤患者，NCCN和中国指南给出的治疗指征如下中华医学会血液学分会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志 2013;34(9):820-824.治疗指征临床表现B症状38oC以上不明原因发热；夜间盗汗；6个月内体重无故下降10%异常体征出现脾脏肿大，胸腔积液，腹水等重要器官损伤重要器官受累，导致器官功能损伤血液指标血细胞减少 WBC1.0109/L和(或)PLT5.0109/L)；LDH
10、高于正常值；HGB1分+治疗指征上NCCN指南以及中国指南与ESMO略有差异 对于放疗是否加全身免疫化疗目前还有争议，对于I-II期高肿瘤符负荷或FLIPI(1分)的患者可一线选择联合免疫化疗 ESMO和中国指南认为3b级FL为侵袭性，按照DLBCL治疗，而NCCN指南认为至今为止，区分3a级与3b级滤泡淋巴瘤尚未证明具有临床意义，3级滤泡性淋巴瘤通常按照DLBCL治疗临床治疗参照DLBCL的治疗策略WHO分级 Ann Arbor分期推荐治疗方案治疗目标：延长生存时间，延缓疾病进展治疗目标：治愈滤泡3级滤泡1-2级I-II期5%-10%III-IV期90%-95%患者分层高肿瘤负荷*或预后不佳
11、#低肿瘤负荷或预后良好R化疗放疗局部放疗或观察等待(放疗的不良反应多于临床获益)无治疗指征+有治疗指征+观察等待，出现症状可考虑R非老年或虚弱患者老年或虚弱患者R+化疗R单药或联合单药化疗或R联合简化化疗R维持治疗2年中华医学会血液学分会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志 2013;34(9):820-824.Dreyling M,et al.Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii76-82.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guideline)Non-Hodgkins Lym
12、phomas,version 5,2014.弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见类型流行病学西方占NHL的31%34%其他NHLDLBCL在中国：非特指性DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%其他NHL形态学DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核相近或大于组织细胞的核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的2倍在WHO分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型(cb)、免疫母细胞型(ib)以及间变型通过检测生发中心B细胞标志(CD10、BCL-6、GCET1)和非生发中心的
13、B细胞标志(FOXP1、MUM1)可将DLBCL分为GCB亚型和nonGCB亚型中心母细胞型大B淋巴细胞正常淋巴细胞免疫母细胞型大B淋巴细胞45.8%DLBCL其他NHL中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南(2013版).中华血液学杂志 2013;34(9):816-819.利妥昔单抗时代：较单用化疗2年死亡风险降低60%时间(年)OSp 0.0001利妥昔单抗利妥昔单抗(利妥昔单抗利妥昔单抗+化疗，化疗，n=152)1.00.80.60.40.20.00.01234利妥昔单抗前时代利妥昔单抗前时代(单用化疗，单用化疗，n=140)British Columbia:不同治疗时代的不同治疗时代的
14、OSSehn LH,et al.J Clin Oncol 2005;23:50275033.比较利妥昔单抗前时代（单纯化疗）和利妥昔单抗时代（化疗联合利妥昔单抗）治疗新诊断晚期DLBCL的疗效：较单用化疗显著改善DLBCL患者的临床结局较单用化疗2年内的死亡风险降低60%78%52%P0.0001 risk ratio,0.40DLBCL治疗中的问题靶向治疗的新药R-CHOP+X常见B-NHL 治疗策略-MCLMCL的临床特点 好发于中老年人(中位65岁)，74%男性多见 诊断时多为晚期（87%期）累及淋巴结、骨髓、肝、脾和外周血 90%结外受累，常累及GI（淋巴瘤样息肉病）兼具惰性（常规的化
15、疗不能治愈）和侵袭性淋巴瘤的特点（较短的无进展生存，其中位生存时间大约为 34 年）预后差，常规化疗5年生存率30%尚无标准一线和二线治疗方案2015 NCCN MCL2015 NCCN MCL一线治疗一线治疗Aggressive TherapyAggressive Therapy CALGBCALGB方案方案 （包含了一线（包含了一线HDT/ASCTHDT/ASCT）（方案）（方案1,2,2.5:1,2,2.5:R+R+甲氨蝶呤甲氨蝶呤 +CHOP;+CHOP;方案方案3:3:依依托泊甙托泊甙 +阿糖胞苷阿糖胞苷 +R;+R;方案方案4 4：卡莫司汀卡莫司汀 +依托泊甙依托泊甙 +环磷酰胺环
16、磷酰胺/ASCT/ASCT挽救挽救;方案方案5:R 5:R 维持维持 HyperCVADHyperCVAD NORDIC NORDIC 方案方案 R-CHOPR-CHOP与与R-DHAPR-DHAP交替交替 R-CHOPR-CHOP与与R-ICER-ICE序贯序贯Less aggressive therapyLess aggressive therapy苯达莫司汀苯达莫司汀+R+RVR-CAP VR-CAP（硼替佐米，利妥昔，（硼替佐米，利妥昔，环磷酰胺，阿霉素和强的松）环磷酰胺，阿霉素和强的松）CladribineCladribine+R+RCHOP+R,RCHOP+R,R维持维持 （维持（
17、维持1 1类推荐）类推荐）在在6565岁以上患者，改良的岁以上患者，改良的R-R-HyperCVADHyperCVAD和和R R维持维持 一线巩固一线巩固临床实验临床实验HDT/ASCTHDT/ASCTVose JM,et al.J Clin Oncol.2008;26(25):4124-30.T/NK淋巴瘤的流行病学SubtypeNorth AmericaEuropeAsiaPTCL,unspecified34.434.322.4Angioimmunoblastic16.028.717.9Anaplastic,ALK+16.06.43.2Anaplastic,ALK-7.89.42.6NK/
18、T cell 5.14.322.4ATLL2.01.025.0OSPTCL-NOSVose J.JCO.2008;26(25):4124100806040200Overall Survival(%)024681012141618Time(years)Anthracycline as part ofinitial treatmentYesNoP=0.11100806040200Overall Survival(%)P=0.480246810 12 14 1618Time(years)血管免疫母血管免疫母YesNoAnthracycline as part ofinitial treatmentO
19、SCHOP+依托泊苷方案显著改善依托泊苷方案显著改善EFSGERMAN HIGH-GRADE NHL STUDY GROUP(DSHNHL)www.lymphome.de/en/Groups/DSHNHLNon-Etoposide(n=41)Etoposide(n=103)P=0.004Percentage(%)0102030405060708090100Time(months)0102030405060708090100 110EFS of younger patients(1860 years,LDH UNV)treated on the NHL-B1 or Hi-CHOEP phase
20、2/3 trials.Schmitz N,et al.Blood.2010;116:3418-25.LDH=乳酸脱氢酶;UNV=正常值上限.外周外周T/NK细胞淋巴瘤亚型细胞淋巴瘤亚型ALK+ALCLALK ALCLPTCL-NOSAITLNK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤ATLL5-Yr OS Rate(%)704932323214Vose J,et al.J Clin Oncol.2008;26:4124-4130.2、化疗方案的新尝试 改良CHOP方案（含蒽环类药物）-EPOCH-HyperCVAD-CHOP/ICE;CHOP/IVE-ACVBP 新组合化疗方案 -门冬酰胺酶为主方案联合放疗（
21、NK/T细胞淋巴瘤鼻型）-IFO/VP-16/铂类/吉西他滨/MTX/Ara-C等 Vose JM,et al.JCO,2008;26:4124-30;NCCN guideline(2012);2012 ASCO,abs 8050Schmitz N,et al.Blood,2010;116:3418-25;Dearden CE,et al.Blood,2011;Sep 263、新药研发化疗药物靶向药物-单抗类药物-小分子靶向药物-免疫调节剂-ALK抑制剂(1)新化疗药物尝试OConnor OA,et al.J Clin Oncol.2011;29:1182-1189Pralatrexate（P
22、ROPEL研究）：R/R,PTCLsNO%IWC Response RateNO%95%CI(1)新化疗药物尝试 60例患者（AICL&PTCL-U）120 mg/m2 d1-2，Q 3 weeks*6cycles ORR 50%，CR 28%DoR 3.5月，PFS 3.6月，OS 6.2月Gandhi Damaj,et al.J Clin Oncol.2013 Jan 1;31(1):104-10Bendamustine(BENTLY研究):R/R,PTCLs,CTCLs(2)靶向药物的尝试-单抗类药物 Brentuximab vedotin(SGN-35):CD30单抗-抗微管药物Pro
23、 B,et al.J Clin Oncol.2012;30:2190-96.治疗效果评估手段-PET-CT淋巴瘤疗效评估的方法PET-CT FDG PET-CT的应用基本解决了淋巴瘤放化疗后如何鉴别病灶残留和纤维化瘢痕组织的难题，残存病灶仍可摄取FDG，而纤维瘢痕组织不摄取FDG 与CT相比，PET(PET/CT)的灵敏度和特异度更高林桐榆主编.恶性淋巴瘤诊断治疗学.人民卫生出版社 20103年10月第一版：P72.Cheson BD.J Clin Oncol 2011;29(14):1844-54.研究(第一作者)患者数方法敏感性(%)特异性(%)Newman 16PETCT10091100
24、100Thill27PETCT10077NABuchman52PET(结内)CT(结内)PET(结外)CT(结外)99.283.210080.810099.899.499.4Schaefer60PET/CTCT948810086Hutchings99PET/CT(结内)CT92.282.699.398.9推荐PET用于FDG高摄取的淋巴瘤的分期和治疗后评估组织学类型摄取百分比HL97-100DLBCL97-100FL95-98MCL100Nodal MZL67-100Non-gastric Extranodal MZL70+Gastric MALT0-40CLL/SLL47-83PTCL nos90-100AITL100ALCL100MF/SS13-90Cheson BD.12th ICML,abstract 128谢 谢！
