1、机 密骨结核药物治疗与监护罗晶晶2020.3.31引用指南及文献骨关节结核诊疗共识（讨论稿）2012年12月耐药脊柱结核临床诊疗专家共识2019什么是骨关节结核骨关节结核是一种继发性结核病，原发病灶为肺结核或消化道结核。在我国，以原发于肺结核的占绝大多数。骨关节结核可以出现 在原发性结核的活动期，但大多发生于原发病灶已 经静止，甚至痊愈多年以后。在原发病灶活动期，结 核分枝杆菌经血循环到达骨与关节部位，不一定会 立刻发病。它在骨关节内可以潜伏多年，待机体的 抵抗力下降，如外伤、营养不良、过度劳累、糖尿病、大手术等诱发因素，都可以促使潜伏的结核分枝杆 菌活跃起来而出现临床症状。诊断p 借助于PP
2、D、抗结核抗体、结核分枝杆菌PCR检查，以及结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT)等能确诊一部分早期骨关节结核患者；p 一部分患者借助试验性抗结核治疗可以获得早期诊断与治疗；p关节镜检查及滑膜活检对诊断滑膜结核的早期诊断有重要价值。p 剩下的相当一部分患者可能只有静待疾病进展到影像学检查出现典型表现时方能确诊。pX线摄片检查对诊断骨与关节结核十分重要，但不能作出早期诊断，一般在起病2个月后方有X线 片上叮见的改变。p核素骨显像可以早期显示出病灶，但不能做定性诊断，也不是常规检查项目。pCT检查可以发现普通X线片不能发现的问题，特别是显示病灶死骨及空洞有独特的优点，病灶周围寒性脓肿亦可以清晰地得
3、到显示。pMRI检查可以在炎性浸润阶段时就显示出异常信号，具有早期诊断的价值。脊柱结核的MRI片 对截瘫患者的脊髓有无受压与变性有着重要意义。超声波检查可以探查深部冷脓肿的位置和大 小。治疗 全身治疗p 基本药物治疗异烟肼（INH,H）;利福平（RFP,R）;吡嗪酰胺（PZA,Z）；乙胺丁醇（EMB,E）；链霉素（SM,S）p 用药原则：做到规范、综合、全程的科学管理。异烟肼异烟肼H吡嗪酰胺吡嗪酰胺Z链霉素链霉素S利福平利福平R乙胺丁醇乙胺丁醇Ep WHO提倡用基本抗结核药物 INH RFP PZA S(链霉素)EMB TB1(氨硫脲)二线抗结核药物：卡那霉素（Kin）丁胺卡那霉素（Am）卷曲
4、霉素（Cm）对氨基水杨酸（PAS）乙硫异烟胺（Eto）丙硫异烟胺（Pto）环氨酸（Cs）p 药物治疗方案：1、初始：6HREZ/12HRE 3HRSE/9HRE 2、复治患者：以药物敏感试验和既往用药史为基础，以个体化为主体，疗程延长至24个月，强化期为6个月。根据药敏试验选择尚未发生耐药的其他一线药物，再加上注射类药物(比如左氧氟沙星或阿米卡星等)，组成强化期至少含有4种有效药物，巩固期至少含有23种有效药物的化疗方案。治疗 局部治疗p 局部注射抗结核药物具有药量小、局部药物浓度好和全身反应小的优点，最适用于早期单纯性滑膜结核患者。常用药物为异烟肼，剂量为100200 mg，每周注射l2次，
5、视关节积液的多少而定。每周注射12次，3个月为1个疗程。治疗 手术治疗p(1)切开排脓p(2)病灶清除术：病灶清除术的手术指征：骨与 关节结核有明显的死骨及大脓肿形成；窦道经久不愈者；单纯性骨结核髓腔内积脓压力过高者；单纯性滑膜结核经药物治疗效果不佳，即将发展为全关节结核者；脊柱结核有脊髓受压、神经根刺 激症状者。p 为提高手术的安全性，术前应用抗结核药物46周，至少3周。治疗有效评估p 红细胞沉降率 在活动期明显增快；病变趋向静止或治愈，则红细胞沉降率逐渐下降至正常。红细胞沉降率是用来检测病变是否静止和有无复发的重要指标。p 每次穿刺时如果发现积液逐渐减少，液体转清，说明有效果，可以继续穿刺
6、抽液及注射抗结核药物；如果未见好转，应及时更换治疗方法。撤药标准p 用药满11.5年后能否撤药的标准为：p全身情况良好，体温正常，食欲良好；p局部 症状消失，无疼痛，窦道闭合；pX线表现脓肿缩小 乃至消失，或已经钙化；无死骨，病灶边缘轮廓清晰；p3次红细胞沉降率检查都正常；p患者起床活动 已1年，仍能保持上述4项指标。符合标准的可以停止抗结核药物治疗，但仍需定期复查。耐药结核药物治疗p 耐药脊柱结核临床又分为原发耐药和继发耐药两种p原发耐药脊柱结核：指既往未接受过抗结核药物治疗的脊柱结核患者或者用抗结核药物1个月的患者，由于感染了耐药结核分枝杆菌而对抗结核药物耐药p获得性耐药脊柱结核：指在治疗
7、过程中出现与形成的对抗结核药物耐药，又称继发性耐药。p形成原因包括：不规律用药+医原性耐药+药物不良反应、心理因素等限制用药+误诊误治等等无实验室检测证据支持的临床耐药脊柱结核的判定p 在临床工作中，我们经常遇到一部分患者，在罗氏培养及基因检测等方面均未明确其结核分枝杆菌临床分离株是否对抗结核药物耐药。经历1次以上失败的病灶清除术者，并且术前、术后均按标准抗结核治疗方案治疗3-4周；无明显诱因的脊柱结核复发者脊柱结核并发慢性窦道者，并且窦道持续1年以上不愈合的骨结核患者。具备以上3条之一，可判断临床耐药可能。p 若进行药敏试验的难度较大或无法得到准确的试验结果，可在临床综合判断预测耐药情况的基
8、础上，参考二线抗结核药物使用的相关标准进行抗结核药物的组合，也就是所谓的经验性治疗。耐药结核治疗p营养支持p药物治疗【1】A组 氟喹诺酮类，包括高剂量左氧氟沙星（750mg/d)、莫西沙星及加替沙星。B组 二线注射类药物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素（或链霉素）C组 其他二线核心药物，包括乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）、环丝氨酸（或特立齐酮）、利奈唑胺和氯法齐明。D组 分为3个亚组 D1吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟肼 D2贝达喹啉和德拉马尼 D3对氨基水杨酸、亚胺培南西司他丁钠、美罗培南、阿莫西林克拉维酸钾、氨硫脲分组原则：喹诺酮为首选药物，并至少选择一种注射类药物，如卡那霉素、丁胺卡那或卷
9、曲霉素。这两组至少使用6个月以上，同时必须选择2-3种二线核心药物。例如：环丝氨酸、利奈唑胺、丙硫异烟胺等辅助治疗。药敏实验提示仍敏感一线药物仍可使用。化疗方案中至少包括2、3种敏感药，强化期最好有5种有效的抗结核药物，巩固期至少3种药物联合使用。足够的疗程：强化期4个月，疗程至少18-24个月，在手术治疗后，亦应不少于18个月。【1】WHO耐药结核病治疗指南（2019年更新版)指导用药耐药结核的药物选择p药物选择依据：目前，在耐多药脊柱结核的治疗上严格按照WHO耐药结核治疗指南2019年版，来指导用药。药物分组p 一线口服类抗结核药物：异烟肼、利福霉素类药品、吡嗪酰胺、乙胺丁醇p 二组注射类
10、抗结核药品：链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素p 三组氟喹诺酮类药物：左氧氟沙星、莫西沙星p 四组口服类抗结核药品：环丝氨酸、特立齐酮、乙硫异烟胺、丙硫异烟肼、对氨基水杨酸p 五组其他种类抗结核药品：利奈唑胺、氯法齐明、亚胺培南西司他丁钠、美罗培南、氨硫脲p 抗结核新药：贝达喹啉、德拉马尼、普瑞玛尼耐药结核的药物选择对利福平敏感的耐药结核适合单耐药和多耐药肺结核患者，选择药品的原则是一线药品应选尽 选，不能组成4个药的有效方案时优选第三组氟喹诺酮类药品，其次选第二组注射类药品，以及第四组 和第五组药品，最终选择4个敏感药品组成方案。对于初治异烟肼单耐药患者可选择大剂量异烟肼即600mg/d。
11、耐药结核的药物选择对利福平耐药结核病治疗适合于利福平耐药结核病、耐多药结核病及广泛耐药结核病患者。在能够获得A组和B组药品的情况下，2组药品都需要选择，如果不能获得贝达喹啉，可以考虑用注射类药品替代。抗结核药物基本方法p 五项基本原则：早期 联合 适量以氟喹诺酮类药物为例，左氧氟沙星应根据患者体重kg，上限可用到750mg/d，以最大限度地发挥左氧氟沙星的抗结核作用。规律 全程用药方法p用药方法：两阶段用药方法：强化期（强调：全程使用注射类抗结核药品）、继续期 每日用药与间歇疗法：不推荐耐药结核使用间歇疗法，但注射用药例外。间歇疗法在药物使用上的一个特点就是每次用药剂量要大于每日用药的每次剂量
12、，因耐药结核病尤其是耐多药结核病的化学治疗以二线抗结核药品为主体，不良反应往往大于一线抗结核药品，因此原则上不推荐在耐药结核病的化学治疗过程中采用间歇疗法，而建议每日用药。但注射用药是个例外，当患者不能接受每日注射用药时，可采用间歇用药，但不同于间歇疗法每次用药量并不增加。顿服与分次服用：大多数口服与注射浓度依赖性药物，强调一日量一次性注入，以求达到最佳的杀菌血药浓度。但第五组部分属于时间依赖型药物，如阿莫西林克拉维酸钾、克林霉素。阶梯增量用药：部分耐药结核病患者对某些抗结核药物会产生严重的消化道反应，有发生中断用药的风险，如丙硫异烟胺可考虑从小剂量开始逐步加量使用，以提高患者消化道对药物的耐
13、受性。用药剂量p 用药剂量：抗结核药物与其他药物相互作用A组与B组合用时相互作用肾功能不全患者抗结核药物剂量调整Ccr估算公式：男性：理想体质量（kg）*（140-年龄）/0.818*血清肌酐（umol/L）;女性*0.85各种药品不良反应按照系统分类及处理如下：p 消化系统反应：恶心呕吐 可疑药物：可疑的药品为乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、氟喹诺酮类、利福平、乙胺丁醇、异烟肼、贝达喹啉、阿莫西林克拉维酸、氯法齐明或其他药品。处理方法：给予对症止吐、抗酸药物从小剂量开始服用：如乙硫异烟胺、丙硫异烟胺或对氨基水杨酸有些可分次服用，如吡嗪酰胺、丙硫异烟胺睡前服用：利福喷丁p 消化
14、系统反应：腹泻、胃肠胀气 可疑药物：为氟喹诺酮类、对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、福霉素类 药品，以及其他广谱抗生素。处理方法：严重，停用。单纯腹泻：洛哌丁胺，起始剂量4mg,随后每次腹泻后增加服用2mg，24h内最大使用剂量为10mg。p 消化系统反应：胃部不适、腹痛 可疑药物：对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、氯法齐明、氟喹诺酮类、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、异烟肼，以及其他药品。处理方法：可给予H2受体阻断剂、质子泵抑制剂，如使用喹诺酮类药物，避免使用制酸剂。服用时间应与抗结核药物间隔2小时以上。p 消化系统反应：药物性肝损 可疑药物：吡嗪酰胺、异烟肼、利福平、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、
15、对氨基水杨酸 处理方法：ALT3倍ULN（参考值上限），无明显症状时，可密切观察下继续服用。ALT3倍ULN，出现消化道不适症状，可停用可疑药物，并对症处理。ALT3倍ULN，或总胆红素2倍ULN，应停用肝损发生率高的抗结核药物。ALT5倍ULN，或ALT3倍ULN，或总胆红素3ULN，应立即停用所有抗结核药物。p 神经及精神系统反应：周围神经病可疑药物：利奈唑胺、异烟肼、环丝氨酸、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氟喹诺酮类、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、乙胺丁醇等。处理方法：根据轻重程度增加维生素B6至最大剂量（150-200mg/d）降低可疑药品用量 症状严重停用可疑药品 麻痛等感觉患者：
16、阿米替林（睡前25mg,最大剂量75mg）、卡马西平（100-400mg/次，2次/d）、加巴喷丁（100-300mg/次，3次/d；最大剂量每天3600mg，分3-4次)普瑞巴林（75-150mg/次，2次/d）p 神经及精神系统反应：头疼可疑药物：环丝氨酸、氟喹诺酮类、异烟胺、贝达喹啉等。处理方法：轻度：布洛芬、对乙酰氨基酚 难治性头疼：低剂量三环类抗抑郁药 采用低剂量环丝氨酸（250-500mg/d）有助于减轻初期头疼，以后缓慢在1-2周内增加至足剂量。维生素B6预防环丝氨酸神经毒性，每250mg环丝氨酸以50mg维生素B6。p 神经及精神系统反应：头疼可疑药物：环丝氨酸、氟喹诺酮类、异烟胺、贝达喹啉等。处理方法：轻度：布洛芬、对乙酰氨基酚 难治性头疼：低剂量三环类抗抑郁药 采用低剂量环丝氨酸（250-500mg/d）有助于减轻初期头疼，以后缓慢在1-2周内增加至足剂量。维生素B6预防环丝氨酸神经毒性，每250mg环丝氨酸以50mg维生素B6。p 其他主要不良反应：抑郁、自杀倾向精神症状癫痫前庭功能障碍听力减退视觉损伤及视神经炎味觉损伤等药品不良反应监测处理药品不良反应的常用辅助药品机 密敬请指正33
