1、中南大学中南大学湘雅二医院湘雅二医院赵水平赵水平l两个基本因素：两个基本因素：LDL巨噬细胞巨噬细胞l炎症介质放大效应炎症介质放大效应AS发生必备因素：发生必备因素：LDL和单核和单核/巨噬细胞（巨噬细胞（Nature 2008）动脉粥样硬化发生机制：动脉粥样硬化发生机制：2008 NaturelLDL-C是有效的干预指标，其与动脉粥样硬是有效的干预指标，其与动脉粥样硬化间的关系明确且相对特异化间的关系明确且相对特异人体动脉粥样斑块的组织病理学研究人体动脉粥样斑块的组织病理学研究动物实验动物实验流行病学研究流行病学研究遗传性高脂血症易早发冠心病遗传性高脂血症易早发冠心病大规模临床降脂治疗试验大
2、规模临床降脂治疗试验l 他汀能强效降低他汀能强效降低LDL-C，是目前最有效的干，是目前最有效的干LDL-C预手段预手段应用他汀类降脂药物应用他汀类降脂药物追踪观察时间长追踪观察时间长治疗后血浆治疗后血浆TC和和LDL-C降低明显降低明显冠心病死亡率和致残率显著下降冠心病死亡率和致残率显著下降未见自杀、暴力、恶性肿瘤等未见自杀、暴力、恶性肿瘤等 非冠心病死亡率上升非冠心病死亡率上升（Arterioscler Thromb Vasc BiolArterioscler Thromb Vasc Biol 1999 1999；1919：187187）1.1.他汀类药物组（他汀类药物组（1313个试验）
3、个试验）2.2.烟酸类药物组（烟酸类药物组（2 2个试验）个试验）3.3.贝特类药物组（贝特类药物组（1212个试验）个试验）4.4.胆酸鳌合剂类药物组（胆酸鳌合剂类药物组（8 8个试验）个试验）5.n-35.n-3脂肪酸类药物组（脂肪酸类药物组（3 3个试验）个试验）6.6.激素类药物组（激素类药物组（8 8个试验）个试验）7.7.饮食控制治疗组（饮食控制治疗组（1616个试验）个试验）（）他汀类干预组中具（）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应（有最大降胆固醇的效应（平均平均22.9%,22.9%,范围范围12.8%-12.8%-32.0%32.0%）（）（）只有他汀类干预组冠心病死亡率只
4、有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低明显降低他汀类药物组冠心病死亡的相对危险他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为比为0.690.69非他汀类试验组，冠心病死亡的危险非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为比率为1.031.03（）只有他汀类组能显著降低总（）只有他汀类组能显著降低总死亡率死亡率他汀类药物组各种死亡原因危险比为他汀类药物组各种死亡原因危险比为0.79(95%CI0.71-0.89)0.79(95%CI0.71-0.89)非他汀类组总死亡率的危险比为非他汀类组总死亡率的危险比为1.031.03（95%CI95%CI值值0.86-1.250.86-1.25），二者相比较具），二者相比较具
5、有显著性差异（有显著性差异（P=0.02P=0.02）美国心脏病学杂志主编美国心脏病学杂志主编Roberts教授教授对对他汀类药物评价：他汀类药物评价：“他汀是一类神奇他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。分应用这类药物。“因为他汀是目前降低因为他汀是目前降低LDLC最有效最有效的一类药物。的一类药物。l1868618686例糖尿病患者，来自例糖尿病患者，来自1414个他汀临床研究，平均随访个他汀临床研究，平均随访3.43.4年年,结果：结果：lLDL-CLD
6、L-C每降每降1mmol/L1mmol/L，全因死亡减少，全因死亡减少9%9%（P=0.02)P=0.02)血管性死亡减少血管性死亡减少13%13%（P=0.001)P=0.001)，非血管性死亡无显著变化非血管性死亡无显著变化lLDL-CLDL-C每降每降1mmol/L1mmol/L，主要血管事件减少，主要血管事件减少21%21%心梗或冠脉死亡减少心梗或冠脉死亡减少22%22%冠脉血管重建需求减少冠脉血管重建需求减少25%25%卒中减少卒中减少21%21%。l每治疗每治疗10001000例糖尿病患者，可挽救例糖尿病患者，可挽救4242个生命个生命l建议：所有糖尿病有心血管事件的高危患者均应使
7、用他汀建议：所有糖尿病有心血管事件的高危患者均应使用他汀Lancet.2008 Jan 12;371(9607):117-25 他汀治疗他汀治疗5年，年，LDL-C每降低每降低1 mmol/L，可在，可在1000个患者中使个患者中使42个患者免于主要血管事件。个患者免于主要血管事件。(CTT)Collaborators,et al.Lancet 2008;371:11725无论有无心血管病史，无论有无心血管病史，DM患者均能从他汀治疗中获益患者均能从他汀治疗中获益主要心血管事件主要心血管事件事件事件%治疗组治疗组 对照组对照组糖尿病合并血管性疾病：糖尿病合并血管性疾病：冠心病冠心病其他血管性疾
8、病其他血管性疾病总和总和糖尿病无血管性疾病：糖尿病无血管性疾病：高血压高血压无高血压无高血压总和总和所有糖尿病患者所有糖尿病患者荟萃荟萃2020项他汀一级预防研究，共入选项他汀一级预防研究，共入选6526165261例例患者患者Mills EJ,et al.J Am Coll Cardiol.2008;52(22):1769-81 2008年年12月荟萃分析二：他汀用于一级预防的月荟萃分析二：他汀用于一级预防的荟萃分析荟萃分析J Am Coll Cardiol 2008;52:1769-81Mills EJ,et al.J Am Coll Cardiol.2008;52(22):1769-81
9、 心梗死亡率心梗死亡率卒中死亡率卒中死亡率非心血管死亡非心血管死亡主要心血管事件主要心血管事件心肌梗死心肌梗死所有卒中所有卒中血管重建术血管重建术心绞痛心绞痛无心梗、卒中、血运重建史无心梗、卒中、血运重建史 LDL-C 10倍倍55(0.17%)43(0.13%)肝酶升高肝酶升高3倍倍 449(1.3%)383(1.1%)l服用他汀者服用他汀者ALT/ASTALT/AST升高常呈一过性升高常呈一过性,继续用继续用药药,70%,70%患者转氨酶将自然恢复。患者转氨酶将自然恢复。l单纯单纯ALT/ASTALT/AST升高不是急、慢性肝损伤临床或升高不是急、慢性肝损伤临床或组织学上的证据，并非表明发
10、生肝损伤或肝功组织学上的证据，并非表明发生肝损伤或肝功能不全。能不全。l同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，提示示肝脏毒性发生。血酶原时间延长，提示示肝脏毒性发生。迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约约1 1例例/百万人百万人年年偶有因肝功能衰竭住院的报道，但未引起偶有因肝功能衰竭住院的报道，但未引起死亡死亡.51741.51741例移植病例中例移植病例中3 3例与他汀导致例与他汀导致的的AHFAHF相关相关.特异质反应特异质反应l他汀治疗期间，大多数他汀治疗期间，大多数CKCK升高属于良升高属
11、于良性，有重要临床意义的性，有重要临床意义的CKCK增高罕见增高罕见lCKCK增加但不伴随肌无力等其他肌损害增加但不伴随肌无力等其他肌损害证据并不说明他汀引起了肌损害证据并不说明他汀引起了肌损害l出现肌无力或肌痛时出现肌无力或肌痛时,即使即使CKCK正常也提正常也提示他汀诱发肌损伤示他汀诱发肌损伤l慎用于肌病易感性患者慎用于肌病易感性患者l对具有肌病易感性患者应用他汀时强烈对具有肌病易感性患者应用他汀时强烈推荐行基线推荐行基线CKCK测定测定l用药过程中警惕肌肉症状用药过程中警惕肌肉症状,及时复查及时复查CK,CK,作出判断作出判断l不提倡对于无症状患者常规监测不提倡对于无症状患者常规监测CK
12、CKl注意肌肉症状注意肌肉症状(疼痛疼痛/疲乏疲乏/无力等无力等)l伴肌肉症状患者测定伴肌肉症状患者测定CK，并测定甲状腺功能以鉴别，并测定甲状腺功能以鉴别是否存在甲状腺机能低下是否存在甲状腺机能低下l无加重因素情况下，若患者肌肉症状不可耐受，不无加重因素情况下，若患者肌肉症状不可耐受，不管管CK水平如何，应停用他汀，直到症状消失后再重水平如何，应停用他汀，直到症状消失后再重新启用新启用l若症状可以耐受，若症状可以耐受，CK正常或轻度升高（正常或轻度升高（10ULN），），可继续他汀治疗（维持原剂量或减）。可继续他汀治疗（维持原剂量或减）。l如如CK中度或明显升高，则停用他汀。中度或明显升高，
13、则停用他汀。l停止他汀治疗停止他汀治疗l观察症状变化及观察症状变化及CK变化变化l再次应用他汀以判定症状是否出现再次应用他汀以判定症状是否出现l停用他汀后肌病持久存在者可行肌停用他汀后肌病持久存在者可行肌肉活检。肉活检。SLCO1B1变异与他汀介导的肌病基因组的研究变异与他汀介导的肌病基因组的研究探索他汀类药物肌肉损伤的分子遗传学机制探索他汀类药物肌肉损伤的分子遗传学机制SEARCH Collaborative Group,et al.N Engl J Med.2008;359(8):789-99他汀介导的肌病同他汀介导的肌病同SLCO1B1变异是密切相关的，明确变异是密切相关的，明确该变异的
14、将使他汀治疗的肌病增加。该变异的将使他汀治疗的肌病增加。SLCO1B1编码转运多肽编码转运多肽OATT1B1，后者调节肝脏对他汀的摄取，后者调节肝脏对他汀的摄取SEARCH Collaborative Group,et al.N Engl J Med.2008;359(8):789-99l 1997年年 血脂异常防治建议血脂异常防治建议l 2007年年 中国成人血脂异常防治指中国成人血脂异常防治指南南血脂异常发病率增高，血脂异常发病率增高，AS增多增多20年流行病学资料年流行病学资料有借鉴国际上的防治经验有借鉴国际上的防治经验专业人员和群众对血脂异常认识专业人员和群众对血脂异常认识2007年5
15、月公布 心血管危险因素心血管危险因素 血脂水平血脂水平危险评估危险评估决定决定治疗治疗确定目标值确定目标值达标达标LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.11)TC 160(4.14)TC 120(3.11)极高危：急性冠脉综极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血合征，或缺血性心血管病合并糖尿病管病合并糖尿病LDL-C 100(2.59)LDL-C 100(2.59)LDL-C 100(2.6)TC 160(4.14)TC 160(4.14)TC 160(4.14)高危：高危：CHD或或CHD等危症，或等危症，或10年危年危险性险性1
16、015LDL-C 130(3.37)LDL-C160(4.14)LDL-C 130(3.37)TC 200(5.18)TC 240（6.22）TC 200(5.18)中危中危：(10年危险性年危险性5-10)LDL-C 160(4.14)LDL-C 190(4.92)LDL-C 160(4.14)TC240(6.22)TC270(6.99)TC240(6.22)低危：低危：(10年危险性年危险性5%)治疗目标值治疗目标值药物治疗开始药物治疗开始TLC开始开始危险等级危险等级同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和和Diabetes Care危险
17、程度危险程度目标值目标值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)极高危患者极高危患者包括：包括：1)已知已知CVD；2)糖尿病，合并糖尿病，合并至少一个其它主要至少一个其它主要CVD危险因素危险因素70mg/dL(1.8mmol/L)10080高危患者高危患者包括：包括：1)无糖尿病或已知的临床无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要但至少有两个其它主要CVD危险因素；危险因素；2)糖尿病，但无其它主要糖尿病，但无其它主要CVD危险因危险因素素100mg/dL(2.6mmol/L)13090对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：对有心血管代谢
18、危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：其它主要其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史早发的家族史JACC 2008;51(15):1512-1524 动物和人体的饮食和药物干预动物和人体的饮食和药物干预试验显示，试验显示，LDL-C降低的幅度与动降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了这进一步支持了LDL-C“低一点，低一点，好一些好一些”的观点，特别是在已经明的观点，特别是在已经明确确CVD的患者中。的患者中。理论上，所有人都应该将理论上，所有人都应
19、该将LDL-C维持在维持在50mg/dL的的“新生儿新生儿”水水平，以预防动脉粥样硬化，平，以预防动脉粥样硬化，CVD患患者也应该控制在类似低的水平。者也应该控制在类似低的水平。Brunzell JD,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51(15):1512-24 lLDL-C降至更低降至更低增加他汀的剂量增加他汀的剂量开发新的药物开发新的药物联合其他降脂药物联合其他降脂药物l全面调脂全面调脂(联合用药联合用药)升高升高HDL-C降低降低TG降低降低apoB降低降低Lp(a)？l改善改善HDL功能功能l强调对高危人群的积极应用强调对高危人群的积极应用他汀降胆固醇治疗。他汀降胆固醇治疗。lLDL-C治疗达标。治疗达标。l他汀类降脂药物应坚持长期他汀类降脂药物应坚持长期服用服用。
