1、发热发热 Fever病理生理学教研室病理生理学教研室张常娥张常娥2016-10如何维持体温相对恒定如何维持体温相对恒定Extreme hotExtreme cold 第一节第一节 概概 述述体热平衡（体热平衡（body heat equipoise）人和的哺乳动物能保持体温相对稳定人和的哺乳动物能保持体温相对稳定体内具有完体内具有完善的体温调节机制，使产热和散热过程保持平衡。善的体温调节机制，使产热和散热过程保持平衡。体温调定点（体温调定点（set point，SP）体温调定点是体温调节中枢神经元对机体温度规定的阈体温调定点是体温调节中枢神经元对机体温度规定的阈值范围。值范围。体温体温表层体温
2、表层体温深部体温深部体温直肠直肠 36.9-37.9口腔口腔 36.7-37.7腋窝腋窝 36.0-37.4体温正常变动：体温正常变动：昼夜节律昼夜节律：清晨：清晨26时最低，午后时最低，午后46时最高，差异时最高，差异1性别性别：女性较男性略高，：女性较男性略高，0.20.3年龄年龄：新生儿与老人，体温调剂能力低，易受环境影响；：新生儿与老人，体温调剂能力低，易受环境影响；正常成人体温一般维持在37.0 左右妊娠期、剧烈运动、应激体温升高体温升高发热发热：过热过热：（调节性调节性体温升高，与SP相适应）（被动性被动性体温升高，超过SP水平）生理性体温升高生理性体温升高病理性体温升高病理性体温
3、升高发热（发热（fever）：）：在发热激活物的作用下，体温调节中枢在发热激活物的作用下，体温调节中枢调定调定点上移点上移而引起的而引起的调节性体温升高调节性体温升高（超过（超过0.5）,这一这一病理过程病理过程称为称为发热发热。此时：调节功能正常，体温调节在高调定点水此时：调节功能正常，体温调节在高调定点水平上进行。平上进行。过热（过热（hyperthermia）：）：体温调节机构失调控或调节障碍体温调节机构失调控或调节障碍，体温与调定点，体温与调定点水平不相适应的一种水平不相适应的一种非调节性非调节性的体温升高的体温升高，体温高，体温高于体温调定点水平。于体温调定点水平。过度产热：癫痫大发
4、作剧烈抽搐；甲亢；恶性高热过度产热：癫痫大发作剧烈抽搐；甲亢；恶性高热散热障碍：先天性汗腺缺陷症；中暑散热障碍：先天性汗腺缺陷症；中暑体温调节中枢障碍体温调节中枢障碍/丧失调节能力：下丘脑损伤、出血、炎症丧失调节能力：下丘脑损伤、出血、炎症 防治原则防治原则 针对致热原针对致热原 物理降温物理降温 0.5 0.5Tm-+致热物质致热物质异常异常正常正常体温调控体温调控无变化无变化 Set pointHyperthermiaFever发热和过热的比较发热和过热的比较第二节第二节 病因和机制病因和机制 发热激活物发热激活物的作用下，的作用下，产内生致热原细胞产内生致热原细胞产生和释放产生和释放内内
5、生致热原（生致热原（EP），EPEP作用于作用于下丘脑体温调节中枢下丘脑体温调节中枢，在中枢，在中枢发热介质发热介质的介导下的介导下体温调定点上移体温调定点上移，进而引起，进而引起机体产热增机体产热增加、散热减少加、散热减少，最终引起，最终引起体温升高体温升高超过正常值超过正常值0.50.5以上的以上的一种病理过程。一种病理过程。SP上调Tm产热散热发热激活物发热激活物产产EPEP细胞细胞EP体温调节中枢体温调节中枢中枢发热介质中枢发热介质 一、发热激活物一、发热激活物(Pyrogenic activators)-能激活产能激活产EPEP细胞产生、释放细胞产生、释放EPEP的物质的物质外致热原
6、外致热原细菌及其毒素细菌及其毒素体内产物体内产物 病毒病毒真菌真菌寄生虫寄生虫其他：立克次体、衣原体、支原体、钩端螺旋体其他：立克次体、衣原体、支原体、钩端螺旋体免疫复合物免疫复合物致炎物、炎症灶激活物致炎物、炎症灶激活物致热性类固醇致热性类固醇G+G+菌菌G-G-菌菌分枝杆菌分枝杆菌全菌体、全菌体、肽聚糖肽聚糖外毒素（外毒素（exotoxin）葡萄球菌、肺炎球菌等葡萄球菌、肺炎球菌等全菌体、全菌体、内毒素（内毒素（endotoxin，ET）大肠杆菌、淋球菌等大肠杆菌、淋球菌等全菌体、肽聚糖、全菌体、肽聚糖、多糖及蛋白质多糖及蛋白质结核杆菌结核杆菌全病毒及血细胞全病毒及血细胞凝集素凝集素流感病
7、毒、麻疹病毒等流感病毒、麻疹病毒等全菌体、荚膜多糖全菌体、荚膜多糖及蛋白质及蛋白质白色念珠菌、新型隐球菌等白色念珠菌、新型隐球菌等溶血素及溶血素及外毒素外毒素立克次体、衣原体、支原体、钩端螺旋体立克次体、衣原体、支原体、钩端螺旋体裂殖子及疟色素裂殖子及疟色素疟原虫、血吸虫、肺吸虫、阿米巴疟原虫、血吸虫、肺吸虫、阿米巴 SLE SLE、类风湿、类风湿 抗原抗体复合物抗原抗体复合物尿酸盐、硅酸盐结晶、尿酸盐、硅酸盐结晶、炎症渗出物、组织坏死产物炎症渗出物、组织坏死产物致热性致热性苯胆烷醇酮苯胆烷醇酮SP上调Tm产热散热发热激活物发热激活物产产EPEP细胞细胞EP体温调节中枢体温调节中枢中枢发热介质
8、中枢发热介质 单核单核-巨噬细胞，内皮细胞，淋巴细胞、神经胶质细胞、巨噬细胞，内皮细胞，淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细胞、肿瘤细胞等。肾小球膜细胞、肿瘤细胞等。产内生致热原细胞：二、内生致热原二、内生致热原 （Endogenous Pyrogen）在发热激活物的作用下，体内产致热原细胞产生在发热激活物的作用下，体内产致热原细胞产生和释放的能引起体温升高的物质。和释放的能引起体温升高的物质。目前已经明确的目前已经明确的EPEP：IL-1,TNF,IFN,IL-61.白细胞介素白细胞介素-1-1（IL-1）1）产生的细胞：单核）产生的细胞：单核-巨噬细胞、内皮细胞、星巨噬细胞、内皮细胞、星状细
9、胞、角质细胞、肿瘤细胞产生。状细胞、角质细胞、肿瘤细胞产生。2）特性：多肽类，分子量：）特性：多肽类，分子量：17x10*3 广泛分布在脑内，不耐热，广泛分布在脑内，不耐热，可被解热药可被解热药-水杨酸钠阻断。水杨酸钠阻断。2.肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）1）细胞：）细胞：TNF-：单核单核-巨噬细胞产生巨噬细胞产生，分子量：分子量：17x10*3 TNF-：活化的活化的T淋巴细胞分泌淋巴细胞分泌，分子量：分子量：25x10*32）特性：细胞因子，不耐热；）特性：细胞因子，不耐热；小剂量小剂量单相热，大剂量单相热，大剂量双相热双相热单相热单相热双相热双相热发热发热脑室内脑室内PGE I
10、L-1TNF 3.干扰素干扰素（IFN）1）细胞：）细胞：T淋巴细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、NK细胞等分泌，细胞等分泌，细胞对病毒感染的反应产物，是细胞对病毒感染的反应产物，是病毒感染致热的病毒感染致热的EP。2）特性：蛋白质，分子量：）特性：蛋白质，分子量：15x10*3-17x10*3；与发热有关的是与发热有关的是INF-和和；抗病毒、抗肿瘤；抗病毒、抗肿瘤；发热，发热，脑内脑内PGE，可被可被PG合成抑制剂阻断，合成抑制剂阻断，反复注射可以产生耐受性。反复注射可以产生耐受性。IFN 4.白细胞介素白细胞介素-6（IL-6）1）细胞：单核）细胞：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细
11、胞、巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞、成纤维细胞分泌；成纤维细胞分泌；2）特性：）特性：ET、病毒、病毒、TNF、血小板生长因子可诱、血小板生长因子可诱导其产生；属于细胞因子；分子量：导其产生；属于细胞因子；分子量：21x10*3；致热作用较致热作用较IL-1、TNF弱，但作用广泛。弱，但作用广泛。SP上调Tm产热散热产产EPEP细胞细胞EP体温调节中枢体温调节中枢中枢发热介质中枢发热介质 发热激活物发热激活物1.体温调节中枢体温调节中枢 正向调节正向调节视前区视前区-前下丘脑前下丘脑（POAH）负向调节负向调节中杏仁核中杏仁核（MAN），腹中隔区，腹中隔区（VSA），弓状核，弓状核正负调节综合作
12、用的结果正负调节综合作用的结果：调定点上移的水平，调定点上移的水平，发热的幅度和时程发热的幅度和时程2.EP信号进入体温中枢的途径信号进入体温中枢的途径(1)下丘脑终板血管器（下丘脑终板血管器（OVLT）(2)血脑屏障直接进入血脑屏障直接进入(3)迷走神经刺激迷走神经刺激毛细血管床毛细血管床 蛋白分子可饱和转运机制蛋白分子可饱和转运机制特异性转入神经元特异性转入神经元 脉络丛脉络丛 渗入或易化扩渗入或易化扩 散散 脑脊液脑脊液神经元神经元细胞因子细胞因子 肝巨噬细胞周围迷走神经肝巨噬细胞周围迷走神经 M M POAH神经元POAH神经元视神经交叉第三脑室视上隐窝 OVLT区毛细血管EPSP上调
13、Tm产热散热产产EPEP细胞细胞EP体温调节中枢体温调节中枢中枢发热介质中枢发热介质 发热激活物发热激活物3中枢性发热介质中枢性发热介质 及其作用及其作用 正正调节介质调节介质负负调节介质调节介质PGE精氨酸升压素精氨酸升压素(AVP)CRH-黑素细胞刺激素黑素细胞刺激素(-MSH)cAMP脂皮质蛋白脂皮质蛋白-1(LC-1)Na+/Ca 2+NO-能介导能介导EP调节体温调定点的介质调节体温调定点的介质EPPGESP 发热发热COX抑制剂抑制剂LPSCOXPGE特异拮抗物特异拮抗物水杨酸钠水杨酸钠SP 发热发热正调节介质正调节介质AMP5-AMP腺苷环化酶腺苷环化酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶cAM
14、PSP 发热发热EP5-AMP茶碱茶碱尼克酸尼克酸Na+/Ca2+AVP：AVP解热解热 阻断阻断AVP作用作用致热效应致热效应a a-MSH：强解热作用，限制发热高度及持续时间：强解热作用，限制发热高度及持续时间 EP性发热性发热脑内脑内a a-MSH 热限形成热限形成脂皮质蛋白脂皮质蛋白-1：支持糖皮质激素解热作用：支持糖皮质激素解热作用 抑制抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热作用诱导的发热作用负调节介质负调节介质 发热时，体温升高但很少超过发热时，体温升高但很少超过41，通常达不到，通常达不到42，这种发热时体温上升的高度被限制在一定范围内的现象这种发热时体温上升的高度被
15、限制在一定范围内的现象称为热限。称为热限。1.自我保护机制自我保护机制 2.基本机制：体温负反馈调节基本机制：体温负反馈调节 (1)发热激活物被控制发热激活物被控制/消失；消失；(2)EP被清除；被清除；(3)正调节介质被清除正调节介质被清除/负调节介质产生、释放。负调节介质产生、释放。SP上调Tm产热散热产产EPEP细胞细胞EP体温调节中枢体温调节中枢中枢发热介质中枢发热介质 发热激活物发热激活物发热激活物发热激活物产产EPEP细胞细胞EPs体体温温调调节节中中枢枢PGENa+/Ca2+cAMP、CRHNOAVPa-MSHLipcortin-1体温体温（发热）（发热）产热产热 散热散热 皮肤
16、血管收缩皮肤血管收缩骨骼肌紧张、骨骼肌紧张、寒战寒战调定点调定点 运动神经运动神经交感神经交感神经发热发病学示意图发热发病学示意图产热产热：冷敏神经元受刺激冷敏神经元受刺激，骨骼肌不随意周期骨骼肌不随意周期性收缩性收缩 寒战寒战散热散热：热敏神经元受抑制，热敏神经元受抑制，皮肤血管收缩，血流减少皮肤血管收缩，血流减少 皮肤苍白皮肤苍白 浅层血液减少浅层血液减少皮温皮温刺激冷感受器刺激冷感受器 畏寒，自觉发冷畏寒，自觉发冷 交感神经传出冲动交感神经传出冲动竖毛肌收缩竖毛肌收缩鸡皮鸡皮1.体温上升期体温上升期：SP升高，血温偏低升高，血温偏低产热产热散热，中心体温迅速散热，中心体温迅速/逐渐上升逐
17、渐上升 散热反应：散热反应：寒战停止寒战停止 自觉酷热自觉酷热 皮肤发红皮肤发红 口唇、皮肤干燥口唇、皮肤干燥2.高温持续期：高温持续期：体温上升到与新体温上升到与新SP水平相适应的高度后，便水平相适应的高度后，便不再上升，而是波动于该高度附近不再上升，而是波动于该高度附近产热、散热在高水平上保持平衡产热、散热在高水平上保持平衡 SP恢复正常，血温偏高恢复正常，血温偏高 热敏神经元受刺激，促进散热热敏神经元受刺激，促进散热血管扩张血管扩张发汗反应发汗反应防脱水防脱水 冷敏神经元受抑制，产热减少冷敏神经元受抑制，产热减少3.体温下降期：体温下降期：当发热激活物、内生致热原得到控制、清除，或依当发
18、热激活物、内生致热原得到控制、清除，或依靠药物使靠药物使SP恢复正常，机体出现明显的降热反应。恢复正常，机体出现明显的降热反应。散热散热产热，体温下降，逐渐达到与产热，体温下降，逐渐达到与SP相适应的水平相适应的水平1.1.代谢变化代谢变化基础代谢率基础代谢率：（：（Tm1，BMR13%）蛋白：组织消耗蛋白：组织消耗肌肉消瘦肌肉消瘦，负氮平衡，负氮平衡糖原：分解旺盛糖原：分解旺盛血糖血糖，代谢率，代谢率组织缺氧组织缺氧血乳酸血乳酸脂肪：分解旺盛脂肪：分解旺盛血自由脂肪酸浓度血自由脂肪酸浓度其他：其他：Vitamin 消耗消耗，水分蒸发，水分蒸发2.生理功能变化生理功能变化(1)CNS 中枢神经
19、系统症状：头疼、头晕、嗜睡、谵语、幻觉、惊厥中枢神经系统症状：头疼、头晕、嗜睡、谵语、幻觉、惊厥 代谢率代谢率脑细胞缺氧脑细胞缺氧 致热原、高热对神经元的直接作用致热原、高热对神经元的直接作用神经细胞异常放电神经细胞异常放电(2)循环系统循环系统 心率加快心率加快：Tm1，HR18次次/min 血温血温窦房结窦房结HR 心排量心排量为机体提供氧气和代谢底物为机体提供氧气和代谢底物 心负荷心负荷诱发心衰，循环功能不全诱发心衰，循环功能不全 机制机制影响影响(3)消化系统消化系统 消化液分泌消化液分泌，胃肠蠕动，胃肠蠕动 食欲不振，厌食恶心，腹胀便秘，口干，口腔异味食欲不振，厌食恶心，腹胀便秘，口
20、干，口腔异味(4)呼吸系统呼吸系统 血温血温，酸性代谢产物，酸性代谢产物刺激呼吸中枢刺激呼吸中枢 呼吸加快呼吸加快 散热，呼碱散热，呼碱(5)免疫功能免疫功能 一些一些EP本身就是免疫调控因子，促使免疫功能本身就是免疫调控因子，促使免疫功能 IL-1：刺激：刺激T、B细胞增殖分化，增强巨噬细胞杀菌活性细胞增殖分化，增强巨噬细胞杀菌活性 IL-6：促：促B细胞分化，促肝细胞产生急性期蛋白，诱生细胞分化，促肝细胞产生急性期蛋白，诱生CTL IFN：抗病毒，：抗病毒，NK、吞噬细胞活性、吞噬细胞活性 TNF：抗肿瘤，：抗肿瘤，吞噬细胞杀菌活性，促吞噬细胞杀菌活性，促B细胞分化，诱生细胞分化，诱生CF
21、 Tm，使吞噬细胞活力，使吞噬细胞活力3.其他其他 急性期反应急性期反应：血浆中急性期反应蛋白血浆中急性期反应蛋白 外周血外周血WBC（N）CRH，ACTH，肾上腺皮质激素，肾上腺皮质激素 HSP表达表达一定程度的发热利于机体抵抗感染，清除致病因素。一定程度的发热利于机体抵抗感染，清除致病因素。如水痘、鼻病毒患者的发热。如水痘、鼻病毒患者的发热。EP EP：具有免疫调节功能的：具有免疫调节功能的CF,CF,能强化免疫反应能强化免疫反应分解代谢旺盛分解代谢旺盛机体能量物质过度消耗机体能量物质过度消耗脏器功能负荷脏器功能负荷(1)组织细胞病理改变、颗粒变性、线粒体肿胀、内质网扩张组织细胞病理改变、
22、颗粒变性、线粒体肿胀、内质网扩张(2)胎儿发育障碍胎儿发育障碍(3)脱水、谵妄、惊厥脱水、谵妄、惊厥1.生物学意义：生物学意义：1 1）有利：）有利：2 2）不利：）不利：发热时多种疾病共有的病理过程发热时多种疾病共有的病理过程明确病因，针对处理明确病因，针对处理(1)发热不过高、不太持久、危害不大，病因未明或疾病治发热不过高、不太持久、危害不大，病因未明或疾病治 疗前疗前不必强行解热不必强行解热(2)需及时解热：需及时解热：Tm39，患者明显不适，患者明显不适 恶性肿瘤患者：发热加重病体消耗恶性肿瘤患者：发热加重病体消耗 心梗心梗/心肌劳损：发热加重心肌负荷心肌劳损：发热加重心肌负荷(3)适
23、宜的解热措施适宜的解热措施 针对病因针对病因 针对中心环节针对中心环节：抑制：抑制/减少发热激活物产生释放减少发热激活物产生释放 干扰干扰/阻止阻止EP产生释放产生释放 妨碍妨碍/对抗对抗EP对体温中枢作用对体温中枢作用 阻断发热介质的合成阻断发热介质的合成SP上调Tm产热散热发热激活物发热激活物产产EPEP细胞细胞EP体温调节中枢体温调节中枢中枢发热介质中枢发热介质(4)(4)物理降温物理降温(5)加强护理加强护理典型病例典型病例 患儿，女，患儿，女，2岁。因发热、咽痛岁。因发热、咽痛3天，惊厥半小时入院。天，惊厥半小时入院。3天前上午，患儿畏寒，诉天前上午，患儿畏寒，诉“冷冷”，出现，出现
24、“鸡皮疙瘩鸡皮疙瘩”和寒战，和寒战，皮肤苍白。当晚发热，烦躁，不能入睡，哭诉头痛、喉痛。皮肤苍白。当晚发热，烦躁，不能入睡，哭诉头痛、喉痛。次日，患儿思睡，偶有恶心、呕吐。入院前次日，患儿思睡，偶有恶心、呕吐。入院前0.5h突起惊厥而突起惊厥而急送入院。尿少、色深。急送入院。尿少、色深。PE：T41.4 C，P116次次/分，分，R24次次/分，分，BP13.3/8kPa。疲乏、嗜睡，重病容。面红。口唇干燥，咽部明显充血，双疲乏、嗜睡，重病容。面红。口唇干燥，咽部明显充血，双侧扁桃体肿大（侧扁桃体肿大（+）。颈软。心率）。颈软。心率116次次/分，律整。双肺呼分，律整。双肺呼吸音粗糙。吸音粗糙
25、。实验室检查：实验室检查：WBC17.4 109/L（正常（正常410 109/L），杆），杆状状2%，淋巴，淋巴16%，酸性，酸性2%，分叶，分叶80%。CO2CP17.94mmol/L（正常（正常2331mmol/L)。入院后立即物理降温，输液，纠酸及抗生素等治疗。入院后立即物理降温，输液，纠酸及抗生素等治疗。1h后大量出汗，体温降至后大量出汗，体温降至38.4 C。住院。住院4天痊愈出院。天痊愈出院。1.试分析上述患儿发热的激活物和体温升高试分析上述患儿发热的激活物和体温升高的机制。的机制。2.该患儿的体温变化表现出哪几个期？各期该患儿的体温变化表现出哪几个期？各期有何临床症状？有何临床症状？3.假若患儿不入院治疗，体温是否继续升高假若患儿不入院治疗，体温是否继续升高？为什么？为什么？4.患儿的治疗措施是否正确？假如你当班，患儿的治疗措施是否正确？假如你当班，又如何处理？又如何处理？Thank you!
