1、替加环素在多重耐药时代的应用（优选）替加环素在多重耐药时代的应用31.Kollef MH,et al.Chest.1998;113:412-20.2.Kollef MH,et al.Chest.1999;115:462-74.重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著提高提高42.017.7P 0.001 危重危重患者患者 2 2病死率(%)60.833.3010203040506070P 0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗
2、重症感染需要及时有效治疗重症感染需要及时有效治疗Delay in treatment(hours)from hypotension onset to effective antimicrobial therapySurvivial(%)Each hour of delay carries 7.6%reduction in survivalKumar et al.Crit Care Med 2006;34:1589-1596.2154 patients with septic shock78.9%got effective antimicrobial therapy5恰当的初始抗感染治疗恰当的初
3、始抗感染治疗合适的抗菌药物选择合适的抗菌药物选择Matches antibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌（所选的抗菌药物对病原菌敏感敏感）正确的时机、剂量和给药途径正确的时机、剂量和给药途径-确保感染部位达到有效确保感染部位达到有效浓度浓度Choose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治疗恰当）起始治疗恰当）Use optimal dosing(PD profiling)（合适的剂量，（合适的剂量，PK/PD）-MICSelec
4、t correct route of administration to ensure antibiotic penetration at site of infection （合适给药途径）（合适给药途径）ATS/IDSA Guidelines.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.抗菌药物耐药性造成不恰当治疗抗菌药物耐药性造成不恰当治疗耐药性越高不恰当起始治疗比例越高耐药性越高不恰当起始治疗比例越高Adapted from Kollef MH.Clin Infect Dis.2000;31(suppl 4):S131S138.不恰当治不恰当治
5、疗比例疗比例%010203040Acinetobacterspp.Pseudomonas aeruginosaS.aureusOtherKlebsiella pneumoniaeMDR致病菌感染危害严重致病菌感染危害严重一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响患者百分比(%)MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率P0.001P=0.003P=128=64=8=16=32=256=81111=128=64=8=16=3296=810.2513=128=64=8=16=32=256=80.750.2514=12816=8=16=32=256=80.750
6、.2515=12832=8=16=32=256=80.750.2516=128=64=8=16=32=256=80.750.2521=128=64=8=16=32=256=80.750.25636416=841.52440.50.3876=128=64=8=16=32=256=810.577=12816=88448110.3878=128=64=8=16832=80.50.3879=128=64=8=16=32=256=80.50.3880=128=64=8=16=32=256=810.581=1288=8=16=32=256420.590=128=64=8=16=32=256=820.759
7、1=128=64=8=16=32=256=80.750.2592=128=64=8=16=32=256=80.50.2593=128=64=8=16=32=256=810.1996=128=64=8=16=32=256=80.750.38142=128=64=8=16832=80.750.38151=128=64=8=16=32=256=810.38152=128=64=8=16=32=256=80.50.25153=12816=84=32=256410.251576416=844=256=820.75158=128=64=8=168=25610.190.125159=128=64=8=16=
8、32=256=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种菌种鲍曼不动杆菌（鲍曼不动杆菌（784株）株）其它不动杆菌（其它不动杆菌（25株）株）药物药物MIC范围范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦舒巴坦0.062-25616640.062-320.532亚安培南亚安培南0.5-256166444.3 2.2 53.5 0.031-2560.12512884.0 0.0 16.0 美罗培南美罗培南0.031-128166442.9 5.2 51
9、.9 0.031-1280.1256484.0 0.0 16.0 米诺环素米诺环素0.031-12821672.6 17.2 10.2 0.031-0.50.0620.250.0 0.0 0.0 替加环素替加环素0.125-162482.715.1 2.2 0.031-40.5296.0 4.0 0.0 多粘菌素多粘菌素0.062-2561199.1 0.9 0.062-41292.0 8.0 替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告替加环素肝肾安全性好替加环素肝肾安全性好约有约有5
10、9%*通过胆通过胆汁汁/粪便排泄消除粪便排泄消除33%*经尿液排泄经尿液排泄*：8%经其他途径排泄经其他途径排泄天解天解肝肾双通道排泄，安全性好肝肾双通道排泄，安全性好 肾脏安全性良好，肾功能不全及肾脏安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量血液透析患者无需调整剂量 肝脏安全性良好，轻中度肝功能肝脏安全性良好，轻中度肝功能损害患者无需调整剂量损害患者无需调整剂量 老年患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量145自助无人员服务（3）如果以文字表示的数值与以数字表示的数值不一致，以文字为准修正数字。选择好药商，必须针对各条款签订协议（附家庭财产担保），并进行公证。、新增资料：单击【+】，系统
11、会在主窗口中增加一个编辑行，然后在空白编辑框中录入或单击下拉按钮从列表中选择相应的数据即可，单击【保存】按钮将新增加的基础资料存入数据库中。5.7按规定认真填写各项记录，做到资料齐全，数据准确，不得弄虚作假。35.1 最终审查的对象是招标项目的中标候选人，即意向授予合同的投标人。3、不合格气瓶处理制度产品的多元化，对达到顾客满意具有重要的意义。同样道理，单一的服务标准也不能满足所有的顾客。因此，要根据顾客需要对服务标准进行区隔划分。例如时下流行的足浴，师傅会询问顾客水的温度如何：顾客觉得烫就加点冷水，顾客觉得水冷就加点热水。这是提供差异化的服务。4.2.9本企业的安全生产责任制和安全生产规章的
12、内容；3、给排水系统管线分布、供配电线路、液化石油气管线、自动消防报警系统分布图；1抱怨是对服务人员的鞭策替加环素的目标治疗替加环素的目标治疗u碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗 1、碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌、碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌 2、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌u多重耐药菌混合感染多重耐药菌混合感染 治疗治疗 1、MRSA+耐药阴性菌耐药阴性菌 2、多种耐药阴性菌、多种耐药阴性菌 15The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteri
13、aceae(CHINET Program:CHINA 2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae 产产KPC酶菌株的耐药性酶菌株的耐药性A GroupB GroupC Group碳青霉烯类抗生碳青霉烯类抗生素低度耐药素低度耐药 -单产单产KPC酶酶碳青霉烯类抗生碳青霉烯类抗生素高度耐药素高度耐药 -产产KPC酶酶 -合并膜孔蛋白缺合并膜孔蛋白缺失失对所有常规抗菌药物耐药对所有常规抗菌药物耐药 -产产KPC酶酶 -可与其它质粒介导的耐药基因可与其它质粒介导的耐药基因同时存在，如同时存在，如qnr、OXA、ESBLs、AmpC、氨基糖苷甲基、氨基糖苷甲基化酶基
14、因等化酶基因等18CRECRE菌株除对所有菌株除对所有内酰内酰胺药物耐药之外，大多同胺药物耐药之外，大多同时对氨基糖苷类、喹诺酮时对氨基糖苷类、喹诺酮类药物耐药类药物耐药胡付品，2010，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的耐药机制及其所致医院感染控制研究19CRECRE的抗生素治疗选择的抗生素治疗选择l碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）l多粘菌素多粘菌素 （Polymyxins）l替加环素替加环素（Tigecycline）l磷霉素磷霉素 （Fosfomycin）l联合用药：利福平联合用药：利福平 、酶抑制剂、酶抑制剂l开发中新药：开发中新药：MK-7655、NXL10
15、4等20碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素PK/PD参数参数2122IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10=128=64=8=16=32=256=81111=128=64=8=16=3296=810.2513=128=64=8=16=32=256=80.750.2514=12816=8=16=32=256=80.750.2515=12832=8=16=32=256=80.750.2516=128=64=8=16=32=256=80.750.2521=128=64=8=16=32=256=80.750.25636416=841.52440.50.3876=1
16、28=64=8=16=32=256=810.577=12816=88448110.3878=128=64=8=16832=80.50.3879=128=64=8=16=32=256=80.50.3880=128=64=8=16=32=256=810.581=1288=8=16=32=256420.590=128=64=8=16=32=256=820.7591=128=64=8=16=32=256=80.750.2592=128=64=8=16=32=256=80.50.2593=128=64=8=16=32=256=810.1996=128=64=8=16=32=256=80.750.3814
17、2=128=64=8=16832=80.750.38151=128=64=8=16=32=256=810.38152=128=64=8=16=32=256=80.50.25153=12816=84=32=256410.251576416=844=256=820.75158=128=64=8=168=25610.190.125159=128=64=8=16=32=256=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）Souha S.Kanj,Mayo Clin Proc.March 2011;86(3):250-25924 Hirsch等回顾分析等回顾分析15项有关产项
18、有关产KPC菌株感染治疗研究报告（共含菌株感染治疗研究报告（共含55位病人）结果：位病人）结果：治疗方案治疗方案成功率成功率氨基糖苷类联合治疗氨基糖苷类联合治疗75%多粘菌素联合治疗多粘菌素联合治疗73%替加环素替加环素71%碳青霉烯单一治疗碳青霉烯单一治疗40%多粘菌素单一治疗多粘菌素单一治疗14%Elizabeth B.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.25替加环素替加环素-PK/PD静脉应用替加环素静脉应用替加环素100mg后后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC 0-半衰期半衰期 ：1624hJournal o
19、f Antimicrobial Chemotherapy(2005)56,47048026如果保持以上念不管怎样在5S活动进行时造成的效果相信是十分大的。（3）选择的诊所的作用：4、设备与构筑物检查、保养记录；A、直接进入县级医院，也可与县医药公司联合。向县医院、乡镇卫生院和诊所布货。4.2.1国家有关的法律法规政策及有关行业安全的规章制、规程、规范和标准；4.8.1安全生产法律法规健全生产基本知识，安全生产规章制度及劳动纪律；_二、评标委员会21.1 投标有效期自本招标文件规定的投标截止时间起开始生效，并在本标书第二章“前附表”中所规定的以日历天计算的时间内有效。投标有效期短于这个规定期限的
20、投标将视为非实质性响应投标而予以拒绝。4、容器的使用管理节能清单中的计算机设备（台式计算机、便携式计算机和平板式微型计算机）、输入输出设备（激光打印机、针式打印机、液晶显示器）、制冷空调设备、镇流器、生活用电器（空调机、电热水器）、照明设备（普通照明用自镇流荧光灯、普通照明用双端荧光灯）、电视设备、视频监控设备、便器、水嘴等品目为政府强制采购的节能产品（具体品目在节能产品政府采购清单中以“”标注）。其他品目为政府优先采购的节能产品。3、权利链条相关制约机制，建立管理对象之间相互制约的权利链条，造成相关机构、相关员工相互的自我约束机制。药品进入医院后，一般会通知各科室主任新到什么药，但医生一般不
21、会接触我们的药品，此时做医生工作就是异常重要，具体对医生工作如下：治疗前替加环素治疗前替加环素MICMIC可预测临床疗可预测临床疗效效Clinical Infectious Diseases 2008;46:5677027Clinical Infectious Diseases 2008;46:56770Pretherapy minimum inhibitory concentration values for tigecycline predicted clinical success.28替加环素药代动力学特性替加环素药代动力学特性分布分布替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7
22、至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%.Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.组织组织/组织液组织液穿透率穿透率组织组织vs.vs.血清血清AUCAUC2424比值比值部位部位/组织组织AUCAUC0-120-12比值比值组织组织/血清血清胆囊胆囊a a3838倍倍23/1423/14结肠结肠a a2.32.3倍倍2.6/1.82.6/1.8皮肤水疱液皮肤水疱液b b比血
23、浆低比血浆低26%26%1.6/2.181.6/2.18肺泡细胞肺泡细胞b b7878倍倍134/1.73134/1.73上皮细胞衬液上皮细胞衬液b b比血浆高比血浆高32%32%2.28/1.732.28/1.73肺组织肺组织a a8.68.6倍倍2.0/2.02.0/2.0滑液滑液b b0.580.58倍倍0.3/0.30.3/0.3骨骨a a0.350.35倍倍0.4/0.30.4/0.3患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注29产产KPC大肠埃希菌药敏大肠埃希菌药敏阑尾炎术后肠漏的
24、病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10=128=64=8=16=32=256=81111=128=64=8=16=3296=810.2513=128=64=8=16=32=256=80.750.2514=12816=8=16=32=256=80.750.2515=12832=8=16=32=256=80.750.2516=128=64=8=16=32=256=80.750.2521=128=64=8=16=32=256=80.750.25636416=841.52440.50.3876=128=64=8=16=32=
25、256=810.577=12816=88448110.3878=128=64=8=16832=80.50.3879=128=64=8=16=32=256=80.50.3880=128=64=8=16=32=256=810.581=1288=8=16=32=256420.590=128=64=8=16=32=256=820.7591=128=64=8=16=32=256=80.750.2592=128=64=8=16=32=256=80.50.2593=128=64=8=16=32=256=810.1996=128=64=8=16=32=256=80.750.38142=128=64=8=160
26、.3832=80.750.38151=128=64=8=16=32=256=810.38152=128=64=8=16=32=256=80.50.25153=12816=84=32=256410.251576416=844=256=820.75158=128=64=8=168=25610.190.125159=128=64=8=16=32=256=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）替加环素治疗CRE感染联合用药磷霉素磷霉素氨基糖苷类氨基糖苷类氟喹诺酮类氟喹诺酮类SMZco碳青霉烯类（少数情况）碳青霉烯类（少数情况）替加环素治疗广泛耐药肺克病例结果（25例）
27、28天预后天预后14天病原菌天病原菌总计总计成活成活死亡死亡总计总计清除清除未清除未清除替加环素替加环素523532替加替加+磷霉素磷霉素12931284替加替加+可乐必妥可乐必妥+丁卡丁卡431440替加替加+头孢吡肟头孢吡肟211211替加替加+舒普深舒普深101101替加替加+美平美平110110总计总计2516925178耐药性逐年增加耐药性逐年增加-CRABCRAB是是2121世纪的耐药哨兵事世纪的耐药哨兵事 件，是件，是2121世纪的世纪的MRSAMRSA%year耐药性耐药性(CHINET数据；不动杆菌）数据；不动杆菌）药敏发现其大多为：MDR、XDR和PDR耐药鲍曼不动杆菌命名
28、：相互交流的基础MDRMulti Drug Resistant（多重耐药）（多重耐药）XDRExtensively Drug Resistant(广泛耐药广泛耐药)PDRPan Drug Resistant (全耐药全耐药)Matthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122 1-2种敏感种敏感（粘菌素和替加环素）（粘菌素和替加环素）能得到的、有潜在抗菌活能得到的、有潜在抗菌活性的药物均耐药性的药物均耐药 3 3类耐药类耐药头孢菌素头孢菌素 碳青霉烯碳青霉烯（抗假单胞菌活性）（抗假单胞菌活性）酶抑制剂复合剂酶抑制剂复合剂 氟喹诺酮氟喹诺酮 氨基糖苷氨
29、基糖苷不动杆菌感染的药物选择舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复合制剂碳青霉烯类抗生素多粘菌素替加环素替加环素四环素类抗菌药物氨基糖苷类抗生素其他（磷霉素等）MDR/XDR不动杆菌-联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-ABXDR-AB以舒巴坦为主以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一苷、喹
30、诺酮类，其中之一MDR-ABMDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012,92(2):76-852012,92(2):76-85多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种菌种鲍曼不动杆菌（鲍曼不动杆菌（784株）株）其它不动杆菌（其它不动杆菌（25株）株）药物药物MIC范围范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦舒巴坦0.062-25616640
31、.062-320.532亚安培南亚安培南0.5-256166444.3 2.2 53.5 0.031-2560.12512884.0 0.0 16.0 美罗培南美罗培南0.031-128166442.9 5.2 51.9 0.031-1280.1256484.0 0.0 16.0 米诺环素米诺环素0.031-12821672.6 17.2 10.2 0.031-0.50.0620.250.0 0.0 0.0 替加环素替加环素0.125-162482.715.1 2.2 0.031-40.5296.0 4.0 0.0 多粘菌素多粘菌素0.062-2561199.1 0.9 0.062-41292
32、.0 8.0 替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告5.8严格执行交接班制度，不迟到、不早退、不脱岗、不串岗。该类窗口主要指地区、(往来)单位类别、商品类别及会计科目等资料中要求进行数据分级的编辑窗口。单击左边树状窗口中的类别，然后就可以在右边列表状窗口中对该类所属的基础资料进行编辑操作。2.2 叙述统计方法：指统计工作的初步阶段。主要运用搜集和显示这两种方法，目的在于描述事物观测结果；2、为使投标人有足够的时间按照招标文件的修改要求考虑修正投标文件，招标代理机构可酌情推迟投标的截
33、止日期和开标日期，并将此变更通知上述每一潜在投标人。按国家有关规定，必须参加由地方安全生产监督管理部门及其它具备培训考核资格部门或机构举办的安全生产培训，并经考核合格后，有安全生产监督管理部门或法律法规规定的有关主管部门颁发的安全资格证书，并持证上岗。25 通知（2）组织机构代码证副本复印件（加盖鲜章）。2）供应商提供的以上资格证明材料为复印件的均应加盖公章。20.4 未按规定提交投标保证金的投标，将被视为非实质性响应投标而予以拒绝。6.5不同压力等级的管线应进行标识、区分。8.5竞争性磋商响应人以电报、电话、传真形式竞争性磋商响应的，采购代理机构概不接受。31.3 符合性检查是依据招标文件的
34、规定，从投标文件的有效性、完整性和对招标文件的响应程度进行审查，以确定是否对招标文件的实质性要求作出响应。替加环素联合用药CRAB感染治疗：感染治疗：舒巴坦或舒巴坦制剂舒巴坦或舒巴坦制剂氨基糖苷类氨基糖苷类氟喹诺酮类氟喹诺酮类SMZco替加环素治疗广泛耐药不动病例结果（19例）14天病原菌天病原菌28天预后天预后总计总计清除清除未清除未清除存活存活死亡死亡替加环素替加环素41322替加环素替加环素+阿米卡星阿米卡星64242替加环素替加环素+磷霉素磷霉素32121替加环素替加环素+舒普深舒普深60624总计总计19712109嗜麦芽寡氧单胞菌感染治疗药物磺胺甲噁唑-甲氧苄啶内酰胺类/内酰胺酶抑
35、制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四环素类（米诺环素、多西环素）甘氨酰环素类（替加环素-天解）黏菌素替加环素体外具有高度抗菌活性，MIC50和MIC90分别为0.5-2mg/L和1-4mg/L，但临床经验有限首剂100mg，之后50mg q12h主要不良反应为胃肠道反应及肝功能异常替加环素：时间依赖性替加环素：时间依赖性,长长PAEPAE抗菌药物类别PK/PD PK/PD 参数药物时间依赖性(短PAE)PAE)T MIC T MIC-内酰胺类、红霉素、克林霉素时间依赖性(长PAE)PAE)AUC/MICAUC/MIC替加环素、万古霉素、
36、阿奇霉素噁唑烷酮类、四环素类、氟康唑浓度依赖性AUC/MIC AUC/MIC 或Cmax/Cmax/MIC MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素44替加环素线性药代动力学特性Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:220-229.HAP2000研究设计方案研究目的：观察与评价高剂量替加环素对比亚胺培南治疗HAP(含VAP)疗效与安全性研究设计：前瞻，双盲，随机，对照，多中心研究。105例替加环素75mg Q12h 1:1随机分组亚胺培南1g Q8h 14天给药方案：替加环素75 mg BID；替加环素100mg BID；亚胺培南 1g Q8h替加环素组怀疑绿脓杆菌加用头孢他啶，泰能组怀疑MRSA加用万古霉素首要终点为CE(临床可评估)人群临床反应率本研究尚未最终结束，仍在继续入组阶段ECCMID 2012 Apr.2nd，替加环素100mg Q12h 三种方案临床反应率对照ECCMID 2012 Apr.2nd，每天6支，高剂量泰能三种方案死亡病例数比较ECCMID 2012 Apr.2nd，三种方案严重AE的比较ECCMID 2012 Apr.2nd，严重AE(副反应)包括 sepsis/septic shock
