1、前言前言 单基因遗传病单基因遗传病 人类基因病分类人类基因病分类 多基因遗传病多基因遗传病单基因遗传病（单基因遗传病（single-gene disordersingle-gene disorder，monogenic disordermonogenic disorder）疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。单基因遗传病分类单基因遗传病分类：常染色体遗传常染色体遗传 常染色体显性遗常染色体显性遗 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 X伴性遗传伴性遗传 X伴性显性遗传伴性显性遗传 X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 Y连锁遗传连锁遗传系谱与系谱分析法系谱与系谱分析法(pedi
2、gree analysis)(pedigree analysis)n系谱系谱 从先证者从先证者(proband)(proband)入手，追溯调查其所有家族入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。按一定格式将这些资料绘制而成的图解。n先证者（先证者（probandproband）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传(auto
3、somal dominant inheritance)一、常染色体显性遗传典型系谱一、常染色体显性遗传典型系谱从性遗传 sex-conditioned inheritance例如：蜘蛛样指趾综合征儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；TT Tt tt一个基因可以决定或影响多个性状。先证者（proband）三、常染色体完全显性遗传的特征限性遗传 sex-limited inheritance影响单基因遗传病分析的因素是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；
4、O型 ii二、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解例如：抗维生素D佝偻病基因多效性 genetic pleiotropy常染色体隐性遗传病的遗传在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。同一基因可产生不同突变常染色体遗传Huntington舞蹈病 母亲传递 不呈早发现象二、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解二、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解 三、常染色体完全显性遗传的特征三、常染色体完全显性遗传的特征 n由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病
5、的机会均等与性别无关，即男女患病的机会均等n患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有患者的同胞中约有1/21/2的可能性也为患者；的可能性也为患者；n系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；看到患者；n双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。突变）。常染色体显性遗传病举例常染色体显性遗传病举例n家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症n急性间歇性卟啉症急性间歇性卟啉症n成骨不全成骨不全n神经纤维瘤神经纤维瘤
6、n多发性家族性结肠息肉多发性家族性结肠息肉n珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血n肌强直性营养不良肌强直性营养不良例如：短指症例如：蜘蛛样指趾综合征例如：蜘蛛样指趾综合征主动脉畸形主动脉畸形例如：例如：蜘蛛样指趾综合征蜘蛛样指趾综合征例如：神经纤维瘤例如：神经纤维瘤例如：多发性家族例如：多发性家族性结肠息肉性结肠息肉常染色体隐性遗传病的遗传常染色体隐性遗传病的遗传 一、常染色体隐性遗传典型系谱一、常染色体隐性遗传典型系谱三、常染色体完全隐性遗传的特征三、常染色体完全隐性遗传的特征 n由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等；
7、无关，男女发病机会相等；n系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；一个患者；n患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占带者，此时出生患儿的可能性约占1/41/4，患儿的正，患儿的正常同胞中有常同胞中有2/32/3的可能性为携带者；的可能性为携带者；n近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖近亲婚配者高
8、得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。先，往往具有某种共同的基因。二、常染色体隐性遗传病杂合子患者与正常人婚配二、常染色体隐性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解图解四、常染色体隐性遗传病举例四、常染色体隐性遗传病举例n镰状细胞贫血镰状细胞贫血n婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴n-地中海贫血地中海贫血n同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症n苯丙酮尿症苯丙酮尿症n尿黑酸尿症尿黑酸尿症nFriedreich家族性共济失调家族性共济失调n半乳糖血症半乳糖血症n肝豆状核变性肝豆状核变性n粘多糖累积症粘多糖累积症I型型例如：婴儿黑朦性痴呆例如：婴儿黑朦性痴呆 患者眼底病变患者眼底病变B型 IB i/
9、IB IB常染色体显性遗传病的遗传(autosomal dominant inheritance)例如：蜘蛛样指趾综合征例如：蜘蛛样指趾综合征肝豆状核变性患者神经组织病变患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；X连锁显性遗传病的遗传例如：蜘蛛样指趾综合征双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；例如：婴儿黑朦性痴呆基因多效性 genetic pleiotropyHuntington舞蹈病 母亲传递 不呈早发现象基因多效性 genetic pleiotropy影响单基因遗传病分析的因素男性患者的女儿全部都为患者，儿
10、子全部正常三、X连锁显性遗传特点：遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。例如：先天性聋哑/药物致聋哑系谱与系谱分析法(pedigree analysis)例如：婴儿黑朦性痴呆例如：例如：肝豆状核变性肝豆状核变性X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传 一、一、X X连锁显性遗传病典型系谱连锁显性遗传病典型系谱二、二、X X连锁显性遗传病婚配图解连锁显性遗传病婚配图解三、三、X X连锁显性遗传特点：连锁显性遗传特点：n人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较人群
11、中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；轻；n患者的双亲中必有一名是该病患者；患者的双亲中必有一名是该病患者；n男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常n女性患者（杂合子）的子女中各有女性患者（杂合子）的子女中各有5050的可能性是该病的可能性是该病的患者；的患者；n系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。遗传一致。X X连锁显性遗传病举例连锁显性遗传病举例n口面指综合征nI型高氨血症nI型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)nAlport综合征色素失调症例如：色素失调例如：色素失调例如：抗维生
12、素例如：抗维生素D D佝偻病佝偻病遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。三、X连锁显性遗传特点：在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。基因多效性 genetic pleiotropy遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。Wiskott-Aldrich综合征一个基因可以决定或影响多个性状。遗传是杂合子
13、的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。常染色体隐性遗传病的遗传患者的双亲中必有一名是该病患者；系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。1/7500001/3000000 1/50000 1/24000双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。一个基因可以决定或影响多个性状。低于100时则为外显不全或不完全外显（incomplete penetrance）。常染色体显性遗传病的遗传(autosomal dominant inheritance)
14、X连锁显性遗传病的遗传例如：例如：抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病例如：口面指例如：口面指综合征综合征X连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传一、一、X X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱连锁隐性遗传病的遗传典型系谱二、二、X X连锁隐性遗传病的遗传婚配图解连锁隐性遗传病的遗传婚配图解三、三、X X连锁隐性遗传病的遗传特点：连锁隐性遗传病的遗传特点：n人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；有男性患者；n双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也儿子如果发
15、病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有有1/21/2的可能性为携带者；的可能性为携带者；n男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；甥、外孙等也有可能是患者；n如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者一定是携带者。X连锁隐性遗传病举例连锁隐性遗传病举例n色盲色盲n鱼鳞癣鱼鳞癣nLesch-Nyhan综合征综合征n眼白化病眼白化病nHunter综合征综合征n无丙种球蛋白血症无丙种球蛋白血症nFabry病病(糖鞘脂贮积症糖鞘脂贮积症)nWiskott-Aldrich综合征综合征n
16、G-6-PD缺乏症缺乏症n肾性尿崩症肾性尿崩症n慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病n血友病血友病B 即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。女性患者（杂合子）的子女中各有50的可能性是该病的患者；Lesch-Nyhan综合征位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。先证者（proband）三、常染色体完全显性遗传的特征I型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；一个基因可以决定或影响多个性状。二、常染色体隐性
17、遗传病杂合子患者与正常人婚配图解Y连锁遗传病的遗传举例如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。常染色体显性遗传病举例遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。PTC尝味者 杂合尝味者 味盲一、X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱B型 IB i/IB IB杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。例如：蜘蛛样指趾综合征例如：血友病例如：血友病关节腔因多次出血关节腔因多次出血而致关节肿大而致关节肿大例如：例如：鱼鳞病鱼鳞病 例如：色盲例如：色盲
18、Y Y连锁遗传病的遗传连锁遗传病的遗传 一、Y Y连锁遗传病的遗传典型系谱连锁遗传病的遗传典型系谱 三、三、Y Y连锁遗传病的遗传特点：连锁遗传病的遗传特点：n具有具有Y Y连锁基因者均为男性，这些基因将随连锁基因者均为男性，这些基因将随Y Y染色体进染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。Y Y连锁遗传病的遗传举例连锁遗传病的遗传举例例如：外耳道多毛例如：外耳道多毛影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 n表现度表现度 expressivityexpressivity 表现度是基因在个体中的表现程度，或者表现度是基因在个体
19、中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的并异。程度可有显著的并异。例如：多指症致病基因可以表现例如：多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不一。左右手指数多少的不一。n外显率外显率 penetrancepenetrance 是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。性基因在一个群体中得以表现的百分比。外显率等于外显率等于100100时为完全外显（时为完全外显（complete
20、 complete penetrancepenetrance）；低于）；低于100100时则为外显不全或不完时则为外显不全或不完全外显（全外显（incomplete penetranceincomplete penetrance）。）。以多指（趾）症为例：以多指（趾）症为例：在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。n拟表型拟表型 phenocopyphenocopy 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。例如：
21、先天性聋哑例如：先天性聋哑/药物致聋哑药物致聋哑X连锁隐性遗传病的遗传TT Tt tt即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。低于100时则为外显不全或不完全外显（incomplete penetrance）。B型 IB i/IB IB影响单基因遗传病分析的因素例如：先天性聋哑/药物致聋哑双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。拟表型 phenocopy常染色体隐性遗传病的遗传例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。
22、例如：鱼鳞病 例如：色盲B型 IB i/IB IBX连锁隐性遗传X连锁显性遗传病的遗传基因多效性 genetic pleiotropyPTC尝味者 杂合尝味者 味盲例如：先天性聋哑/药物致聋哑常染色体显性遗传病的遗传(autosomal dominant inheritance)n基因多效性基因多效性 genetic pleiotropygenetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状。一个基因可以决定或影响多个性状。例如：例如：半乳糖血症：智能低下半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化黄疸、腹水、肝硬化/白内障白内障肝豆状核变性：肝损伤肝豆状核变性：肝损伤/神经异常神经
23、异常肝豆状核变性患者肝豆状核变性患者神经组织病变神经组织病变肝豆状核变性患肝豆状核变性患者肝脏病变者肝脏病变n遗传异质性遗传异质性 genetic heterogeneitygenetic heterogeneity 一种性状可以由多个不同的基因控制。例如：例如：智能低下：智能低下：Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症半乳糖血症n遗传早显遗传早显 anticipationanticipation 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。例如：例如：n延迟显性延迟显性 delayed dominancedelayed dominance
24、杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。例如：例如：Huntington舞蹈病常于舞蹈病常于3040岁间发病。岁间发病。n从性遗传从性遗传 sex-conditioned inheritancesex-conditioned inheritance 位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。例如：秃发例如：秃发n限性遗传限性遗传 sex-limited inheritancesex-limited inheritance 常染色体上的基因，由于基因表达
25、的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。n不完全显性遗传不完全显性遗传 incomplete dominaceincomplete dominace 也称为半显性（semi-dominance）遗传。它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。n例如：例如：PTC尝味能力尝味能力 TT Tt ttTT Tt tt PTC PTC尝味者尝味者 杂合尝味者杂合尝味者 味盲味盲1/7500001/75
26、00001/3000000 1/50000 1/240001/3000000 1/50000 1/24000n不规则显性遗传不规则显性遗传 遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。n共显性（共显性（codominancecodominance）是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。例如：例如：ABO血型血型(IA与与 IB共显性）共显性）血型血型 基因型基因型 AB型型 IA IB A型型 IA i/IA IA B型型 IB i/IB IB O型型 iin遗传印迹遗传印迹 genetic impri
27、ntinggenetic imprinting 越来越多的研究显示一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记（genomic imprinting）、亲代印记（parental imprinting）。例如：例如：Huntington舞蹈病 母亲传递 不呈早发现象 父亲传递 呈早发现象nX X染色体失活染色体失活 X inactivationX inactivation 即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在
28、嵌合现象。n同一基因可产生不同突变同一基因可产生不同突变 同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。前言前言 单基因遗传病单基因遗传病 人类基因病分类人类基因病分类 多基因遗传病多基因遗传病TT Tt tt1/7500001/3000000 1/50000 1/24000双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。例如：蜘蛛样指趾综合征一、常染色体隐性遗传典型系谱二、常染色体隐性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。遗传印迹 genetic
29、imprinting系谱与系谱分析法(pedigree analysis)Lesch-Nyhan综合征遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。B型 IB i/IB IB双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。常染色体隐性遗传病的遗传系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。低于100时则为外显
30、不全或不完全外显（incomplete penetrance）。先证者（proband）即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。二、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解二、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解 例如：短指症例如：蜘蛛样指趾综合征例如：蜘蛛样指趾综合征主动脉畸形主动脉畸形例如：婴儿黑朦性痴呆例如：婴儿黑朦性痴呆 患者眼底病变患者眼底病变影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 n表现度表现度 expressivityexpressivity 表现度是基因在个体中的表现程度，或者表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的并异。程度可有显著的并异。以多指（趾）症为例：以多指（趾）症为例：在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。n基因多效性基因多效性 genetic pleiotropygenetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状。一个基因可以决定或影响多个性状。
