1、王贵强王贵强北京大学第一医院北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心感染疾病科暨肝病中心病毒性肝炎病毒性肝炎 Viral Hepatitis2概述概述(Overview)转氨酶升高转氨酶升高 患肝炎患肝炎 需要隔离需要隔离？3概述概述(Overview)n肝炎肝炎 hepatitisu由多种原因所致以肝脏炎症和坏死为主的一类疾病由多种原因所致以肝脏炎症和坏死为主的一类疾病n分类分类 病毒性肝炎病毒性肝炎 viral hepatitis 酒精性肝病酒精性肝病 alcoholic liver disease 脂肪肝；脂肪肝；non-alcoholic steatosis hepatitis 药物性肝损
2、害：药物性肝损害：drug-induced liver disease 其它其它病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎:autoimmune hepatitis 遗传代谢性疾病，工业化学物中毒，及肝脏缺血、遗传代谢性疾病，工业化学物中毒，及肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等胆道疾患、多脏衰等4概述概述(Overview)n病毒性肝炎病毒性肝炎n病毒性肝炎（病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种嗜肝）是由多种嗜肝病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病的一组传染病。nHAV，HBV，H
3、CV，HDV，HEVn其他病毒所致的肝损害其他病毒所致的肝损害 黄热病毒（黄热病毒（YFV），出血热病毒（），出血热病毒（HV)，EB病毒（病毒（EBV），巨细胞病毒（），巨细胞病毒（CMV），），单纯疱疹病毒（单纯疱疹病毒（HSV），风疹病毒），风疹病毒(RV)5病原学病原学(Etiology)HAVHBVHCVHDVHEV基因组基因组ssRNA7.4kbdsDNA3.2kbssRNA9.4kbssRNA1.78kbssRNA7.5kb分科分属分科分属小小RNA病病毒科嗜肝毒科嗜肝RNA病毒病毒属属嗜肝病毒嗜肝病毒科科黄病毒科黄病毒科丙型肝炎丙型肝炎病毒属病毒属沙粒病毒沙粒病毒科科病毒病毒属
4、属野田村病野田村病毒科戊肝毒科戊肝病毒属病毒属大小形态大小形态27nm,球形球形42nm,球形球形 55nm,球形球形 36nm,球形球形 33nm,球形球形抵抗力抵抗力强强强强弱弱？6HAV HAV是小核糖核酸病毒（是小核糖核酸病毒（Picornavirus）科的一员。）科的一员。1981年归类为肠道病毒属年归类为肠道病毒属72型。最近归入嗜肝型。最近归入嗜肝RNA病毒属病毒属（Heparnavirus），），HAV是该属仅有的一个种。是该属仅有的一个种。HAV直径直径2728nm，无包膜，球形，内含单正股线状，无包膜，球形，内含单正股线状RNA。HAV只有只有1个血清型和个血清型和1个抗原
5、抗体系统。个抗原抗体系统。IgM型抗体仅存在与起病后型抗体仅存在与起病后36个月之内，是近期感染的标个月之内，是近期感染的标志。志。IgG型抗体可保存多年，是既往感染的标志。型抗体可保存多年，是既往感染的标志。-104-1010/ml infectious virions(so called Dane“-particles)of 42-47 nm diameter with nucleocapsid(1)-Long and short nucleocapsid-free filaments;22-25 nm in diameter(2)-spherical,nucleocapsid-free
6、particles with 22-25 nm diameter(3)-high resolution cryo-EM reconstruction of a Dane particle(Seitz et al.,EMBO J.,2007)Hepatitis B Virus particles8乙型肝炎病毒的结构乙型肝炎病毒的结构HBV,HDV and their envelope protein architecturepreS2Pol(+)(-)DR1DR2POL 1621230983328503174157preS1SX Pre-coreCore 24521816183813761903
7、The HBV Genome Relaxed circular partially double-stranded DNA Approximately 3,219 bps Four overlapping open reading framesLee WM.N.Engl.J.Med.1997;337:173345HBV在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期12（核苷酸序列差异（核苷酸序列差异 8%或或S基因序列差异基因序列差异 4%）Arauz-Ruiz et al.J Gen Virol 2002;83:2059-73HBV基因型、血清型及分布基因型、血清型及分布基因型基因型血清型血清型主
8、要地区主要地区Aadw2,ayw1北欧、西欧、非洲、美洲北欧、西欧、非洲、美洲Badw2,ayw1东南亚、中国、日本东南亚、中国、日本Cadr,ayr,adw2东亚、中国、日本、波利尼西亚等东亚、中国、日本、波利尼西亚等Dayw2,ayw3南欧、地中海、印度南欧、地中海、印度Eayw4西非西非Fadw4,adw2,ayw4美国土著人、波利尼西亚、中南美美国土著人、波利尼西亚、中南美Gadw2美国、法国美国、法国H?尼加拉瓜、墨西哥、美国尼加拉瓜、墨西哥、美国13A1762T G1764AG1986A：终止密码子：终止密码子启动子启动子前前-CC基因基因HBeAgHBcAg转录和翻译转录和翻译前
9、前-HBe 蛋白蛋白信号肽信号肽成熟成熟分泌入循环中分泌入循环中HBV 前前-C和和C基因以及与基因以及与HBeAg和和HBcAg的关系的关系前前C区和基本核心启动子区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生的变异可产生HBeAg阴性变异株阴性变异株前前C区最常见的变异为区最常见的变异为G1896A点突变，不表达点突变，不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是区最常见的变异是A1762T/G1764A突变，降低突变，降低HBeAg合成合成14基因型基因型A HBV 聚合酶区聚合酶区氨基酸氨基酸1183349(rt1)692(rt344)845聚合酶聚合酶/逆转录酶区逆转录酶区RNA酶酶H末端蛋白
10、末端蛋白间隔区间隔区HBV基因型逆转录酶活性区第1个氨基酸以往现在A349rt1B/C/F347rt1D336rt1E/G346rt1HBV聚合酶聚合酶/逆转录酶区的结构和命名逆转录酶区的结构和命名(G)(F)A B C D E15HCV 输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名。年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名。1991年国际病毒命名委员会将年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒归入黄病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒属。）科丙型肝炎病毒属。HCV在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到在血液中浓度极
11、低，未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒，但可观察到基本相似的病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV病毒样颗病毒样颗粒（粒（virus-like particles,VLPs）。）。HCV：55nm直径的球形颗粒直径的球形颗粒 包膜和表面突起包膜和表面突起 核心部分：核心部分：33nm直径直径 内含单股正链内含单股正链RNA基因组基因组16n根据核苷酸序列同源程度，可将根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干分为若干个基因型和亚型个基因型和亚型uHCV分为分为16型型 u1型型 1a、1b、1cu2型型 2a、2b、2cu3型型 3a、3b1994年第二届国际年第二届国际HCV及其相关病毒学术
12、会议及其相关病毒学术会议Simmonds 命名系统命名系统丙肝病毒复制的生命周期Anita K,JAMA.2014;312(6):631-640.doi:10.1001/jama.2014.7085NS5A抑制剂抑制剂NS5B聚合酶聚合酶抑制剂抑制剂NS3/4A丝氨酸丝氨酸蛋白酶蛋白酶抑制剂抑制剂SimeprevirTelaprevirBoceprevirAsunaprevirParitaprevirGrazopreviDaclatasvirLedipasvir OmbitasvirElbasvir GS-5816DasabuvirBeclabuvir Sofosbuvir18HDV HDV是
13、沙粒病毒科（是沙粒病毒科（Arenaviridae）病毒属病毒属（Deltavirus）的成员。）的成员。HDV是一种缺陷病毒：需有是一种缺陷病毒：需有HBV或其他嗜肝或其他嗜肝DNA病毒病毒（如（如WHV）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。形态学形态学：球形，直径：球形，直径353537nm37nm核心：病毒基因组和抗原核心：病毒基因组和抗原 所组成的核糖核蛋白体所组成的核糖核蛋白体包膜：嗜肝包膜：嗜肝DNA病毒表面病毒表面抗原（人类为抗原（人类为HBsAg）19HEV 过去称为肠道传播型非甲非乙型肝过去称为肠道传播型非甲非乙型肝 1989年东京国
14、际肝炎会议正式命名为年东京国际肝炎会议正式命名为 最新的国际病毒分类系统将最新的国际病毒分类系统将HEV的分类地位确的分类地位确定为野田村病毒科（定为野田村病毒科（Nodaviridae）中的戊型肝）中的戊型肝炎病毒属（炎病毒属（hepatitis E-like viruses）HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径直径27-34nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体。可形成包涵体。病毒性肝炎流行病学病毒性肝炎流行病学Epidemiology of Viral Hepatitis我国是病毒性肝炎高发区，尤其甲肝和乙
15、肝我国是病毒性肝炎高发区，尤其甲肝和乙肝19921995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查年全国病毒性肝炎血清流行病学调查人数人数病毒类型病毒类型状态状态9.79.7亿亿HAVHAV感染过感染过6.96.9亿亿HBVHBV感染过感染过/正在感染正在感染140140万万HBVHBV和和HDV HDV 同时携带同时携带38003800万万HCVHCV携带携带2.12.1亿亿HEVHEV感染过感染过引 言Serological features of anti-HAV prevalence in ChinaLiu J,et al.A Cross-Sectional Study in 2007.PLoS
16、 ONE.2009;4(2):8467The overall prevalence of anti-HAV in 8,762 subjects was as high as 72.87%.全国乙型肝炎血清流行病学调查全国乙型肝炎血清流行病学调查 1992年全国年全国159岁人群病毒性肝炎血清流行病岁人群病毒性肝炎血清流行病学调查学调查 2006年全国年全国159岁人群乙肝血清流行病学调查岁人群乙肝血清流行病学调查 2014年年129岁人群乙肝血清流行病学调查岁人群乙肝血清流行病学调查24Chronic HBV InfectionChronic infectionprevalence 8%Hig
17、h 27%Intermediate 10%107 cp/ml104 cp/ml103 cp/ml非活动肝硬化非活动肝硬化慢性慢性HBV感染自然史感染自然史慢性慢性HBV携带者携带者HCV感染自然史感染自然史正常正常肝脏肝脏急性感染急性感染慢性感染慢性感染(80%)慢性慢性肝炎肝炎感染自发清除感染自发清除(20%)肝硬化肝硬化(20%)肝癌肝癌 (1-7%/年年)失代偿失代偿(30%/10年年)相对缓慢进展相对缓慢进展 (70%)相对稳定相对稳定(80%)快发展快发展慢发展慢发展感染后感染后 20 年年嗜酒嗜酒,合并合并HIV或或HBV感染，移植后感染，移植后感染后感染后 30 年年 女性女性,
18、感染时年青感染时年青Lauer&Walker.N Engl J Med 2001Ghany MG,et al.Hepatology,2009,49:133537HBV感染发病机理感染发病机理 病毒病毒清除机制清除机制 非细胞溶解效应的抗病毒机制非细胞溶解效应的抗病毒机制 细胞溶解效应的抗病毒机制细胞溶解效应的抗病毒机制 致病机理致病机理 病毒特异性细胞毒病毒特异性细胞毒T淋巴细胞介导淋巴细胞介导 细胞因子细胞因子 慢性化机理慢性化机理 免疫耐受免疫耐受 遗传因素遗传因素 感染时间感染时间DCmatureNK CellactivationNatural Immunity(non-specific
19、 immunity)Type 1 IFN(a-b)(a-b)generationB cellbinding antigenkeep viral diffusionCTLidentify infected-cell directlyTh1Th2amplify immune response of T helper cellYYYYAcquired immunity(Specific immunity)HBV感染免疫发病机制感染免疫发病机制CD8+T细胞功能和细胞功能和HBV转归转归Grimm D,Heeg M and Thimme R.Clinical Science(2013)124,7785
20、慢性慢性HBV感染免疫学感染免疫学免疫应答免疫应答病毒复制病毒复制Immune Control非活动性携带非活动性携带Immune tolerance慢性慢性HBV携带携带Clearance phase慢性肝炎慢性肝炎41HBVHBV感染转归和免疫的关系感染转归和免疫的关系 慢性慢性HBVHBV携带者携带者免疫耐受状态免疫耐受状态 急性乙型肝炎急性乙型肝炎正常的免疫应答。病毒无变异；正常的免疫应答。病毒无变异；NKNK和和NKTNKT功能活跃；功能活跃；CD4CD4T T细胞应答强烈；多克隆细胞应答强烈；多克隆CTLCTL应答；正常的体液应答；正常的体液免疫，抗免疫，抗HBsHBs产生。产生。
21、暴发型乙型肝炎暴发型乙型肝炎免疫应答过强内毒素血症免疫应答过强内毒素血症 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎部分免疫耐受打破。部分免疫耐受打破。HLAHLA分子表达低下；分子表达低下；CTLCTL应答弱；应答弱；CD4CD4T T细胞应答降低；病毒变异及肝外复制。细胞应答降低；病毒变异及肝外复制。42病理病理(Pathology)肝细胞：变性，坏死，凋亡肝细胞：变性，坏死，凋亡 汇管区：炎症，坏死，凋亡汇管区：炎症，坏死，凋亡 肝小叶：炎症，结构，肝小叶：炎症，结构，纤维组织：纤维组织：43急性肝炎急性肝炎 全小叶性病变全小叶性病变 肝细胞肿胀、水样变性及气球样变肝细胞肿胀、水样变性及气球样变 嗜酸性变
22、、凋亡小体形成嗜酸性变、凋亡小体形成 散在的点、灶状坏死散在的点、灶状坏死 窦窦Kuffer细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多增多 汇管区呈轻至中度炎症反应汇管区呈轻至中度炎症反应44重型肝炎重型肝炎（肝衰竭）（肝衰竭）急性重型肝炎（急性肝衰竭）急性重型肝炎（急性肝衰竭）一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死 存活肝细胞的重度变性存活肝细胞的重度变性 亚急性重型肝炎（亚急性肝衰竭）亚急性重型肝炎（亚急性肝衰竭）新、旧不一的亚大块坏死新、旧不一的亚大块坏死 陈旧坏死区网状纤维塌陷，胶原纤维沉积，残留肝细胞增生成团陈旧坏死区网
23、状纤维塌陷，胶原纤维沉积，残留肝细胞增生成团 小胆管增生和淤胆小胆管增生和淤胆 慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭 在慢性肝病的病变背景上，出现大块性或亚大块性新鲜的肝实质在慢性肝病的病变背景上，出现大块性或亚大块性新鲜的肝实质坏死坏死 慢性重型肝炎（慢性肝衰竭）慢性重型肝炎（慢性肝衰竭）肝硬化失代偿、终末期肝病肝硬化失代偿、终末期肝病45慢性肝炎慢性肝炎 炎症坏死炎症坏死 点、灶状坏死，融合坏死点、灶状坏死，融合坏死 碎屑坏死（碎屑坏死（PN）：分为轻、中、重度）：分为轻、中、重度 桥接坏死（桥接坏死（BN）：分）：分3类类 汇管区汇管区-汇管区（汇管区（P-P）BN 汇管区汇管区-小叶中央区（小
24、叶中央区（P-C）BN 中央中央-中央（中央（C-C）BN 纤维化纤维化 分为分为14期（期（S14）46肝硬化肝硬化 活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症 纤维间隔内炎症纤维间隔内炎症 假小叶周围碎屑坏死假小叶周围碎屑坏死 再生结节内炎症病变再生结节内炎症病变 静止性肝硬化静止性肝硬化 假小叶周围边界清楚假小叶周围边界清楚 间隔内炎症细胞少间隔内炎症细胞少 结节内炎症轻结节内炎症轻47病理生理病理生理48黄疸黄疸jaundice,icterus 以肝细胞性黄疸为主以肝细胞性黄疸为主 肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、炎
25、症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。排泄等功能障碍都可引起黄疸。49肝性脑病肝性脑病(hepatic encephalopathy)多种因素综合作用的结果。多种因素综合作用的结果。血氨及其它毒性物质的潴积血氨及其它毒性物质的潴积 氨基酸比例失调氨基酸比例失调 假性神经递质假说假性神经递质假说 -氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）常见诱因常见诱因 上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用
26、镇静剂等。放腹水、便秘和使用镇静剂等。50出血出血(bleeding,hemorrhage)肝脏合成凝血因子减少肝脏合成凝血因子减少 骨髓造血系统受到抑制骨髓造血系统受到抑制 DIC及继发性纤溶及继发性纤溶 胃黏膜广泛的糜烂和溃疡胃黏膜广泛的糜烂和溃疡 门脉高压引起食道或胃底曲张静脉破裂门脉高压引起食道或胃底曲张静脉破裂51肝肾综合征肝肾综合征 hepatorenal syndrome 功能性肾衰功能性肾衰 肾血管痉挛肾血管痉挛 肾内血液分流肾内血液分流 诱因诱因 消化道出血、过量利尿、大量放腹水、严重消化道出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等、休克及
27、应用损害肾脏的药物等52肝肺综合征肝肺综合征 hepato-pulmonary syndrome 慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征。为肝肺综合征。原因：肺内毛细血管扩张，影响气体交换功能。原因：肺内毛细血管扩张，影响气体交换功能。53腹水腹水(ascites)醛固酮分泌过多导致钠潴留醛固酮分泌过多导致钠潴留 利钠激素的减少导致钠潴留利钠激素的减少导致钠潴留 门脉高压门脉高压 低
28、蛋白血症低蛋白血症 肝硬化结节压迫血窦，使肝淋巴液生成增多肝硬化结节压迫血窦，使肝淋巴液生成增多54继发感染继发感染(secondary infection)机体免疫力减退机体免疫力减退 中性粒细胞功能异常中性粒细胞功能异常 血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下 侵入性诊疗操作的增加侵入性诊疗操作的增加 肠道微生态失调肠道微生态失调55临床表现临床表现56潜伏期潜伏期incubation period,latent period 甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型范围（天）范围（天）5-4530-18015-150未定未定10-70平均（天）平均（天）
29、307050未定未定4057病毒性肝炎的临床类型病毒性肝炎的临床类型急性肝炎急性肝炎急性无黄疸型急性无黄疸型急性黄疸型急性黄疸型慢性肝炎慢性肝炎重型肝炎重型肝炎急性重型肝炎（急性肝衰竭）急性重型肝炎（急性肝衰竭）亚急性重型肝炎（亚急性肝衰竭）亚急性重型肝炎（亚急性肝衰竭）慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭慢性重型肝炎（慢性肝衰竭）慢性重型肝炎（慢性肝衰竭）淤胆型肝炎淤胆型肝炎肝炎肝硬化肝炎肝硬化2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准轻度轻度中度中度重度重度58急性黄疸型肝炎急性黄疸型肝炎 黄疸前期（黄疸前期（57天）天）黄疸期（黄疸期（26周）周）恢复期（恢复期
30、（12月）月）59急性无黄疸型肝炎急性无黄疸型肝炎60SymptomsHBeAganti-HBeTotal anti-HBcIgM anti-HBcanti-HBsHBsAg048121620 242832 3652100Weeks after ExposureTiter急性乙型肝炎典型临床经过急性乙型肝炎典型临床经过61戊肝与甲肝临床特点比较戊肝与甲肝临床特点比较甲肝甲肝戊肝戊肝成人感染率成人感染率低低高高儿童感染率儿童感染率高高低低淤胆型肝炎淤胆型肝炎少见少见多见多见病情恢复病情恢复快快慢慢孕妇及老年感染孕妇及老年感染不易发生重型肝炎，不易发生重型肝炎，病死率较低病死率较低易发生重型肝炎易
31、发生重型肝炎,病死病死率高率高预防型疫苗预防型疫苗有有无无患病后终身免疫患病后终身免疫有有无无62慢性肝炎慢性肝炎 Chronic hepatitis 病程病程 症状症状 体征体征 实验室检查实验室检查 物理检查物理检查 肝脏组织学肝脏组织学63IgM anti-HBcTotal anti-HBcHBsAgAcute(6 months)HBeAgChronic(Years)anti-HBe048 12 16 20 24 28 32 3652YearsTiterWeeks after Exposure慢性乙型肝炎典型病程经过慢性乙型肝炎典型病程经过HBV感染感染携带者携带者慢性乙肝慢性乙肝HBe
32、Ag-慢乙肝慢乙肝乙肝乙肝肝硬化肝硬化乙肝相乙肝相关肝癌关肝癌隐匿性慢隐匿性慢性乙肝性乙肝HBV携带者携带者非活动性非活动性HBsAg携携带者带者轻、中、重轻、中、重活动期和活动期和静止期静止期代偿期代偿期失代偿期失代偿期HBeAg+慢乙肝慢乙肝急性乙肝急性乙肝65急性乙肝急性乙肝 近期出现无其它原因可解释的乏力和消化道症状，可有近期出现无其它原因可解释的乏力和消化道症状，可有尿黄、眼黄和皮肤黄疸。尿黄、眼黄和皮肤黄疸。肝脏生化检查异常，主要是血清肝脏生化检查异常，主要是血清ALT和和AST升高，可有升高，可有血清胆红素升高。血清胆红素升高。HBsAg阳性。阳性。有明确的证据表明有明确的证据表
33、明6个月内血清个月内血清HBsAg阴性。阴性。抗抗-HBc IgM阳性阳性1:1000以上。以上。肝组织学符合急性病毒性肝炎改变。肝组织学符合急性病毒性肝炎改变。恢复期血清恢复期血清HBsAg阴转，抗阴转，抗HBs阳转。阳转。66慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 急性急性HBV感染超过感染超过6个月仍个月仍HBsAg阳性或发现阳性或发现HBsAg阳性超过阳性超过6个月。个月。慢性肝病的体征如肝病面容，肝掌、蜘蛛痣和慢性肝病的体征如肝病面容，肝掌、蜘蛛痣和肝、脾肿大等。肝、脾肿大等。血清血清ALT反复或持续升高，可有血浆白蛋白降反复或持续升高，可有血浆白蛋白降低或低或/和球蛋白升高，或胆红素升高等。和球
34、蛋白升高，或胆红素升高等。肝脏病理学有慢性病毒性肝炎的特点。肝脏病理学有慢性病毒性肝炎的特点。血清血清HBV DNA可检出。可检出。排除其它导致排除其它导致ALT升高的原因。升高的原因。67HBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎 血清血清HBsAg，HBV DNA和和HBeAg阳性，抗阳性，抗-HBe阴性，血清阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。织学检查有肝炎病变。68HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎 血清血清HBsAg和和HBV DNA阳性，阳性，HBeAg持续阴持续阴性，抗性，抗-HBe阳性或阴性，血清阳性或阴性，血清ALT持续或反
35、复持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。异常，或肝组织学检查有肝炎病变。69慢性慢性HBV携带者携带者 血清血清HBsAg阳性史阳性史6个月以上。个月以上。一年内连续随访一年内连续随访3次或以上，血清次或以上，血清ALT和和AST均在均在正常范围，且无慢性肝炎的体征如肝掌、蜘蛛痣，正常范围，且无慢性肝炎的体征如肝掌、蜘蛛痣，肝、脾大等。肝、脾大等。HBeAg阳性，血清阳性，血清HBV DNA可检出。可检出。肝组织学检查无明显炎症、坏死和纤维化。肝组织学检查无明显炎症、坏死和纤维化。70非活动性非活动性HBsAg携带者携带者 血清血清HBsAg阳性阳性6个月以上；个月以上；一年内连续随访一年
36、内连续随访3次以上，血清次以上，血清ALT和和AST均在均在正常范围。正常范围。血清血清HBeAg阴性，抗阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清阳性或阴性，血清HBV DNA检测不到。检测不到。肝脏组织学检查无明显炎症或炎症轻微。肝脏组织学检查无明显炎症或炎症轻微。71隐匿性慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙型肝炎 血清血清HBsAg阴性阴性 血清和（或）肝组织中血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性阳性 有慢性乙型肝炎的临床表现。有慢性乙型肝炎的临床表现。可有血清抗可有血清抗-HBs、抗、抗-HBe和或抗和或抗-HBc阳性阳性 约约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳阳性外
37、，其余性外，其余HBV血清学标志均为阴性血清学标志均为阴性 需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。72急性重型肝炎急性重型肝炎(暴发型肝炎暴发型肝炎，急性肝衰竭，急性肝衰竭)Acute Fulminant HepatitisAcute Hepatic Failure 急性黄疸型肝炎起病，急性黄疸型肝炎起病，2周内周内 症状：极度乏力，明显消化道症状，食欲不振，症状：极度乏力，明显消化道症状，食欲不振，高度高度腹胀，腹胀，体征：进行性加重的黄疸体征：进行性加重的黄疸(每天上升超过每天上升超过17.1mol/L或或血清总胆红素大于正常血清总胆红素大于正常1
38、0倍倍)，肝浊音界进行性缩小，肝浊音界进行性缩小，迅速出现迅速出现II度以上肝性脑病症状，昏迷。度以上肝性脑病症状，昏迷。实验室：凝血酶原活动度低于实验室：凝血酶原活动度低于40%物理检查物理检查 肝组织学：肝组织学：73亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎（肝衰竭）（肝衰竭）Subacute Fulminante Hepatitis Subacute Hepatic Failure 急性黄疸型肝炎起病，急性黄疸型肝炎起病，15病日至病日至24周周 症状：症状：极度乏力，明显消化道症状，食欲不振，极度乏力，明显消化道症状，食欲不振，高度高度腹胀，腹胀，体征：进行性加重的黄疸体征：进行性加重的黄疸 出现
39、出现II度以上肝性脑病度以上肝性脑病(脑病型脑病型)腹水及其相关表现腹水及其相关表现(腹水型腹水型)实验室：凝血酶原活动度小于实验室：凝血酶原活动度小于40%物理检查：物理检查：肝组织学：肝组织学：74慢性重型肝炎慢性重型肝炎(慢性肝衰竭）慢性肝衰竭）Chronic liver failure Acute-on-Chronic liver failure 慢性肝衰竭：终末期肝病，肝硬化失代偿慢性肝衰竭：终末期肝病，肝硬化失代偿 慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭75淤胆型肝炎淤胆型肝炎(cholestatic hepatitis)急性黄疸型肝炎或慢性肝炎急性黄疸型肝炎或慢性肝炎 亦称毛细胆管炎型肝炎
40、。亦称毛细胆管炎型肝炎。临床症状轻临床症状轻 特征：肝内梗阻性黄疸表现（皮肤搔痒，灰白特征：肝内梗阻性黄疸表现（皮肤搔痒，灰白色大便，直接胆红素升高，尿胆红素阳性）。色大便，直接胆红素升高，尿胆红素阳性）。与肝外梗阻性黄疸不易鉴别。与肝外梗阻性黄疸不易鉴别。少数发展为胆汁性肝硬化。少数发展为胆汁性肝硬化。淤胆型肝炎的发病机制和病理淤胆型肝炎的发病机制和病理发病机制：毛细胆管中的胆汁不能主动排泌发病机制：毛细胆管中的胆汁不能主动排泌 和分泌到胆小管中。和分泌到胆小管中。原因：毛细胆管中的胆汁酸含量减少，原因：毛细胆管中的胆汁酸含量减少，胆汁粘稠，不易排出；胆汁粘稠，不易排出；微管微丝功能障碍，毛
41、细胆管不微管微丝功能障碍，毛细胆管不 能正常舒缩；能正常舒缩；微粒体功能失常，不能合成正常微粒体功能失常，不能合成正常 胆汁酸；胆汁酸；病理：毛细胆管淤胆，可形成胆栓。病理：毛细胆管淤胆，可形成胆栓。淤胆型肝炎诊断和鉴别诊断淤胆型肝炎诊断和鉴别诊断1.有肝内梗阻性黄疸的临床表现；有肝内梗阻性黄疸的临床表现；2.有支持肝内梗阻性黄疸的实验室检查结果；有支持肝内梗阻性黄疸的实验室检查结果；3.有支持肝内梗阻性黄疸的影像学检查结果；有支持肝内梗阻性黄疸的影像学检查结果；4.有相应的病毒学检查结果；有相应的病毒学检查结果；与其他原因引起的肝内梗阻性黄疸及肝外梗阻与其他原因引起的肝内梗阻性黄疸及肝外梗阻
42、性黄疸鉴别。性黄疸鉴别。引起脂溶性维生素的缺乏。引起脂溶性维生素的缺乏。可能引起胆汁性肝硬化。可能引起胆汁性肝硬化。淤胆型肝炎的预后淤胆型肝炎的预后79乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 代偿性肝硬化代偿性肝硬化 早期肝硬化，属早期肝硬化，属Child-Pugh A级级 无明显肝功能衰竭表现无明显肝功能衰竭表现 无腹水、肝性脑病或上消化道出血无腹水、肝性脑病或上消化道出血 失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化 中晚期肝硬化，属中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级级 有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白蛋白35g/L，A/G1.0，胆红素，胆红素35 mo
43、l/L，凝血酶原活动度，凝血酶原活动度60%。有腹水、肝性脑病及上消化道出血有腹水、肝性脑病及上消化道出血80乙型肝炎肝硬化临床诊断名称的建议乙型肝炎肝硬化临床诊断名称的建议 乙型肝炎肝硬化，活动性，代偿期乙型肝炎肝硬化，活动性，代偿期 乙型肝炎肝硬化，活动性，失代偿期乙型肝炎肝硬化，活动性，失代偿期 乙型肝炎肝硬化，静止性，代偿期乙型肝炎肝硬化，静止性，代偿期 乙型肝炎肝硬化，静止性，失代偿期乙型肝炎肝硬化，静止性，失代偿期8182肝掌肝掌palm erythema83脐疝脐疝(umbilical hernia)84腹壁静脉曲张腹壁静脉曲张(varicosis,varix)8586实验室检查
44、实验室检查(Laboratory Examination)常规检查常规检查(Routine Examination)生化检查生化检查(Biochemistry Test)Enzyme Proteins Bilirubin PTA 血清学检查血清学检查(Serological Examination)分子诊断分子诊断(Molecular Diagnosis)87肝脏酶学检查肝脏酶学检查 liver enzyme test ALT/SGPT AST/SGOP ALP/AKP GGT ChE88肝脏功能检查肝脏功能检查 liver function test 血清蛋白检测血清蛋白检测 白蛋白白蛋白
45、球蛋白球蛋白 前白蛋白前白蛋白 胆红素胆红素(bilirubin)直接胆红素直接胆红素 间接胆红素间接胆红素 凝血酶原时间及凝血酶原活动度凝血酶原时间及凝血酶原活动度89血清学检查血清学检查 serological test HAV：抗：抗HAV，抗，抗HAV-IgM HBV:HCV：抗：抗HCV HDV：抗：抗HDV HEV：抗：抗HEV，抗，抗HEV-IgM90乙肝病毒血清标志物乙肝病毒血清标志物(HBV-M)HBsAgAnti-HBsAnti-HBcAnti-HBc IgMHBeAgAnti-HBe91Marker123456789HBsAg+-anti-HBs-+anti-HBc+-I
46、gM anti-HBc+-HBeAg+-+-anti-HBe-+-+-HBV-DNA+/-/+-/+-乙肝病毒血清标志物乙肝病毒血清标志物(HBV-M)92Liver Biopsy 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断 分级分期分级分期 预后判断预后判断 治疗效果评价治疗效果评价93物理检查物理检查 B超检查超检查 大小，形态，包膜：大小，形态，包膜：肝实质：肝实质：血管系统分布及走行血管系统分布及走行 胆道系统胆道系统 腹腔内情况腹腔内情况 CT检查检查 MRI 肝脏瞬时弹性检测（肝脏瞬时弹性检测（FibroScan）肝瞬时弹性检测肝瞬时弹性检测 FibroScanFibroscan用于肝脏硬度测定
47、（用于肝脏硬度测定（LSM）阈值）阈值Marcellin et al.Liver Int 2009;29:242-7.Chan et al.J Viral Hepat 2009;16:36-44.Oliveri et al.WJG 2008;14:6154-62.375KPa7.2/7.58.1/8.49.0/11.8F2F3F4PPV：38%-86%NPV：98%-99%u明确了Fibroscan用于肝纤维化评估的阈值 与之有别（区别于2012版APASL指南）96诊断诊断(Diagnosis)综合性诊断综合性诊断 流行病学资料流行病学资料 临床表现临床表现 血清学和分子生物学血清学和分子生
48、物学 肝活检病理肝活检病理 临床诊断临床诊断 病原学诊断病原学诊断 病理学诊断病理学诊断97鉴别诊断鉴别诊断(Differential Diagnosis)其它病毒引起的肝炎其它病毒引起的肝炎 感染中毒性肝炎感染中毒性肝炎 药物性肝炎药物性肝炎(drug-induced hepatitis)酒精性肝病酒精性肝病(ALD)自身免疫性肝病自身免疫性肝病(AIH,PBC,PSC)非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎(NASH)寄生虫性肝病寄生虫性肝病 代谢性肝病代谢性肝病慢性HBV感染的治疗目标慢乙肝治疗目标：通过疫苗接种、治疗和预防传播，全面清除HBV感染A1 预防病情进展至肝硬化、失代偿性肝硬化
49、、ESLD、HCC和死亡，提高感染者的生活质量和存活率 A1慢性HBV感染的治疗终点停药后HBsAg持续清除，可伴或不伴抗HBs血清学转换 A1停药后持续病毒学应答若无法获得停药后持续病毒学应答，则通过抗病毒治疗维持病毒学缓解（HBV DNA不可测）理想终点满意终点次满意终点u提出“次满意”、“满意”、“理想”终点 与之有别（区别于2012版APASL指南）抗病毒治疗适应证抗病毒治疗适应证抗病毒治疗适应证抗病毒治疗适应证对持续对持续HBV DNA 阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗进展风险较大，
50、可考虑给予抗病毒治疗存在存在肝硬化肝硬化的客的客观依据时，无论观依据时，无论ALT 和和HBeAg 情情况，均建议积极况，均建议积极抗病毒治疗抗病毒治疗(A1)存在明显的肝存在明显的肝脏炎症脏炎症(2 级以级以上上)或纤维化，或纤维化，特别是肝纤维特别是肝纤维化化2 级以上级以上(A1)ALT 持续处于持续处于1ULN 至至2 ULN 之间，特别是年之间，特别是年龄龄30 岁岁者，建议行肝组者，建议行肝组织活检或无创性检查，明织活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗抗病毒治疗(B2)ALT 持续正常持续正常(每每3 个月检个月检查一次查一次)，年龄，年龄30
