1、-改善胰岛素早时相分泌的临床价值改善胰岛素早时相分泌的临床价值胡仁明 复旦大学附属华山医院内分泌科 复旦大学内分泌糖尿病研究所直击餐后直击餐后 更快更强更安全更快更强更安全2019UKPDS2019ADVANCEACCORD2000Steno2VADT结果P=0.1210年5年8年，13年20036.25年UKPDS，ADVANCE，VADT等针对2型糖尿病患者强化血糖控制的研究中，对于大血管事件均未出现显著性差异。观察时间更长15年对于2型糖尿病患者，尤其是伴有心血管危险因素的患者更是应该强调多因素治疗干预控制。强化血糖控制达标的意义强化血糖控制达标的意义 国际大型的循证医学研究国际大型的循
2、证医学研究UKPDS研究证实研究证实第一时相与餐后高血糖第一时相与餐后高血糖定义及检测定义及检测第一时相与糖尿病进展第一时相与糖尿病进展干预措施干预措施内容提要那格列奈直击餐后，更快更强更安那格列奈直击餐后，更快更强更安全全0 05 5100100时间时间 (分钟分钟)第一时相第一时相第二时相第二时相基础基础葡萄糖刺激葡萄糖刺激生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌定定 义义第一时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌静脉高糖刺激0-10min口服葡萄糖0-30minAndrea Caumo and Livio Luzi.Am J Physiol Endocrinol Metab 2019;287:371-3
3、85.时间（分）时间（分）胰岛素浓度(pmol/l)胰岛素浓度(pmol/l)正常正常第一时相早时相第一时相胰岛素分泌的测定第一时相胰岛素分泌的测定方法方法操作操作优势优势/局限局限高糖钳夹技术高糖钳夹技术0-10min0-10min胰岛素曲线胰岛素曲线下面积下面积受受IRIR影响影响操作复杂，临床少操作复杂，临床少用用IVGTTIVGTT采用采用3 3、4 4、5min5min血血样测定平均胰岛素样测定平均胰岛素增幅，计算急性胰增幅，计算急性胰岛素应答（岛素应答（AIRAIR）无法判定晚期无法判定晚期IGTIGT或糖尿病人群或糖尿病人群细细胞功能胞功能精氨酸刺激试验精氨酸刺激试验2-5min
4、2-5min胰岛素均值胰岛素均值与与FINSFINS的差值的差值适用于各种人群的适用于各种人群的筛查，尤其是糖尿筛查，尤其是糖尿病患者病患者赵昱赵昱,等等.中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志 2019;16:317-318.Andrea Caumo and Livio Luzi.Am J Physiol Endocrinol Metab 2019;287:371-385.早时相胰岛素分泌的测定早时相胰岛素分泌的测定方法方法操作操作优势优势/局限局限OGTTOGTTI I3030/G G3030或或(I(I3030-I-I0 0)/(G)/(G3030-G-G0 0)较好反映早时相较好反映早时相不适用
5、于胰岛素分泌不适用于胰岛素分泌曲线平坦的人群曲线平坦的人群(I I3030=0=0)各种修正公式各种修正公式(FIns(FInsFPG)/(PG2h+PG1h-FPG)/(PG2h+PG1h-7.0)7.0)（其中（其中PG1hPG1h、PG2hPG2h为为OGTTOGTT血糖）血糖）高峰高峰/空腹胰岛素比值空腹胰岛素比值高高峰净增胰岛素峰净增胰岛素/高峰时间高峰时间HOMAHOMA不能精确反应早时相不能精确反应早时相赵昱赵昱,等等.中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志 2019;16:317-318.Andrea Caumo and Livio Luzi.Am J Physiol Endocrino
6、l Metab 2019;287:371-385.第一时相与餐后高血糖第一时相与餐后高血糖定义及检测定义及检测第一时相与糖尿病进展第一时相与糖尿病进展干预措施干预措施内容提要那格列奈直击餐后，更快更强更安那格列奈直击餐后，更快更强更安全全既往认识既往认识胰岛素胰岛素分泌不分泌不足足胰岛素胰岛素抵抗抵抗2型糖尿病型糖尿病基因易感性基因易感性 环境环境糖耐量正常糖耐量正常糖耐量受损糖耐量受损糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素脉冲胰岛素脉冲样分泌受损样分泌受损第一时相胰岛素第一时相胰岛素反应缺失反应缺失细胞衰细胞衰减期减期细胞细胞缺缺失失疾病的发展过程疾病的发展过程潘长玉主译潘长玉主译,Jos
7、lin糖尿病学糖尿病学.-北京北京:人民卫生出版社人民卫生出版社,2019.5第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义 抑制肝脏内源性葡萄糖产生抑制肝脏内源性葡萄糖产生 促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取取 抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度，抑制急性高抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度，抑制急性高糖糖 抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达 早时相胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖 早
8、时相胰岛素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因早时相胰岛素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因0200400600800100090108 126 144 162180 198216 2342-2-小时血糖小时血糖 (mg/dL)(mg/dL)2 2小时胰岛素的浓度小时胰岛素的浓度 (pmol/L)(pmol/L)r r=0.52=0.52P P 0.01 0.012-2-小时血糖小时血糖 (mg/dL)(mg/dL)3030分钟胰岛素的反应分钟胰岛素的反应 (pmol/L)(pmol/L)012024036048060090 108 126144 162 180198 216 234r r=-0.7
9、5=-0.75P P 0.0001 初发组初发组SU有效组有效组SU继发失效组继发失效组4040例正常对照，例正常对照，101101例例T2DMT2DM（初发组（初发组3535例，例，SUSU有效组有效组3232例，例，SUSU继发失效组继发失效组3434例）。例）。进行精氨酸刺激试验测定进行精氨酸刺激试验测定AIRAIR，校正胰岛素抵抗（校正胰岛素抵抗（HOMA-IRHOMA-IR）后，后，AIRAIR在在NCNC组组 初发组初发组SUSU有有效组效组SUSU继发失效组。继发失效组。钟惠菊,等.中南大学学报（医学版）2019;31:232-235.改善第一时相胰岛素分泌缺陷是糖改善第一时相胰
10、岛素分泌缺陷是糖尿病干预的重要策略尿病干预的重要策略基因易感性基因易感性 环境环境糖耐量正常糖耐量正常糖耐量受损糖耐量受损糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗 疾病的发展过程疾病的发展过程胰岛素脉冲样胰岛素脉冲样分泌受损分泌受损细胞细胞衰减期衰减期细胞细胞缺失缺失第一时相胰岛素缺陷第一时相胰岛素缺陷第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在IGT阶段开始出阶段开始出现，随现，随T2DM病程进展恶化。病程进展恶化。第一时相胰岛素分泌状况可以预测第一时相胰岛素分泌状况可以预测T2DM患者餐后血糖控制情况患者餐后血糖控制情况2020名病程名病程55年的接受单纯饮食治疗的年的接受
11、单纯饮食治疗的T2DMT2DM患者，按照随机顺序分别在患者，按照随机顺序分别在3 3天进行三项试验，即标准天进行三项试验，即标准餐负荷试验、餐负荷试验、IVGTTIVGTT、胰升糖素静脉输注试验。测定、胰升糖素静脉输注试验。测定B B细胞指数（标准餐负荷试验，细胞指数（标准餐负荷试验，C C肽肽0-0-30min/30min/Glu0-30minGlu0-30min），），AIRAIR（IVGTTIVGTT，AUC 0-10minAUC 0-10min），），Stimulated C-peptideStimulated C-peptide（胰升糖素静脉（胰升糖素静脉输注试验，输注试验，6min
12、6min时时C C肽），肽），C C肽（胰升糖素静脉输注试验，肽（胰升糖素静脉输注试验，C C肽肽0-6min0-6min）Gredal C,et al.Scand J Clin Lab Invest 2019;67:327-336.结果：经多元回归分析，结果：经多元回归分析，AIRAIR与负荷后血糖升高（与负荷后血糖升高（AUCPG0-240minAUCPG0-240min）及负荷后血糖峰值（）及负荷后血糖峰值（Cmax PGCmax PG）均显著相关，相关性较强均显著相关，相关性较强餐后血糖预测因子和升高餐后血糖方法的回归分析，以R2表示AUCpGo-240 minCmax PgHbA1c
13、0.214a0.129空腹血糖0.1470.129空腹胰岛素0.1140.062AIR0.209a0.062b细胞指数0.1660.246a刺激后C肽水平0.0080.000 C-肽0.0910.052HOMA-指数0.257a0.140BMI0.0660.000P0.05;p0.01.第一时相与餐后高血糖第一时相与餐后高血糖定义及检测定义及检测第一时相与糖尿病进展第一时相与糖尿病进展干预措施干预措施内容提要那格列奈直击餐后，更快更强更安那格列奈直击餐后，更快更强更安全全 急性高血糖和糖尿病并发症急性高血糖增加肾小球滤过率和肾血流增加视网膜血流降低运动和感觉神经传导速度损坏内皮介导的功能激活蛋
14、白激酶C(PKC)诱导前凝固状态增加粘附蛋白诱导氧化应激进餐高血糖高脂血症Haller H.Diab Res Clin Pract 2019;40:S43-S49。氧化应激不稳定糖化反应 激活蛋白激酶C血管壁应激动脉粥样硬化 第一时相缺失和餐后高血糖的危害第一时相缺失和餐后高血糖的危害24 24 20 20 16 16 12 12 8 8 4 4 0 0常规治疗常规治疗NPH,BID11%每病人年发生率每病人年发生率10%9%9%8%7%研究时间研究时间 (年年)平均HbA1c0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 强化治疗强化治疗基础餐前基础餐前INS
15、每病人年发生率每病人年发生率9%9%8%7%研究时间研究时间 (年年)24 24 20 20 16 16 12 12 8 8 4 4 0 02.52.5倍倍平均HbA1c14%14%6%6%相同A1c强化治疗视网膜病变风险降低 DRDR0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 研究目的研究目的:探讨波动性葡萄糖浓度对内皮细胞的影响探讨波动性葡萄糖浓度对内皮细胞的影响（人脐静脉内皮细胞，（人脐静脉内皮细胞，HUVEC）研究方法研究方法:HUVEC在不同葡萄糖浓度的培养基中培养在不同葡萄糖浓度的培养基中培养14天：天：5mmol/l，20mmol/l，或，或在
16、在5mmol/l和和20mmol/l中隔天交替培养中隔天交替培养凋亡测定凋亡测定:采用不同的方法来证实是否存在凋亡采用不同的方法来证实是否存在凋亡:存活分析，细胞周期分析，存活分析，细胞周期分析，DNA片段分析，形态学分析片段分析，形态学分析Bcl-2和和Bax测定（两种与凋亡有关的非常重要的基因表达产物测定（两种与凋亡有关的非常重要的基因表达产物)Risso A,Am J Physiol Endocrinol Metab 2019 Nov;281(5):E924-30 波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡试验设计试验设计H/L014高糖高糖(H)低糖低
17、糖(L)时间时间(天天)结果结果:1.恒定性高糖可诱导恒定性高糖可诱导HUVEC凋亡，显著降低凋亡，显著降低Bcl-2水平，同时升高水平，同时升高Bax表达水平表达水平 2.波动性高糖可较恒定性高糖更进一步促进波动性高糖可较恒定性高糖更进一步促进HUVEC凋亡。在波动性凋亡。在波动性高糖培养环境中，高糖培养环境中，Bcl-2检测不到，而检测不到，而Bax表达水平显著升高表达水平显著升高 结论：结论：这些结果提示血糖波动比稳定高糖更容易损伤内皮细胞这些结果提示血糖波动比稳定高糖更容易损伤内皮细胞Risso A,Am J Physiol Endocrinol Metab 2019 Nov;281(
18、5):E924-30波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡波动性高糖促进培养人脐静脉内皮细胞凋亡HUVECHUVEC调理培养基粘附分子表达的定量检测调理培养基粘附分子表达的定量检测0141.91.81.71.61.51.41.31.21.11.00.90.80.70.6s ICAM-1(ng/ml)s VCAM-1(ng/ml)时间时间(天天)0141.91.81.71.61.51.41.31.2正常血糖浓度正常血糖浓度(5 mM)高血糖浓度高血糖浓度(20 mM)波动性血糖浓度波动性血糖浓度(5/20 mM)s ICAM=可溶性细胞间粘附分子;s VCAM=可溶性血管细胞粘附分子时间时间(天
19、天)方法方法&结果：结果：1.在在12例健康志愿者中诱发急性高血糖例健康志愿者中诱发急性高血糖(15 mmol/L,270 mg/dL)2.在诱导至高血糖在诱导至高血糖30分钟后，收缩压、舒张压、心率及血浆儿茶分钟后，收缩压、舒张压、心率及血浆儿茶酚胺均显著升高酚胺均显著升高(P.05)3.60分钟及分钟及90分钟时腿部血流量显著降低分钟时腿部血流量显著降低(15%;P.05)4.ADP诱导血小板聚集及血液粘度均显著增加诱导血小板聚集及血液粘度均显著增加(P64岁病岁病人人 事件事件/100病人月病人月那格列奈那格列奈 格列苯脲格列苯脲安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍那格列奈独特的代谢途径那格列奈
20、独特的代谢途径在肝脏中主要通过CYP 2C9酶系统进行代谢通过肾脏排泄,16%以原药排泄,代谢产物的降糖效代谢产物的降糖效力比母体小力比母体小3-63-6倍倍 .那格列奈在肝硬化患者中药代与健康对照相那格列奈在肝硬化患者中药代与健康对照相似似Choudhury S,et al.J Clin Pharm 2000;40:634-40健康志愿者和活检证实肝硬化健康志愿者和活检证实肝硬化(Child-Pugh(Child-Pugh分级分级5 51111；活检显示肝脏纤维化伴结节再生；活检显示肝脏纤维化伴结节再生)各各8 8例例服药后时间(小时)那格列奈在中重度肾功能不全患者那格列奈在中重度肾功能不全
21、患者药代与健康对照相似药代与健康对照相似Devineni D,et al.Journal of Clinical Pharmacology.2019;43:163-170在中度至严重肾功能不全（肌酐清除率在中度至严重肾功能不全（肌酐清除率15-50ml/min/1.73m215-50ml/min/1.73m2）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比，其差别未达到具有临床意义的程度。奈的生物利用度和半衰期与健康人相比，其差别未达到具有临床意义的程度。健康人群（n=10）糖尿病肾病患者（n=10）服药后时间（小时）那格列奈胃肠道耐受
22、性显著优于阿卡波糖那格列奈胃肠道耐受性显著优于阿卡波糖1.7%1.7%17.8%17.8%胃肠道不良反应发生率胃肠道不良反应发生率(%)(%)P=0.0000P=0.0000Data on File.Data on File.N=118 N=119N=118 N=1190 05 5101015152020那格列奈那格列奈120mgTID120mgTID阿卡波糖阿卡波糖100mgTID100mgTID理想的餐时血糖控制剂理想的餐时血糖控制剂那格列奈那格列奈n快速恢复快速恢复I I相分泌，即时起效相分泌，即时起效n疗效可靠，餐后血糖控制达标疗效可靠，餐后血糖控制达标n安全性好，低血糖风险小，特别是
23、对肝肾功能不全的患者安全性好，低血糖风险小，特别是对肝肾功能不全的患者n耐受性好，胃肠道反应少耐受性好，胃肠道反应少唐力(那格列奈)的简单性n 常规剂量 120 mgn 每餐前1-30分钟服一片，误餐则不服药n 大多数患者无需剂量滴定n 轻中度肝功能不全患者，肾功能不全无需调整剂量唐力唐力（那格列奈）最适用人群（那格列奈）最适用人群初诊患者：初诊患者：复诊患者：复诊患者：双胍双胍/TZD/TZD/长效胰岛素治疗而长效胰岛素治疗而PPGPPG未达标未达标 加用唐力加用唐力餐后高血糖*空腹=9mmol/l单用唐力联合应用双胍/TZD/长效胰岛素治疗长效胰岛素治疗口服降糖药口服降糖药-标准保健标准保
24、健OA4加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，磺脲类药物磺脲类药物基础上，或在二甲双胍联合基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物磺脲类药物治治疗的基础上加用。疗的基础上加用。(注意：格列酮类药物在心衰方面的禁忌，及患者可能发生的水肿情况。注意：格列酮类药物在心衰方面的禁忌，及患者可能发生的水肿情况。)OA5加用加用 葡萄糖苷酶抑制剂。葡萄糖苷酶抑制剂。OA6要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。当饮食运动等方式干预失败当饮食运动等方式干预失败OA1HbA1c 6.5%正常体重的正常体重的2型糖尿病患者型糖尿病患者肥胖的肥胖的2型糖尿病患者型糖尿病患者无肾功能损伤危险无肾功能损伤危险当有肾损伤危险或当有肾损伤危险或二甲双胍不能耐受时二甲双胍不能耐受时仍控制不佳仍控制不佳HbA1c 6.5%开始二甲双胍治疗开始二甲双胍治疗加用加用磺脲类药物磺脲类药物治疗治疗开始开始及及/或或二甲双胍治疗二甲双胍治疗采用一天一次采用一天一次磺脲类药物磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性以适应生活方式的灵活性OA3OA2
