1、男，学龄期起病隐匿腹痛起病可疑皮革气体暴露史影像(弥漫性病变征象)顽固性气胸肺间质疾病(，)是一大类在临床(氧合障碍)-影像(弥漫性病变征象)-病理(炎症和纤维化)上具有共同特征，而病因不同的异质性疾病的总称。据英国和爱尔兰的流行病学调查资料，O16岁儿童肺间质疾病发病率为0.3610万，德国每年儿童 新发病率为1.32/10 万人，其中约10的病例系家族性患病，病死率约为15。家族性间质性肺炎及非家族性间质性肺炎无法从胸部和肺组织病理上相鉴别：所有被怀疑为的患者都要询问其相关的家族史，这有助于寻找突变基因，治疗或评估其他家庭成员肺间质肺间质 由位于肺泡之间的组织所组成。这些组织结构包括：肺泡
2、壁、网状和弹性纤维由位于肺泡之间的组织所组成。这些组织结构包括：肺泡壁、网状和弹性纤维(结缔组织结缔组织)、毛细、毛细血管网及淋巴管等。血管网及淋巴管等。肺实质肺实质 主要是指各级支气管及肺泡上皮和肺泡腔。主要是指各级支气管及肺泡上皮和肺泡腔。基本概念病理表现：特征为肺组织炎症和损伤，经治疗后可消失，也可进展为间质纤维化，引起氧合障碍。病理表现：特征为肺组织炎症和损伤，经治疗后可消失，也可进展为间质纤维化，引起氧合障碍。临床表现：以咳嗽、气促、呼吸困难、运动不耐受等表现为主，渐进性加重。肺出血的患儿，可有咯血表临床表现：以咳嗽、气促、呼吸困难、运动不耐受等表现为主，渐进性加重。肺出血的患儿，可
3、有咯血表现。查体可有呼吸增快、三凹征、杵状指，两肺可有湿性啰音、爆裂音和呼吸音异常等。肺出血的患儿，现。查体可有呼吸增快、三凹征、杵状指，两肺可有湿性啰音、爆裂音和呼吸音异常等。肺出血的患儿，体格检查有贫血表现。体格检查有贫血表现。影像学表现：为双肺弥漫性病变，多见磨玻璃阴影、结节阴影、网状阴影以及气腔实变等。影像学表现：为双肺弥漫性病变，多见磨玻璃阴影、结节阴影、网状阴影以及气腔实变等。肺功能表现：呈限制性或混合性通气功能障碍。肺功能表现：呈限制性或混合性通气功能障碍。美国儿童 协作组等国外学者提出了“儿童 综合征”的概念，即对病因不明的肺疾病，如满足以下4 条标准中的3 条即应考虑为儿童，
4、并进一步明确其病因:呼吸道症状，如咳嗽、气促、活动不耐受。体征，如静息时气促、肺部罗音、杵状指(趾)、生长发育迟缓、呼吸衰竭。低氧血症。胸部X线或上的弥漫性异常。初始阶段初始阶段,炎性和免疫效应细胞在肺实质内聚集炎性和免疫效应细胞在肺实质内聚集,引起肺实质和间质的反应加重引起肺实质和间质的反应加重,以及肺泡壁、血管壁和气以及肺泡壁、血管壁和气管受累损伤管受累损伤继之继之 出现不完全性修复出现不完全性修复,进而发展为纤维化进而发展为纤维化最终最终 肺实质出现不可逆重塑肺实质出现不可逆重塑,并伴气体交换功能障碍并伴气体交换功能障碍,出现临床症状。出现临床症状。炎症细胞炎症细胞 实质细胞实质细胞肺纤
5、维化肺纤维化O2 OH H2O2嗜酸性细胞肥大细胞巨噬细胞淋巴细胞上皮细胞内皮细胞成纤维细胞 IL-4 IL-4 FGF-2 TGF TNF IL-1 PDGF IGF-4 HB-EGF TGF-IL-4 IFNET-1 PDGF TGF TGF ET-1 PGE2FGFD 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子TGF 转移生长因子转移生长因子IGF-1 胰岛素生长因子胰岛素生长因子HB-EGF 肝素结合表皮样生长因子肝素结合表皮样生长因子 IFN 干扰素干扰素PGE 前列腺素前列腺素E2ET-1内皮素内皮素-1 环境暴露环境暴露全身疾病全身疾病肺泡结构紊乱肺泡结构紊乱婴儿期特有的婴儿期特有的常
6、见外源性过敏性肺泡炎常见外源性过敏性肺泡炎(）有机有机/无机粉尘、气体无机粉尘、气体/烟雾烟雾/蒸汽、百草枯等蒸汽、百草枯等药物或某些治疗引起：如卡马西平、甲氨蝶呤、抗生素、抗炎剂、抗肿瘤药药物或某些治疗引起：如卡马西平、甲氨蝶呤、抗生素、抗炎剂、抗肿瘤药(博莱霉素博莱霉素)、心血管药（胺、心血管药（胺碘酮）、口服降糖药、氧疗、放射治疗等。碘酮）、口服降糖药、氧疗、放射治疗等。:磨玻璃影、马赛克征、小叶磨玻璃影、马赛克征、小叶中心结节、网格影或蜂窝肺中心结节、网格影或蜂窝肺过敏性肺泡炎：可分为急性、亚急性、慢性，该患儿有特殊环境接触史，但肺表现无本病急性期和亚急性期类似的粟粒性小结节样改变或磨
7、玻璃阴影，患儿脱离环境无好转。:淋巴细胞30%激素效果好全身疾病：常见结缔组织疾病引起的肺间质损害和系统性血管炎引起的肺泡出血综合征、全身疾病：常见结缔组织疾病引起的肺间质损害和系统性血管炎引起的肺泡出血综合征、s s 肉芽肿、肉芽肿、郎格罕细胞组织细胞增生症郎格罕细胞组织细胞增生症()()以及代谢性疾病如糖原累积症，遗传性疾病（家族性特发性肺纤维化、结节以及代谢性疾病如糖原累积症，遗传性疾病（家族性特发性肺纤维化、结节硬化症、病、病等）。硬化症、病、病等）。患儿无发热、皮疹、脱发、光过敏、关节炎、肌肉无力、贫血等表现，不支持结缔组织疾病包括血管炎引起的肺损害，自身抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体、
8、类风湿因子及补体等检查除外本类疾病。患儿病程中未见皮疹，肺未见结节样改变及囊泡影，目前不支持郎格汉斯细胞组织细胞增生症引起的肺损害。肺泡结构紊乱：包括感染性病因、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症、嗜酸细胞性肺炎、特发肺泡结构紊乱：包括感染性病因、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症、嗜酸细胞性肺炎、特发性间质性肺炎等。性间质性肺炎等。患者外周血白细胞一般均升高可达(1520)109或以上以中性粒细胞为主但多数患者症状明显时外周血嗜酸粒细胞正常或降低(嗜酸粒细胞向肺聚集)。在病后5-10d及20-30d。可分别出现2次外周血嗜酸粒细胞增多这种现象是重要的临床特点。其中特发性间质性肺炎
9、又分为急性间质性肺炎()、隐原性机化性肺炎(闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎，)、非特异性间质性肺炎()、淋巴细胞间质性肺炎()、寻常型间质性肺炎()、脱屑型问质性肺炎()和呼吸性细支气管炎间质性肺病()。儿童特发性间质性肺炎罕见，诊断之前必须除外其它疾病值得强调的是特发性肺纤维化()在组织病理和放射学上属于，在儿童罕见或可能不存在。：两肺外周弥漫性网状斑片状或结节状影，双下肺为主；蜂窝状影；肺容积缩小；诊断敏感性85%，特异性82%：除以上改变外，牵拉性支扩和细支扩；少数片状磨玻璃影，不及蜂窝影普遍，反映结构毁损和扭曲占主导；诊断敏感性94%，特异性100%：80%磨玻璃影(1/3为仅有异常)，
10、胸膜下；52%索条或网状影，少数有牵拉性支扩；27%肺实变影；仅4%蜂窝状影 90%肺泡实变，实变区空支气管征，多位于胸膜下和支气管周围；50%支气管束周围有小结节影，15%1，可有毛刺；60%磨玻璃影，及实变区并存。须及肺泡癌、淋巴瘤、结节病、肺炎等鉴别 早期：多发片状磨玻璃影(地图影)，下肺和低垂部位；晚期：机化，支气管血管束扭曲变形，牵拉性支扩，胸膜下网状影和蜂窝状影，含气腔的实变影对于一些肺间质疾病，特别是特发性间质性肺炎的诊断要由临床医生、放射科医生和病理科医生综合对患儿进行临床一放射一病理学（，)诊断并达成共识。婴儿期特有的：包括神经内分泌细胞增生症婴儿期特有的：包括神经内分泌细胞
11、增生症(，)、肺泡发育简单化、肺泡发育简单化()()，先天性肺泡表面活性物质代，先天性肺泡表面活性物质代谢缺陷谢缺陷(，)、肺间质糖原累积症、肺泡毛细血管发育不良。、肺间质糖原累积症、肺泡毛细血管发育不良。为右中叶、舌叶和中心区域磨玻璃密度阴影，其余部位过度通气时，基本能够诊断；婴幼儿比年长儿更常见。国外有文献报道，年龄小于2岁的在018岁儿童中的发生率为44%（93/211）。在婴幼儿期，遗传因素所致的 占有重要的地位，相关基因的突变或缺失及部分婴幼儿密切相关，部分病例可以通过检测基因突变确诊。近年来美国的指南已经把基因诊断列为婴幼儿的主要的诊断手段之一。根据上述临床表现、影像学以及肺功能检
12、测，明确是否存在肺间质疾病；然后再根据病史、表现及影像学特点，选择进一步的检查确定病因在进行病因分析时，首先除外及暴露有关的，其次考虑及全身疾病有关的，再考虑感染性病因等。常累及肺脏，并以最为常见。常见的包括了类风湿性关节炎（）、系统性硬化症（）、皮肌炎/多发性肌炎（）、原发性干燥综合征（）、系统性红斑狼疮（）、坏死性血管炎和其他血管病、重叠综合征/混合性结缔组织病（）及不能确定分型的未定型结缔组织病（）。的影像学改变呈多样性，但其主要以磨玻璃样改变及蜂窝状改变最为常见，且多发生于下肺作血清学抗核抗体（）、类风湿因子（）、血沉（）、C反应蛋白（）、抗中性粒细胞胞浆抗体（、）等检查，有助于诊断及
13、对疾病活动性、疗效的判断平均约20（1725）的患者全身症状不明显，肺部病变或肺部症状可能出现在典型的 系统性表现数月至数年之前，尤其是、和，往往最初被诊断为间质性肺炎。因此，缺乏明显表现的间质性肺炎并不能完全排除继发于的可能当作为儿童全身性病变的一部分时，通常缺乏呼吸道症状任何的均需排除，同样，所有的 患儿建议常规检查、肺功能，以助排除。随访感染是引起儿童间质性肺部病变的重要原因病毒感染被认为及发病有关，包括流感病毒、副流感病毒、巨细胞病毒（）、病毒、腺病毒、麻疹病毒、疱疹病毒及肝炎病毒等。、临床上遇到婴幼儿患者的病因诊断时首先需确定疾病是否为感染性。间质性肺炎患者死亡往往不是源于肺本身，而
14、是继发于感染、治疗副反应及气胸等并发症感染后引起的婴幼儿以闭塞性细支气管炎（，）多见要注意除外可引起类似儿童 的常见基础疾病，如囊性纤维化、先天性或获得性免疫缺陷、先天性心脏病、支气管肺发育不良、肺部感染、原发性纤毛不动综合征以及反复吸入等。患儿，男，11岁2个月，主因“咳嗽、阵发性腹痛40d，呼吸促20 d”收人院，体查：。两肺呼吸音粗，可闻及散在干哕音及湿啰音。血常规：白细胞1407109L，：153 gL，中性粒细胞百分率0764，抗生素，激素治疗效果不明显病例病例本患儿消瘦、营养差、阵发性腹痛较著，且既往进食欠佳，应考虑患儿可能为消化道畸形如肠系膜上动脉压迫综合征等所导致吸入性肺损害。
15、消化道B超示肠旋转不良(胃内可见较多积气及滞留物，右侧腹部未见结肠，多数小肠分布于右腹，回盲部位于左中腹，空肠、回肠内可见较多内容物及肠旋转不良；胃窦、十二指肠、空肠可见明显逆蠕动)应给予抬高床头(45。)、少量多餐、睡前禁食流食、奥美拉唑抑酸观察疗效，并给予呼吸支持，继续原量激素抗炎。胃食管反流所致的吸入性肺损害，可发生于大年龄的消瘦儿童，消化道症状可不典型，大多数患儿没有烧心反胃的主诉，有时表现为阵发性胸骨后疼痛等反流表现，故需仔细观察患儿的临床表现、仔细追问病史及发作方式病例总结有鸟或其他环境抗原接触史应考虑过敏性肺泡炎；有咯血或肾脏疾病应考虑肺肾综合征；特异性皮疹的存在有助于的诊断；伴
16、有发热、皮疹、关节炎或疼痛应考虑结缔组织疾病；贫血常提示肺出血的存在。早产的婴儿或有先天性心脏病或综合征的婴儿，可能及肺泡发育简单化或肺泡生长异常有关；足月产的婴儿出现严重，伴有或不伴有家族史可能为，最可能为表面活性蛋白B基因()、表面活性蛋白C()突变或结合盒转运子A3(A3，3)突变；足月婴儿，除呼吸增快外，无其他表现，生长发育不受影响，需要考虑。检检 查查高分辨()能显示小叶水平的病变和细微的间质或结节性改变，对间质性肺疾病的诊断非常重要，可确定或提示病因。闭塞性细支气管炎：中心性支气管扩张、血管衰减、马赛克灌注；闭塞性细支气管炎：中心性支气管扩张、血管衰减、马赛克灌注；肺泡微石症：弥漫
17、性微小钙化征象；肺泡微石症：弥漫性微小钙化征象；：弥漫性磨玻璃密度和间隔增厚：弥漫性磨玻璃密度和间隔增厚过敏性肺泡炎：小叶中心性边界模糊的微小结节过敏性肺泡炎：小叶中心性边界模糊的微小结节肺泡出血：弥漫性磨玻璃密度和实变阴影提肺泡出血：弥漫性磨玻璃密度和实变阴影提慢性嗜酸细胞性肺炎：典型的反肺水肿征慢性嗜酸细胞性肺炎：典型的反肺水肿征隐源性机化性肺炎：肺外周分布的斑片阴影隐源性机化性肺炎：肺外周分布的斑片阴影：双肺结节阴影，伴有囊泡形成阴影。：双肺结节阴影，伴有囊泡形成阴影。可协助诊断特殊疾病如感染、吸入、肺泡出血、肺泡蛋白沉积、组织细胞以及溶酶体累积性疾病。(%)78-98 (%)1-20
18、(%)0-1.5 (%)0-0.6 48 1.0-3.8 灌洗液细胞分类可帮助缩小鉴别诊断范围：中性粒细胞增多提示吸入或感染，嗜酸细胞增多提示嗜酸细胞性肺炎、药物诱导肺疾病或寄生虫疾病，淋巴细胞增多提示过敏性肺泡炎、结节病或淋巴细胞间质性肺炎。对病因不明的许多诊断意义不大。但中淋巴细胞增多者，预期对糖皮质激素有良好反应；而（多核白细胞）、显著增多者单纯激素疗效不佳。对某些对某些 的诊断价值的诊断价值 相关疾病 BALF 发现淋巴管癌，肺泡癌，肺淋巴瘤恶性细胞弥漫性肺泡内出血充满含铁血黄素细胞，红细胞肺泡蛋白沉着症肺泡内充满脂蛋白样物质(PAS 染色阳性)，液体呈乳白色脂质肺炎巨噬细胞内脂肪颗粒
19、嗜酸性肉芽肿单克隆抗体(T6)阳性组织细胞电镜发现巨噬细胞中有 Birbeck 颗粒石棉 相关的肺部疾病铁锈色小体脂质沉积症肺泡巨噬细胞中脂肪色素沉着硅肺偏振光显微镜可发现粉尘颗粒韦格纳肉芽肿ANCA+郎格罕细胞组织细胞增生症15%适用于所有怀疑儿童 的患儿，可除外肺血管疾病及心血管系统异常，这些疾病也可出现类似儿童 的表现。心脏彩超还可用于评价肺动脉高压的有无及程度，儿童 伴有肺动脉高压时，常提示预后不良常规实验室检查项目为血、尿、便常规、血沉以及c反应蛋白。病原体培养、血清检查、代谢性酶学检查以及免疫功能检查等，这些检查可确定结缔组织疾病、血管炎以及糖原累积症等的诊断。用力肺活量()和一氧
20、化碳弥散度()是诊断及病情观察不可缺少的检查。有研究表明可在病变极早期就表现出异常，甚至较更敏感肺功能变化反应了疗效及生存期(即治疗后肺功能改善越明显生存期越长)，所以临床常借此来判断患者的预后及评估治疗反应。有条件的医院可以开展、和3基因的检测，以诊断或协助诊断婴儿期(含新生儿期)，如以及儿童期肺泡蛋白沉积症等疾病。一些疾病经临床、影像学以及辅助检查即可以确诊，并不需要进行肺活检。此类疾病主要属病因分类中的前两类，包括过敏性肺泡炎、药物性肺损害、结缔组织疾病(包括血管炎)、代谢性疾病以及等。对有典型临床表现和影像学特征的患者，不做外科肺活检也能进行诊断。对于病因不明的婴幼儿应先做、3、1、等
21、基因筛查，而肺活检则是在上述基因检测无异常的情况下才考虑进行。如果通过无创检查，诊断仍不明确，仅有肺部表现，病情进行性加重，没有禁忌证的患儿应进行肺活检以明确诊断。怀疑时，可先选择皮疹或表浅淋巴结活检。经皮肺穿刺或经纤维支气管镜肺活检取材均不理想，开胸或经胸腔镜肺活检标本充足，开胸肺活检因创面大故儿科很少采用。胸腔镜肺活检不仅创面小、无并发症，且能取到理想的肺组织，在儿科应用较多。通过肺活检明确病因，指导治疗（激素是否有效）。在肯定临床病理诊断后，使医师和患者对治疗更有信心。目前治疗特发性间质性肺炎（）的所有药物都有一定的潜在副作用或危险性，在未明确诊断之前，冒险对患者进行治疗，并不十分合理。
22、可发现相关的职业性疾病，如石棉肺。肿瘤相关性疾病。肺活检可为特发性间质性肺炎明确病理分型。通过对肺组织病理检测 病毒、巨细胞病毒、腺病毒核酸、真菌还可进一步寻找感染原因。间质性肺炎/肺纤维化累及整个肺实质，包括肺泡单位、小气道、血管、淋巴管、及其细胞-细胞间的结缔组织，是一组弥漫性肺实质疾病，取病理的部位不同，意义也不同。肺组织病理活检毕竟是一个有创伤性的检查。从肺里取几块肺组织势必会给肺脏带来创伤，这种创伤进一步诱导大量各种炎性细胞聚集，有可能使免疫反应紊乱加重，为肺纤维化各种启动因子创造了环境，使病变迅猛发展。肺组织病理活检可能会进一步导致气胸、出血等，从而进一步加重病情。确诊类型后仍无明
23、确治疗方案（特发性间质性肺炎）确诊类型后仍无明确治疗方案（特发性间质性肺炎）肺组织病理活检只是更能明确是哪一类型的间质性肺疾病，是否对皮质激素的治疗敏感。但是无论是哪一类肺组织病理活检只是更能明确是哪一类型的间质性肺疾病，是否对皮质激素的治疗敏感。但是无论是哪一类型的间质性肺疾病，目前都没有特效的治疗方案。型的间质性肺疾病，目前都没有特效的治疗方案。1心血管系统并发症 慢性缺氧、进行性肺动脉高压合并右心室肥厚和肺心病；左心室衰竭常见，及缺血性心脏病有关；2 肺部感染 患者的肺部感染发生率增加；肺部感染及皮质激素或细胞毒药物应用相关；的合并症的合并症3肺栓塞 临床表现的恶化有时及肺栓塞有关；突然
24、呼吸困难、不能解释的血气恶化，如不是肺部感染，应考虑肺栓塞，必要时作肺扫描或肺动脉造影。4恶性疾病 和硬皮病患者患恶性疾病的可能性增加(尤其患肺腺癌)。5气胸6治疗的合并症 皮质激素治疗：肌病、消化性溃疡、电解质异常、白内障、骨质疏松和易感染；细胞毒药物：感染的易感性、骨髓抑制、肝炎和出血性膀胱炎。胸腔镜滑石粉凝血酶纤支镜激素？去除病因或诱因 大多数目前所采用的治疗方法通常是综合性而非特异性治疗，主要包括以下三个方面：发病机制及免疫有关的：常使用糖皮质激素和免疫抑制剂等抗炎治疗，减轻炎症反应，达到阻止或减轻肺纤维化的发展；对慢性和(或)反复发作肺实质炎症导致肺纤维化的可加用抗纤维化药物治疗。全
25、身症状和特定器官并发症的治疗：如出现咳嗽和咳痰给予对症治疗；机会性感染的预防和治疗；出现低氧血症时可给予氧疗，严重的呼吸衰竭可选择机械通气治疗；对肺血管炎引起的顽固和反复的肺泡出血，糖皮质激素及免疫抑制剂无效时，可选择血浆置换。评估疗效和监测药物的不良反应：多数对现有的治疗方法反应不同，难以预测，且大多需要长时间服用抗炎治疗，难免有药物的副作用出现，需要经常对患者进行疗效评估，及时停用、发现和处理药物的不良反应。糖皮质激素：泼尼松每日0.5-2，口服4周；然后减半，口服8周，继之减量，如减量过程中病情反复，宜再次加大剂量以控制病情，部分患者可能需终身治疗。根据患者症状、血气分析、及肺功能的前后
26、对比决定疗程如果病情凶险，可使用冲击疗法，同时联合应用免疫抑制剂细胞毒性药物：环磷酰胺免疫抑制剂：硫唑嘌呤、的治疗一般选用糖皮质激素联合一种免疫抑制剂，疗程至少6个月。阿奇霉素具有抗炎和免疫调节功能 用法：5,吃三 停四吡啡尼酮：抑制肺纤维化N一乙酰半胱胺酸()是左旋精氨酸的天然衍生物，它是一种强的抗氧化剂。能清除羟自由基、过氧化氢以及次氯酸。羟氯喹治疗3 基因突变的患儿可能有效。肺移植，活体肺叶移植干细胞移植被认为是一项治疗有前途的方式肺移植：对于预后不良的婴幼儿，药物治疗是无效的，例如基因突变、3 基因突变的重症患儿、患儿，应考虑行肺移植。面临诸多问题:如供体来源困难,供体肺的选择急慢性排
27、斥反应的预防,移植后生存率不高,费用昂贵等。目前肺移植后的存活率还不高为:1年73.9%、2年64.9%、4年49.5%。行肺移植后的存活率为:1年66%、3年50%、5年33%。支持治疗和预防感染：包括处理低氧血症，营养不良，以及并发症等。患儿均应接受医生推荐的免疫接种，包括流感疫苗等，应加强对患儿家庭的卫生宣教，积极预防感染。其他：给患儿家庭成员提供遗传咨询，特别是那些有可能是显性基因突变的携带者，例如或者2.1。病死率较高，尤其是婴幼儿。据等报道，在1个月到18岁患儿中5年生存率为64%，合并有肺动脉高压者5年生存率仅为38%。相对而言是一个良性过程。肺动脉高压是可靠的预测死亡的指标谢谢 谢谢
