1、第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药Antipyretic Analgesics作用作用n使发热的体温恢复正常使发热的体温恢复正常n消除疼痛，钝痛消除疼痛，钝痛作用机制作用机制-花生四烯酸环氧酶抑制剂花生四烯酸环氧酶抑制剂n作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成生物合成解热解热n抑制外周组织前列腺素的生物合成抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛镇痛 （PGD2,
2、PGE2,PGF2,PGI2等）等）酶酶环氧酶环氧酶异构酶异构酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物PG类类是作用最强的致热物质是作用最强的致热物质致痛物质致痛物质H H+，OHOH-，K K+组织胺组织胺5-5-羟色胺羟色胺缓激肽缓激肽前列腺素前列腺素神经末梢，导致疼痛神经末梢，导致疼痛致炎物质致炎物质解热、镇痛、消炎解热、镇痛、消炎区别区别分类分类n水杨酸类：水杨酸类：阿司匹林阿司匹林n苯胺类：苯胺类：扑热息痛扑热息痛n吡唑酮类：安乃近吡唑酮类：安乃近一、水杨酸类一、水杨酸类n植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早
3、在一，早在1515世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。轻疼痛。n18381838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，18601860年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。廉价合成水杨酸的途径。n18751875年年BussBuss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。抗风湿药物用于临床。n水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），），即使将其即使将其制成钠
4、盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。n18861886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。n18591859年首次合成得到乙酰水杨酸，但年首次合成得到乙酰水杨酸，但4040年后年后（18991899年）才由拜耳公司的年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，应用于临床，改名为阿司匹林（改名为阿司匹林（Asprin），至今已有），至今已有100100多多年的历史。年的历史。阿司匹林阿司匹林 Aspirinn 2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸；乙
5、酰水杨酸苯甲酸；乙酰水杨酸 n 2-(Acetyloxy)benzoic acid合成合成 n 无水操作无水操作n 反应终点控制：反应终点控制：Fe3+n 水杨酸、酚水杨酸、酚 COOHOH主要杂质及检查主要杂质及检查 游离水杨酸、酚类、酯类游离水杨酸、酚类、酯类紫堇色紫堇色OHn 酯类酯类OHCOOHOHCOOOHOHCH3COOHOCOCH3OHCOOHOCOCH3COOOCOCH3Na2CO3不溶不溶n副反应产生的杂质副反应产生的杂质-乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO是引起引起哮喘是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，荨麻疹的
6、过敏原物质，限量控制在限量控制在0.003%0.003%以下。以下。性质性质 n 水解性水解性 阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。“邻助效应邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应快的现象称为邻基促进或邻助效应 COOHOHCOOHOCOCH3CH3COOHO醌类（有色）醌类（有色）颗粒、温度、湿度、颗粒、温度、湿度、pHpH片剂润滑剂
7、片剂润滑剂n 酸性，可作为酰化试剂酸性，可作为酰化试剂COOHOHOHOCOOHOHOOOCOOH（黄）OOCOOHHOCOOHOHOHOHOOCOOHCOOHorOOOCOOHCOOH（蓝黑）阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为淡黄色、阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为淡黄色、红棕色甚至黑色红棕色甚至黑色。是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列难以脱落，酶活性
8、不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。腺素的生物合成。作用机制作用机制临床应用临床应用 n具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。的首选药物。n对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（中血栓素（TXA2TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2TXA2具有血小板聚具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本集作用，并可
9、引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。缺点：缺点：胃肠道刺激胃肠道刺激 n 游离游离-COOH-COOH，酸性，酸性，n PGPG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）n 血栓素合成受阻血栓素合成受阻结构改造结构改造 COO-OCOCH3COO-OCOCH3.H3N+CH(CH2)4N+H32AlOHCOO-OCOCH3COONHCOCH3OHOOCOOH 掩蔽掩蔽-COOH,-COOH,方法：方法：n 成盐成盐n 成酰胺成酰胺n 成酯成酯n5 5位加氟代苯位加氟代苯FFOHOHO拼合原理拼合原理(combi
10、nation principles)：是指将两种化合物的结构拼合在一个分子是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内分子内,以期减小两种药物的毒副作用以期减小两种药物的毒副作用,求求得得二者作用的联合效应。二者作用的联合效应。OCOCH3COONHCOCH3水杨酸衍生物，表水杨酸衍生物，表6-1,6-26-1,6-2二、苯胺类二、苯胺类n乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以“退热冰退热冰”（AntifebrinAntifebrin）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛药在
11、18861886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。就发现其毒性较大，后退出了使用。n苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。用，但毒性仍较大。CH3NHOn合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（非那西丁（Phenacetin）。自）。自18871887年起，曾年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白
12、与视网膜有毒性，各国先后废除使用。蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。n我国在我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年6 6月又停止了含有月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的的复方制剂的使用。使用。H3COCH3NHOn另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与），其作用与Phenacetin类似，类似，18931893年上市，但直到年上市，但直到19491949年发现是年发现是非那西丁非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在
13、苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。镇痛药物的主要品种。n良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。用于对阿司匹林过敏的患者。CH3NHOHO对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Paracetamol）N N-(4-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛），扑热息痛CH3NHOHO化学名化学名性质性质n为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。n空气中很
14、稳定，水溶液中的稳定性与溶液空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的的pHpH值有关。值有关。pH6pH6时最为稳定时最为稳定，其，其t t1/21/2为为21.821.8年（年（2525）。）。n鉴别鉴别本品本品水解水解H2NOH重氮化偶合反应重氮化偶合反应本品本品Fe3+蓝紫色蓝紫色合成合成n杂质，对氨基酚杂质，对氨基酚n如何检查？如何检查？HONO2HONH2HONHCOCH3Fe/H+AcOH代谢途径代谢途径中毒如何解救？中毒如何解救？HONHCOCH3HONCOCH3OHONCOCH3HONHCOCH3HOOCCHCH2SNHCOCH3HONHCOCH3肝蛋白硫酸酯结合物葡萄糖醛酸结合
15、物肾脏排泄肝坏死，肾衰竭谷胱甘肽结合物内容小结内容小结 n解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药n阿司匹林，结构，命名，性质，合成，结构改造阿司匹林，结构，命名，性质，合成，结构改造n扑热息痛，结构，命名，性质，合成，中毒解救扑热息痛，结构，命名，性质，合成，中毒解救n邻助效应、拼合原理邻助效应、拼合原理第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonster
16、oidal Anti-inflammatory Agentsn非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有是一类具有抗炎抗炎作用和作用和解热、镇痛解热、镇痛作用药物。临床上用于治作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。炎，骨关节炎等。n此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。不同，因此被称为非甾体抗炎药。n抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。物合成有关。n吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗n吲哚乙酸类
17、：吲哚美辛吲哚乙酸类：吲哚美辛n邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸n1 1，2-2-苯并噻嗪类：吡罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康n苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠n芳基丙酸类：布洛芬，萘普生芳基丙酸类：布洛芬，萘普生分为六个结构类型：分为六个结构类型：一、吡唑酮类一、吡唑酮类n早期是吡唑酮早期是吡唑酮-5-5的结构，如安替比林，氨基比的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。缺乏症等，均退出了临床。n3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松是保泰
18、松（Phenylbutazone，19491949年年），），它它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。治疗的一大突破。但是毒副作用较大。n其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。用，且毒性较低，副作用较小。n能烯醇化的二酮是必要结构，即能烯醇化的二酮是必要结构，即4-4-位上必须位上必须有一个有一个H H存在，否则丧失抗炎作用。存在，否则丧失抗炎作用。此类化合物的活性与酸性密切相关此类化
19、合物的活性与酸性密切相关4位上的位上的H带来了药物的酸性带来了药物的酸性NNHROONNROONNROO+HH+Hn酸度酸度，抗炎活性，抗炎活性，排尿酸作用，排尿酸作用，如：，如：-酮基保泰松酮基保泰松磺吡酮磺吡酮尿酸排泄剂，抗痛风尿酸排泄剂，抗痛风 3,5-3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性有适宜的酸性。NNOOONNOOSONNOOH H，活活性性增增加加；C CH H3 3 取取代代活活性性消消失失引引入入羟羟基基活活性性增增加加吡吡咯咯、异异恶恶唑唑替替代代吡吡唑唑环环有有活活性性；环环戊戊烷烷、环环戊戊烯烯烷烷无无活活性性
20、丙丙基基、烯烯丙丙基基也也有有抗抗炎炎作作用用，羟羟基基正正丁丁基基无无活活性性，酮酮基基正正丁丁基基活活性性增增加加二、吲哚乙酸类二、吲哚乙酸类n在在20世纪世纪50年代，考虑到年代，考虑到5-羟色胺（羟色胺（5-HT）是炎症反）是炎症反应中的一个化学致痛物质，应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。NHHONH2NHHONH2COOH色氨酸色氨酸 5-5-羟色胺羟色胺n后利用炎
21、症的动物模型，筛选了合成得到的后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。n吲哚美辛抗炎活性比可的松强吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强倍，比保泰松强25倍倍n吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。制前列腺素的生物合成。NH3COOHOCH3OCl吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacin n2
22、-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；n1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacidNH3COOHOCH3OCl合成合成 1,NaNO2,HCl2,SnCI2ClCOClNOCOClNNH3COOClNH2OHOOHAcONH2OHNNH2OHNNHONHClNOOHOClOFischer吲哚合成法吲哚合成法 n醛或酮的苯腙和醛或酮的苯腙和ZnCl2共热时，则失去一分子氨共热时，则失去一分子氨而得到吲哚。是合成吲哚衍生物的主要方法。而得到吲哚。是合成吲哚衍生物
23、的主要方法。NHNH2RCOCH2RNHN CCH2RRNHRRNH3ZnCl2R=-CH3R=-CH2COOH结构改造结构改造 n3-3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团位的乙酸基是抗炎活性的必需基团n酰基苯对位的酰基苯对位的-Cl-Cl可被取代可被取代齐多美辛齐多美辛NH3COOHOCH3ON3n舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药 效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。n舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。受性较好。n5
24、-5-位的甲氧基可被位的甲氧基可被-F-F取代取代n吲哚环吲哚环N=N=可被可被-CH=-CH=代替代替三、邻氨基苯甲酸类三、邻氨基苯甲酸类 n又称为灭酸类药物。又称为灭酸类药物。n具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。风湿性及类风湿性关节炎。n该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等。神经系统症状如头痛、倦睡等。CO
25、OHNHR1R3R2COOHOHCOOHNHR概念：概念：n电子等排性电子等排性n电子等排体电子等排体n生物电子等排体生物电子等排体n生物电子等排原理生物电子等排原理电子等排体电子等排体互换，互换，-HONHR电子等排性：电子等排性：元素周期表中同一主族的的元素最外层的电元素周期表中同一主族的的元素最外层的电子数目相等，且都有相似的物理化学性质。子数目相等，且都有相似的物理化学性质。电子等排体：电子等排体：这一关系扩大到凡是外层电子数目相同的原这一关系扩大到凡是外层电子数目相同的原子、离子或分子子、离子或分子 ，就称为电子等排体。，就称为电子等排体。表表6-1 6-1 常见的的电子等排体常见的
26、的电子等排体NCPAsSiNSO一价等排体一价等排体-F,-OH,-NH2,-CH3,-SH,-Cl,-Br,-I二价等排体二价等排体-O-,-S-,-Se-,-Te-三价等排体三价等排体-CH=,-N=,-P=,-As=四价等排体四价等排体环等排体环等排体生物电子等排体：生物电子等排体：凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或等物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团都可以称为生物电子等排体。有时也称非经基团都可以称为生物电子等排体。有时也称非经典的电子等排体。典的电子等排体。生物电子等排体原理：生物电子等排体
27、原理：利用生物电子等排体对先导化合物中的某一利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。物或药物，是设计研究药物的经典方法。四、苯乙酸类四、苯乙酸类n代表药：双氯芬酸钠代表药：双氯芬酸钠CH2COOHNHClClCOOHNHClClCH3区别甲氯芬那酸区别甲氯芬那酸n抗炎、镇痛和解热作用很强。抗炎、镇痛和解热作用很强。n镇痛活性为吲哚美辛的镇痛活性为吲哚美辛的6 6倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的404
28、0倍倍n解热作用为吲哚美辛的解热作用为吲哚美辛的2 2倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的350350倍倍n药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小n是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。CH2COOHNHClCln抑制花生四烯酸环氧合酶，减少前列腺素的抑制花生四烯酸环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成生物合成和血小板的生成n抑制脂氧酶，减少白三烯的生成抑制脂氧酶，减少白三烯的生成n抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。再摄取。三种作用机制三种作用机制双氯芬酸钠双氯芬酸钠
29、Diclofenac Sodium 2-(2,6-二氯苯基二氯苯基)氨基氨基苯乙酸钠；双氯灭痛苯乙酸钠；双氯灭痛n2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium saltCH2COOHNHClCl合成合成 ClOHClNH2NHClClClCH2COClNClClONaOHNHClClONaO代谢代谢 ClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOH五、芳基烷酸类五、芳基烷酸类n是一大类药物，已上市的药物有数十种是一大类药物，已上市的药物有数十种n通常分成通常分成芳基乙酸芳
30、基乙酸和和芳基丙酸芳基丙酸两类两类异丁芬酸异丁芬酸布洛芬布洛芬OHOH3CCH3CH3CH2COOHCH2CHH3CH3Cn20世纪世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。乙酸类结构。n发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。CHCH2CHH3CH3CCH3COOH布洛芬布洛芬CH2COOHCH2CHH3CH3C4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸19661966年用于临床年用于临床镇痛消炎药镇痛消炎
31、药肝脏毒性肝脏毒性作用增强作用增强副作用降低副作用降低构效关系构效关系 ArOHOS构型构型引入甲基或乙基引入甲基或乙基非共平面间位非共平面间位F，Cl，活性增强，活性增强对位可以取代对位可以取代芳基、杂环、脂环等芳基、杂环、脂环等布洛芬布洛芬 lbuprofen 2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸n（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacidOHOH3CCH3CH3合成合成 OH3CCH3HCH3OH3CCH3OHCH31,NaOH2,HCl1,AgNO3,OH-2,H+H3CCH3CH3H3COCH3H3CCH3CH3CH3COClClCH2COOC2
32、H5EtONaOOC2H5OAlCl3Darzens actionn醛酮在碱的作用下与醛酮在碱的作用下与-卤代酯在碱催化下缩合卤代酯在碱催化下缩合形成形成，-环氧酸酯的反应，环氧酸酯的反应，称为达参斯反应。称为达参斯反应。又称缩水甘油酸酯反应。又称缩水甘油酸酯反应。机理机理n应用：得到的应用：得到的，-环氧酸酯在温和的条件下环氧酸酯在温和的条件下水解，可生成游离酸，但不稳定，受热即脱水解，可生成游离酸，但不稳定，受热即脱去去CO2，转化成比原反应物多一个，转化成比原反应物多一个C的醛或酮。的醛或酮。（+）布洛芬）布洛芬体内代谢体内代谢六、苯并噻嗪类六、苯并噻嗪类n又称昔康类又称昔康类（Oxic
33、ams）n基本结构：基本结构：1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪杂环或芳杂环杂环或芳杂环-CH3活性最强活性最强SNOHCONHR1R2OOSNCH3NHNOOHO O吡罗昔康吡罗昔康(Piroxicam)NSNOCH3NSCH3S舒多昔康舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康美洛昔康（Meloxicam）替诺昔康替诺昔康（Tenoxicam）n酸性，芳杂环取代时酸性酸性，芳杂环取代时酸性，芳环取代，芳环取代n半衰期都比较长，吡罗昔康可达半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。n胃肠道刺激性较小胃肠道刺激性较小,对对COX-2的抑制作用比的抑制作用比COX-1的作用强
34、，有一定的选择性。的作用强，有一定的选择性。SNOHCONHR1R2OONSNNOHOOOCH3HNSNNOOOOCH3HNSNNOOOOCH3HNSNHNOOOOCH3吡罗昔康吡罗昔康 Piroxicam n2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康二氧化物；炎痛喜康n4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxideSNCH3NHNOOHO O合成合成 SN NaOOO+ClOCH3ODMFSNOO
35、OOCH3OC2H5ONaSNHOHO OOOCH3SNOHO OOOCH3CH3二甲苯NNH2SNCH3NHNOOHO O(CH3)2SO4NaOH体内代谢体内代谢SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OOHSNCH3O ONNOSNCH3OHOOHO OSNCH3OO OSNHO OO吡罗昔康人体内主要代谢物狗中主要代谢物少量HO 以上六类非甾体抗炎药的结构均显示以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药酸性非甾体抗炎药。n吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗n吲哚乙酸类：吲哚美辛吲哚乙酸类：吲哚美辛n邻氨基苯甲
36、酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸n1 1，2-2-苯并噻唑类：吡罗昔康苯并噻唑类：吡罗昔康n苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠n芳基丙酸类：布洛芬，萘普生芳基丙酸类：布洛芬，萘普生七、非甾体抗炎药的研究方向和进展七、非甾体抗炎药的研究方向和进展磷脂酶磷脂酶A2环氧酶环氧酶脂加氧酶脂加氧酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物PG类类白三烯（白三烯（LT）致炎致炎支气管收缩支气管收缩血栓素血栓素甾体抗炎药甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药n研究方向研究方向n双重抑制剂双重抑制剂n选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂n非甾体结构的磷脂酶非甾体结构的磷脂酶A2
37、抑制剂抑制剂nCOX-2抑制剂：塞来昔布抑制剂：塞来昔布n目前进展目前进展SNNFFFOOH2NCOX-1和和COX-2的结构的结构 120位精氨酸亚铁红素120位精氨酸憎水区域憎水区域袋状亲水区385位酪氨酸COX-1COX-2+385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸COX-1COX-2+磺酰胺侧链的氮与513位精氨酸和90位组氨酸形成氢键八、典型药物八、典型药物n吲哚美辛吲哚美辛n布洛芬布洛芬n双氯芬酸钠双氯芬酸钠n吡罗昔康吡罗昔康吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacin n2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-
38、3-乙酸；乙酸；n1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacidNH3COOHOCH3OCl布洛芬布洛芬 lbuprofen 2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸n（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacidOHOH3CCH3CH3双氯芬酸钠双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium 2-(2,6-二氯苯基二氯苯基)氨基氨基苯乙酸钠；双氯灭痛苯乙酸钠；双氯灭痛n2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium saltCH
39、2COOHNHClCl吡罗昔康吡罗昔康 Piroxicam n2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康二氧化物；炎痛喜康n4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxideSNCH3NHNOOHO O内容小结内容小结n非甾体抗炎药的结构类型、代表药非甾体抗炎药的结构类型、代表药n3 3，5-5-吡唑烷二酮类的简单构效关系吡唑烷二酮类的简单构效关系n芳基烷酸类的结构通式，简单构效关系芳基烷酸类的结构通式，简单构效关系n昔康类的结构通式，作用特点昔康类的结构通式，作用特点n生物电子等排体、生物电子等排原理生物电子等排体、生物电子等排原理n典型药物的结构、命名、合成典型药物的结构、命名、合成
