1、第四章第四章 解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药 教学内容：教学内容：一、一、解热镇痛解热镇痛药药二、二、非甾体抗炎药非甾体抗炎药三、三、抗痛风药抗痛风药学习目标：学习目标：一、一、掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、安乃近和贝诺酯的化学结构和理安乃近和贝诺酯的化学结构和理化性质。化性质。二、熟悉羟布宗、吲哚美锌、二、熟悉羟布宗、吲哚美锌、布洛芬和双氯酚酸钠的化学结构布洛芬和双氯酚酸钠的化学结构及理化性质。及理化性质。了解吡罗昔康、别嘌醇和丙黄了解吡罗昔康、别嘌醇和丙黄舒的结构特点及主要理化性质。舒的结构特点及主要理化性质。教学重点：教学重点：分析分析阿司匹林、
2、对乙酰阿司匹林、对乙酰 氨基酚氨基酚、安乃近和安乃近和贝诺酯的化学结构特贝诺酯的化学结构特点，并根据其结构特点分析与之相关的点，并根据其结构特点分析与之相关的理化性质。理化性质。第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药作用作用n使发热的体温恢复正常使发热的体温恢复正常n消除疼痛（如：头痛、牙痛、神经痛、肌消除疼痛（如：头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等），肉痛、关节痛和痛经等），钝痛钝痛作用机制作用机制-花生四烯酸环氧酶抑制剂花生四烯酸环氧酶抑制剂n作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成素的生物合成解热解热n抑制外周组织前列腺素的生物合成抑制外周
3、组织前列腺素的生物合成镇痛镇痛致痛物质致痛物质H H+，OHOH-，K K+组织胺组织胺5-5-羟色胺羟色胺缓激肽缓激肽前列腺素前列腺素神经末梢，导致疼痛神经末梢，导致疼痛致炎物质致炎物质解热、镇痛、消炎解热、镇痛、消炎区别区别一、分类与发展一、分类与发展n水杨酸类：水杨酸类：阿司匹林阿司匹林n苯胺类：苯胺类：扑热息痛扑热息痛n吡唑酮类：安乃近吡唑酮类：安乃近（一）、分类（一）、分类（二）、发展（二）、发展1 1、水杨酸类、水杨酸类n 植物来源的水杨酸是人类最早使用植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在的药物之一，早在1515世纪就有记载咀嚼世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。柳树皮可
4、以减轻疼痛。n 18381838年，人们从植物中提取分离到年，人们从植物中提取分离到水杨酸苷，并经过水解、氧化后得到水水杨酸苷，并经过水解、氧化后得到水杨酸。杨酸。COOHOHn 1860 1860年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二氧首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。n 18751875年巴斯（年巴斯（BussBuss）首次将水杨酸）首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。n 水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（pKa3.
5、0pKa3.0），），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。是人们关注的重点。n 18861886年，水杨酸苯酯被合成并用于临年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。床。n 18591859年首次合成得到乙酰水杨酸，年首次合成得到乙酰水杨酸，但但4040年后（年后（18981898年）由德国化学家霍夫年）由德国化学家霍夫曼合成了比水杨酸钠毒性小的乙酰水杨曼合成了比水杨酸钠毒性小的乙酰水杨酸，又名阿司匹林（酸，又名阿司匹林（AsprinAsprin），至今已），至今已有有10010
6、0多年的历史。多年的历史。阿司匹林是一个阿司匹林是一个优良解热镇痛、优良解热镇痛、及抗风湿病药物，而且还发现有抗血栓形及抗风湿病药物，而且还发现有抗血栓形成的新用途，为临床常用药物。成的新用途，为临床常用药物。对水杨酸进行一系列的结构修饰，可对水杨酸进行一系列的结构修饰，可制成各种盐、酰胺、酯等。目前应用于临制成各种盐、酰胺、酯等。目前应用于临床的主要有：床的主要有：C O O -OCOCH3 H H3 3N-CHN-CH（CHCH2 2）4 4NHNH3 3|COOCOO-+赖氨匹林赖氨匹林 阿司匹林铝（阿司匹林铝（4-44-4）、乙氧酰氨（）、乙氧酰氨（4-54-5）、贝诺酯（扑炎痛，、贝
7、诺酯（扑炎痛，4-64-6）等。）等。结构改造后的药物，增强了解热、镇结构改造后的药物，增强了解热、镇痛、抗炎和抗风湿的作用，减小了对胃的刺痛、抗炎和抗风湿的作用，减小了对胃的刺激性。例如：激性。例如：5-5-对氟苯基乙酰水杨酸对氟苯基乙酰水杨酸 对乙酰水杨酸对乙酰水杨酸5 5位上的位上的H H原子被原子被F F基团取基团取代后，可以明显增强镇痛、抗炎的作用，对代后，可以明显增强镇痛、抗炎的作用，对胃肠道刺激性也进一步减弱。（见图胃肠道刺激性也进一步减弱。（见图（4-74-7）2 2、乙酰苯胺类、乙酰苯胺类n 乙酰苯胺曾以乙酰苯胺曾以“退热冰退热冰”的商的商品名作为解热镇痛药在品名作为解热镇痛
8、药在18861886年引入临年引入临床。具有较强的解热镇痛作用，退热床。具有较强的解热镇痛作用，退热好，但连续或大剂量使用后易中毒，好，但连续或大剂量使用后易中毒，会导致高铁血红蛋白症，毒性较大，会导致高铁血红蛋白症，毒性较大，临床上已停止使用。临床上已停止使用。CH3NHOn 在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大，无临床使用价值。性仍较大，无临床使用价值。n 通过对氨基酚药物结构中氨基的乙通过对氨基酚药物结构中氨基的乙酰化修饰后得到了对乙酰氨基酚（扑热酰化修饰后得到了对乙酰氨基酚（扑热息痛，息
9、痛，4-94-9）。结构如下：）。结构如下：CH3NHOHO解热镇痛作用较强，毒副作用较小。解热镇痛作用较强，毒副作用较小。将对氨基酚的羟基醚化，合成制得将对氨基酚的羟基醚化，合成制得对乙酰氨基酚的衍生物对乙酰氨基苯乙醚对乙酰氨基酚的衍生物对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，（非那西丁，4-104-10）。结构为：）。结构为：H3COCH3NHOn 自自18871887年起，曾广泛用于临床。在年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视 n网膜有毒性，各国先后废除使用。网膜有毒性，各国先
10、后废除使用。n 我国在我国在19831983年废弃了该品的单方，年废弃了该品的单方，于于20032003年年6 6月又停止了含有月又停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方制剂的使用。的复方制剂的使用。利用前药原理，将阿司匹林化学结构利用前药原理，将阿司匹林化学结构上的羧基与对乙酰氨基酚上的酚羟基形成上的羧基与对乙酰氨基酚上的酚羟基形成酯，称为贝诺酯。在体内酯键水解，还原酯，称为贝诺酯。在体内酯键水解，还原为阿司匹林和对乙酰氨基酚发挥各自的疗为阿司匹林和对乙酰氨基酚发挥各自的疗效果，同时还具有协同作用。减轻了对胃黏效果，同时还具有协同作用。减轻了对胃黏膜的刺激性，对治疗风湿性关
11、节炎及解膜的刺激性，对治疗风湿性关节炎及解热镇痛有效。热镇痛有效。3 3、吡唑酮类、吡唑酮类n 吡唑酮类药物临床上一般用于高热吡唑酮类药物临床上一般用于高热病人，具有良好的抗炎、抗风病人，具有良好的抗炎、抗风湿的作用。湿的作用。NNOH H3 3C CC C3 3H HNNONCHCH3 3H H3 3C CH H3 3C CCHCH3 3NNON SOO O_N a+H H3 3C CCHCH3 3CHCH3 3NNOONNOONNOOOHNNOONNOOOHNNONNONNNONSOOO_Na+吡唑酮类药物研究发现的过程小结：吡唑酮类药物研究发现的过程小结：二、稳定性二、稳定性 阿司匹林化
12、学结构中含有酯键，稳阿司匹林化学结构中含有酯键，稳定性较差，容易水解。在干燥空气中稳定定性较差，容易水解。在干燥空气中稳定性较好，遇湿气即缓慢水解生成水杨酸和性较好，遇湿气即缓慢水解生成水杨酸和醋酸。醋酸。本品的水解产物水杨酸，由于分子中本品的水解产物水杨酸，由于分子中含有酚羟基，在空气中容易被氧化而逐渐含有酚羟基，在空气中容易被氧化而逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色的一系列醌型变为淡黄、红棕甚至深棕色的一系列醌型化合物。在水溶液中更容易被氧化变色，化合物。在水溶液中更容易被氧化变色，碱、日光照射、升高温度、微量的重金属碱、日光照射、升高温度、微量的重金属离子均可加快氧化反应的进行。离子均可加快氧
13、化反应的进行。对乙酰氨基酚在空气中比较稳定，对乙酰氨基酚在空气中比较稳定，在水溶液中的稳定性与溶液在在水溶液中的稳定性与溶液在pHpH值密切相值密切相关。关。安乃近的水溶液久置后，易水解、氧安乃近的水溶液久置后，易水解、氧化、其溶液颜色将逐渐变为黄色。空气中化、其溶液颜色将逐渐变为黄色。空气中的氧、光线、温度、的氧、光线、温度、pH值、微量重金属离值、微量重金属离子等可以加快氧化分解反应的进行。子等可以加快氧化分解反应的进行。本品应在阴凉、干燥、无空气的容器本品应在阴凉、干燥、无空气的容器中贮存。在制备注射液时，需用新鲜注射中贮存。在制备注射液时，需用新鲜注射用水配制并添加适量的抗氧剂、然后通
14、入用水配制并添加适量的抗氧剂、然后通入惰性气体保护。惰性气体保护。三、典型药物三、典型药物n 2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸 、乙酰水杨酸乙酰水杨酸 白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微苦；易溶于乙醇，溶于乙醚醋酸臭，味微苦；易溶于乙醇，溶于乙醚或绿反氯仿，微溶于水或无水乙醚；能溶或绿反氯仿，微溶于水或无水乙醚；能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。于氢氧化钠或碳酸钠溶液。1 1、水杨酸的合成、水杨酸的合成+CH+CH3 3COOHCOOHn 无水操作无水操作n 反应终点控制：反应终点控制：FeFe3+3+2 2、性质、性质 n 水解性水解性 阿司匹林
15、在干燥空气中稳定，遇湿气阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。醋酸。本品的本品的NaOHNaOH或或NaNa2 2COCO3 3溶液，加热、放溶液，加热、放冷后，用酸酸化，析出水杨酸的白色沉冷后，用酸酸化，析出水杨酸的白色沉淀，并产生醋酸的臭气。反应为：淀，并产生醋酸的臭气。反应为：+H+H2 2O O C O O HO H+CH+CH3 3COOHCOOH 利用酯键易水解的性质，可供本品的鉴利用酯键易水解的性质，可供本品的鉴别和制剂的含量测定。反应如下：别和制剂的含量测定。反应如下：+Na+Na2 2COCO3 3 C
16、O O NaO H+CHCH3 3COONaCOONaC O O NaO H+H H2 2SOSO4 42 2C O O HO H2 2+Na+Na2 2SOSO4 4CHCH3 3COONa+HCOONa+H2 2SOSO4 4CHCH3 3COOH+NaHSOCOOH+NaHSO4 4 分子结构中无游离酚羟基，遇分子结构中无游离酚羟基，遇FeClFeCl3 3试液不发生反应。其水溶液加热或久置试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后，由于部分水解产生水杨酸，若遇以后，由于部分水解产生水杨酸，若遇FeClFeCl3 3试液，生成紫堇色的配位化合物。试液，生成紫堇色的配位化合物。COOHOH+F
17、e+Fe3+3+紫堇色紫堇色C O O NaO H+H H2 2SOSO4 42 2C O O HO H2 2+Na+Na2 2SOSO4 4CHCH3 3COONa+HCOONa+H2 2SOSO4 4CHCH3 3COOH+NaHSOCOOH+NaHSO4 4 分子结构中无游离酚羟基，遇分子结构中无游离酚羟基，遇FeClFeCl3 3试液不发生反应。其水溶液加热或久置试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后，由于部分水解产生水杨酸，若遇以后，由于部分水解产生水杨酸，若遇FeClFeCl3 3试液，生成紫堇色的配位化合物。试液，生成紫堇色的配位化合物。3 3、主要杂质及检查、主要杂质及检查 游
18、离水杨酸、酚类、酯类。游离水杨酸、酚类、酯类。例如：例如：COOHOH紫堇色紫堇色OH+Fe+Fe3+3+水杨酸和、酚水杨酸和、酚n 酯类酯类OHCOOHOHCOOOHOHCH3COOHOCOCH3OHCOOHOCOCH3COOOCOCH3Na2CO3不溶不溶n副反应产生的杂质副反应产生的杂质-乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO 是引起引起哮喘是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物荨麻疹的过敏原物质，限量控制在质，限量控制在0.003%0.003%以下。以下。本品水解的产物水杨酸其分子结构本品水解的产物水杨酸其分子结构中具有酚羟基，易被空
19、气中的氧氧化，因中具有酚羟基，易被空气中的氧氧化，因此，在选择剂型时，通常选择其固体制剂此，在选择剂型时，通常选择其固体制剂如：片剂等。在制剂中常添加一些有机酸如：片剂等。在制剂中常添加一些有机酸（如：酒石酸、枸橼酸）作稳定剂，防止（如：酒石酸、枸橼酸）作稳定剂，防止其水解、氧化变质。其水解、氧化变质。4 4、临床应用、临床应用 n 具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。及活动型风湿性关节炎的首
20、选药物。n 对血小板有特异性的抑制作用，可抑对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（制血小板中血栓素（TXA2TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。管系统疾病的预防和治疗。缺点：缺点：胃肠道刺激胃肠道刺激 n 游离游离-COOH-COOH，酸性，酸性，n PGPG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）n 血栓素合成受阻血栓素合成受阻（二）、对乙酰氨基酚（二）、对乙酰氨基酚（Paracetamol）N
21、 N-(4-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺醋氨酚（醋氨酚（AcetaminophenAcetaminophen），扑热息痛），扑热息痛CH3NHOHO化学名：化学名：1、理化性质、理化性质 白色结晶或结晶性粉末，微带酸性，白色结晶或结晶性粉末，微带酸性，n无臭、味微苦；无臭、味微苦；略溶于冷水，易溶于热略溶于冷水，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮；熔点水或乙醇，溶于丙酮；熔点1681681721720 0C C。n 空气中很稳定，水溶液中的稳定性与空气中很稳定，水溶液中的稳定性与n溶液的溶液的pHpH值有关。值有关。pH6pH6时最为稳定，其时最为稳定，其nt1/2t1/2为为21.821.8
22、年（年（2525）。）。H H+/OH/OH-OH+H+H2 2O ONHNH2 2 +CH+CH3 3COOHCOOH|能发生芳香第一胺的反应。在酸性条件能发生芳香第一胺的反应。在酸性条件下，与亚硝酸钠试液作用生成重氮盐，再下，与亚硝酸钠试液作用生成重氮盐，再加入碱性加入碱性-苯酚试液，生成猩红色的偶氮化合物。2 2、合成：、合成：主要有三种方法。主要有三种方法。n杂质，对氨基酚杂质，对氨基酚（1 1）、以硝基苯酚钠为原料合成）、以硝基苯酚钠为原料合成Na ONO2HONH2H2NNHCOCH3Fe/H+AcOH（2 2）、以对硝基氯为原料）、以对硝基氯为原料 Cl NO2HONO2H2NO
23、HCH3COOHNaOH H2SO4FeH+H2NNHCOCH3（3 3）、以苯酚为原料）、以苯酚为原料|OHOHNaNONaNO2 2H H2 2SOSO4 4|OHOHNONO|40400 0C-45C-450 0C C NaNa2 2S S H H2 2SOSO4 4|ONaONaNHNH2 2|OHOHNHNH2 2|（CHCH3 3COCO）2 2 O O，CHCH3 3COOHCOOH100100O OC-150C-1500 0C C|OHOHNHCOCHNHCOCH3 3|4 4、临床应用、临床应用 n 本品为解热镇痛，主要用于发热、本品为解热镇痛，主要用于发热、关节痛、头痛等，
24、尤其适宜儿童应用，关节痛、头痛等，尤其适宜儿童应用，但无抗炎和抗风湿作用。但无抗炎和抗风湿作用。n 常作为复方感冒药中的成分之一，常作为复方感冒药中的成分之一，以可单独使用，如制成单方的片剂，胶以可单独使用，如制成单方的片剂，胶囊剂、栓剂。囊剂、栓剂。NNONSOO O_N a+H H3 3C CCHCH3 3CHCH3 3.H.H2 2O O1、理化性质、理化性质 白色或略带微黄色的结晶或结晶白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末。无臭、味微苦；易溶于水，性粉末。无臭、味微苦；易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿。略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿。水溶液显弱酸性，久置后，因其氧化水溶液显弱
25、酸性，久置后，因其氧化分解，溶液逐渐变黄。分解，溶液逐渐变黄。与稀盐酸共热则分解产生氧化硫和甲与稀盐酸共热则分解产生氧化硫和甲醛的特臭。醛的特臭。2、鉴别反应、鉴别反应 本品与稀盐酸溶液中加入次氯酸钠，本品与稀盐酸溶液中加入次氯酸钠，经过水解、氧化、显蓝色，并瞬间消失；经过水解、氧化、显蓝色，并瞬间消失；加热煮沸后逐渐变为黄色。加热煮沸后逐渐变为黄色。与碘试液作用，侧链与碘试液作用，侧链N-N-亚亚基磺酸钠还基磺酸钠还原性，可发生水解氧化，生成原性，可发生水解氧化，生成4-（甲氨基）（甲氨基）安替比林和硫酸。安替比林和硫酸。3、临床应用、临床应用 主要为解热药，可用于头痛、牙痛、主要为解热药，
26、可用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、急性关节炎等。肌肉痛、神经痛、急性关节炎等。（四）、贝诺酯（四）、贝诺酯|O|CO|H H3 3C C|C CO|O|N NH Hc co o|CHCH3 3 本品为白色结晶性粉末，无臭、无本品为白色结晶性粉末，无臭、无味；不溶于水，易溶于沸乙醇，溶于沸味；不溶于水，易溶于沸乙醇，溶于沸甲醇，微溶于甲醇或乙醇；熔点甲醇，微溶于甲醇或乙醇；熔点1771771811810 0C C。理化性质理化性质 化学结构中化学结构中 含有酯键，在酸性或碱性含有酯键，在酸性或碱性条件下共热煮沸时，均易水解。在酸性条条件下共热煮沸时，均易水解。在酸性条件下，中解产物为对氨基酚水杨
27、酸。件下，中解产物为对氨基酚水杨酸。临床应用：为解热、消炎镇痛药，主临床应用：为解热、消炎镇痛药，主要用于风湿性关节炎和其他发热所致的疼要用于风湿性关节炎和其他发热所致的疼痛。对胃无刺激性，安全范围大，使用方痛。对胃无刺激性，安全范围大，使用方便，尤其适用于儿童及老年患者服用。便，尤其适用于儿童及老年患者服用。第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药n 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDSNSAIDS）是一类具是一类具有有抗炎抗炎作用和作用和解热、镇痛解热、镇痛作用药物。临作用药物。临床上用于床上用于治疗胶原组织疾病治疗胶原组织疾病，例如风湿、，例如风湿、类风湿性关节炎，类风湿性关节炎，骨关节
28、炎、骨关节炎、等。等。n 此类药物的化学结构与皮质激素此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗非甾体抗炎药。炎药。n 抗炎作用机制与其在体内抑制前列抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。腺素的生物合成有关。由于非甾体抗炎药具有安全范围大，毒副作用小，不良反应少等优点，在临床被广泛用于治疗风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎、等疾病。二、抗炎药物的分类二、抗炎药物的分类 常用常用非甾体抗炎药根据化学结构主要分为以下六个结构类型。n吡唑酮类吡唑酮类：羟布宗：羟布宗n吲哚乙酸类吲哚乙酸类：吲哚美辛：吲哚美辛n邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸
29、：甲芬那酸n1 1，2-2-苯并噻唑类苯并噻唑类：吡罗昔康：吡罗昔康n苯乙酸类苯乙酸类：双氯芬酸钠：双氯芬酸钠n芳基丙酸类芳基丙酸类：布洛芬，萘普生：布洛芬，萘普生分为六个结构类型：分为六个结构类型：（一）、吡唑酮类（一）、吡唑酮类n早期是吡唑酮早期是吡唑酮-5-5的结构，如安替比林，的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。n 3 3，5-5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（药物是保泰松（19491949年），它具有良好的年），它具有
30、良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。一大突破。但是毒副作用较大。n其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松。其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松。羟布宗也具有消炎抗风湿作用，且毒性较羟布宗也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。低，副作用较小。n能烯醇化的能烯醇化的-二酮是必要结构，即二酮是必要结构，即4-4-位上必位上必须有一个须有一个H H存在，否则丧失抗炎作用。存在，否则丧失抗炎作用。此类化合物的活性与酸性密切相关此类化合物的活性与酸性密切相关NNHROONNROHO4 4位上的位上的H H带来了药物的酸性带来了药物
31、的酸性2 21 13 34 45 51 12 23 34 45 5n酸度酸度，抗炎活性，抗炎活性，排尿酸作用，排尿酸作用，如：，如：-酮基保泰松酮基保泰松磺吡酮磺吡酮尿酸排泄剂，抗痛风尿酸排泄剂，抗痛风 3,5-3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性。作用，必须有适宜的酸性。3 35 53 35 51 12 23 34 45 5 白色结晶性粉末，无臭、味苦；几白色结晶性粉末，无臭、味苦；几乎不溶于水，易溶于丙酮和乙醇，溶于乎不溶于水，易溶于丙酮和乙醇，溶于乙醚、氯仿、易溶于碳酸钠和氢氧化钠乙醚、氯仿、易溶于碳酸钠和氢氧化钠试液中；熔点试液中；熔点
32、96960 0C C。3 34 45 5临床应用临床应用 主要用于治疗风湿、风湿性关节炎及主要用于治疗风湿、风湿性关节炎及强直性脊椎炎等。强直性脊椎炎等。（二）、吲哚乙酸类（二）、吲哚乙酸类 在在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺羟色胺（5-HT5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物）是炎症反应中的一个化学致痛物质，质，5-5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，羟色胺的生物来源与色氨酸有关，n 而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在研究者希望在5-5-羟色胺，即吲哚衍生物羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。中寻找抗炎药物。色氨酸
33、色氨酸 5-5-羟色胺羟色胺NHHONH2NHHONH2COOH1 12 23 34 45 56 67 71 12 23 34 45 56 67 7n 后利用炎症的动物模型，筛选了合成得后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的到的350350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛乙酸衍生物吲哚美辛 。n 吲哚美辛吲哚美辛抗炎活性比抗炎活性比可的松强可的松强5 5倍倍，比，比保泰松强保泰松强2.52.5倍倍n 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗的对抗5-HT5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一，而是和其它大多数抗炎药物
34、一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。合成。结构改造结构改造 n3-3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团位的乙酸基是抗炎活性的必需基团n酰基苯对位的酰基苯对位的-Cl-Cl可被取代。可被取代。NH3COOHOCH3ON3齐多美辛齐多美辛NH3COOHOCH3OCl吲哚美辛吲哚美辛3 33 3n舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。慢，半衰期长。n舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐
35、受性较好；副作用小，耐受性较好；n5-5-位的甲氧基可被位的甲氧基可被-F-F取代取代n吲哚环吲哚环N=N=可被可被-CH=-CH=代替代替1 15 51 15 5NOClOOHO 2-2-甲基甲基-1-1-（4-4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-5-甲氧基甲氧基-1-1H H-吲哚吲哚-3-3-乙酸乙酸1 13 35 54 4 NHNH2HONHHONH2OHONOClOOHONOClOOHO 消炎痛的出现也并不偶然，消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎它不过是我们大量抗炎NOClOOHONOClOOHONOClOOHO三、苯乙酸类三、苯乙酸类n 双氯芬酸钠双氯芬酸钠（Ibuprof
36、enIbuprofen）C H2C O O NaN HC lC ln双氯灭痛双氯灭痛2-(2,6-2-(2,6-二氯苯基二氯苯基 )氨基氨基 苯乙酸钠；苯乙酸钠；白色或类白色结晶性粉末，有白色或类白色结晶性粉末，有引湿性和刺鼻感；易溶于乙醇，略引湿性和刺鼻感；易溶于乙醇，略溶于水，不溶于氯仿；熔点溶于水，不溶于氯仿；熔点2832832852850 0C C，游离酸的熔点为，游离酸的熔点为1561561581580 0C C。本品炽灼后显氯的性质反应。本品炽灼后显氯的性质反应。n 抗炎、镇痛和解热作用很强。抗炎、镇痛和解热作用很强。n 镇痛活性为吲哚美辛的镇痛活性为吲哚美辛的6 6倍，阿司倍，阿
37、司匹林的匹林的4040倍；倍；n 解热作用为吲哚美辛的解热作用为吲哚美辛的2 2倍，阿司倍，阿司匹林的匹林的3535倍；倍；药效强，不良反应少，剂药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小是世界上使用最广泛的量小，个体差异小是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。非甾抗炎药之一。n抑制环氧合酶，抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合减少前列腺素的生物合成和血小板的生成成和血小板的生成n抑制脂氧合酶，抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成减少白三烯的生成n抑制花生四烯酸的释放抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯并刺激花生四烯酸的再摄取。酸的再摄取。三种作用机三种作用机制制 主要用于类风湿关节炎、术后疼痛主要用于类风湿
38、关节炎、术后疼痛和神经炎及各种原因引起的发热。和神经炎及各种原因引起的发热。临床作用临床作用合成合成 ClOHClNH2NHClClClCH2COClNClClONaOHNHClClONaO代谢代谢 ClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOH四、芳基烷酸类四、芳基烷酸类n是一大类药物，已上市的药物有数十种是一大类药物，已上市的药物有数十种n通常分成通常分成芳基乙酸芳基乙酸和和芳基丙酸芳基丙酸两类两类异丁芬酸异丁芬酸布洛芬布洛芬OHOH3CCH3CH3CH2COOHCH2CHH3CH3Cn20世纪世纪60年代发现，某些植物生长激
39、素（如萘乙酸、吲年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。乙酸类结构。n发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。CHCH2CHH3CH3CCH3COOH布洛芬布洛芬CH2COOHCH2CHH3CH3C4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸19661966年用于临床年用于临床镇痛消炎药镇痛消炎药肝脏毒性肝脏毒性作用增强作用增强副作用降低副作用降低构效关系构效关系 ArOHOS构型构型引入甲基或乙基引入甲基或乙基非共平面间位非共平面间位F，Cl，活性增强，
40、活性增强对位可以取代对位可以取代芳基、杂环、脂环等芳基、杂环、脂环等OHO手性中心手性中心具有光学活性，具有光学活性，临床使用消旋体临床使用消旋体 白色结晶性粉末，有特异臭，无味；白色结晶性粉末，有特异臭，无味；几乎不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、丙几乎不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、丙酮或氯仿，易溶于碳酸钠和氢氧化钠溶酮或氯仿，易溶于碳酸钠和氢氧化钠溶液，熔点液，熔点74.574.577.577.50 0C C。理化性质理化性质 分子中含有羧基，能在氯化砜试液的分子中含有羧基，能在氯化砜试液的作用下，与乙醇反应生成酯；再在碱溶液作用下，与乙醇反应生成酯；再在碱溶液中与盐酸羟胺试液作用，生成羟肟酸，然
41、后中与盐酸羟胺试液作用，生成羟肟酸，然后在酸性条件下加入在酸性条件下加入FeClFeCl3 3试液，生成红色至试液，生成红色至暗紫色的羟肟铁。暗紫色的羟肟铁。合成合成 OH3CCH3HCH3OH3CCH3OHCH31,NaOH2,HCl1,AgNO3,OH-2,H+H3CCH3CH3H3COCH3H3CCH3CH3CH3COClClCH2COOC2H5EtONaOOC2H5OAlCl3Darzens actionn醛酮在碱的作用下与醛酮在碱的作用下与-卤代酯在碱催化下缩合卤代酯在碱催化下缩合形成形成，-环氧酸酯的反应，环氧酸酯的反应，称为达参斯反应。称为达参斯反应。又称缩水甘油酸酯反应。又称缩
42、水甘油酸酯反应。临床应用：临床应用：消炎镇痛药。消炎镇痛药。主要用于治疗风湿及风湿性关节炎、主要用于治疗风湿及风湿性关节炎、急性痛风、强直性脊椎炎、骨关节炎、急性痛风、强直性脊椎炎、骨关节炎、神经炎，及红斑性狼疮等。神经炎，及红斑性狼疮等。五、苯并噻嗪类五、苯并噻嗪类n又称昔康类又称昔康类（Oxicams）n基本结构：基本结构：1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪杂环或芳杂环杂环或芳杂环-CH3活性最强活性最强SNOHCONHR1R2OOSNCH3NHNOOHO O吡罗昔康吡罗昔康(Piroxicam)NSNOCH3NSCH3S舒多昔康舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康伊索昔康（Isoxicam）美洛
43、昔康美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康噻吩昔康（Tenoxicam）SNOOOHNHONSNOOOHNHON 类白色或微黄色结晶性粉末，无臭，类白色或微黄色结晶性粉末，无臭，无味；几乎不溶于水，易溶于氯仿，略溶无味；几乎不溶于水，易溶于氯仿，略溶于丙酮，微溶于乙醚或乙醇，略溶于碱；于丙酮，微溶于乙醚或乙醇，略溶于碱；熔点熔点1981982022020 0C C，熔融时同时分解。，熔融时同时分解。理化性质理化性质 显两性。分子中的烯醇式羟基显酸显两性。分子中的烯醇式羟基显酸性，同时含有吡啶环，呈碱性。性，同时含有吡啶环，呈碱性。鉴别反应鉴别反应 氯仿溶液遇三氯化铁试液，显玫瑰红色。氯仿溶液遇
44、三氯化铁试液，显玫瑰红色。合成合成 SN NaOOO+ClOCH3ODMFSNOOOOCH3OC2H5ONaSNHOHO OOOCH3SNOHO OOOCH3CH3二甲苯NNH2SNCH3NHNOOHO O(CH3)2SO4NaOH体内代谢体内代谢SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOHO OOHSNCH3O ONNOSNCH3OHOOHO OSNCH3OO OSNHO OO吡罗昔康人体内主要代谢物狗中主要代谢物少量HO 临床应用：临床应用：消炎镇痛药。消炎镇痛药。常用于治疗风湿性及类风湿性关节常用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、急性痛风、强直性脊椎炎、骨关
45、节炎、急性痛风、强直性脊椎炎、骨关节炎、急性骨骼损伤等。炎、急性骨骼损伤等。SNOOR1OHNHRO芳环或芳杂环芳环或芳杂环甲基时，活性最强甲基时，活性最强 以上六类非甾体抗炎药的结构均显示以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。n酸性，芳杂环取代时酸性酸性，芳杂环取代时酸性，芳环取代，芳环取代n半衰期都比较长，吡罗昔康可达半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。n胃肠道刺激性较小胃肠道刺激性较小,对对COX-2的抑制作用比的抑制作用比COX-1的作的作用强，有一定的选择性。用强，有一定的选择性。SNOHCONHR1R2OO 以上六类
46、非甾体抗炎药的结构均显示以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药酸性非甾体抗炎药。n吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗n吲哚乙酸类：吲哚美辛吲哚乙酸类：吲哚美辛n邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸n1 1，2-2-苯并噻唑类：吡罗昔康苯并噻唑类：吡罗昔康n苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠n芳基丙酸类：布洛芬，萘普生芳基丙酸类：布洛芬，萘普生六、非甾体抗炎药的研究方向和进展六、非甾体抗炎药的研究方向和进展磷脂酶磷脂酶A2环氧酶环氧酶脂加氧酶脂加氧酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物PG类类白三烯（白三烯
47、（LT）致炎致炎支气管收缩支气管收缩血栓素血栓素甾体抗炎药甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药n研究方向研究方向n双重抑制剂双重抑制剂n选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂n非甾体结构的磷脂酶非甾体结构的磷脂酶A2A2抑制剂抑制剂nCOX-2COX-2抑制剂：塞利西布抑制剂：塞利西布n目前进展目前进展SFFFOOH2NCOX-1和和COX-2的结构的结构 120位精氨酸亚铁红素120位精氨酸憎水区域憎水区域袋状亲水区385位酪氨酸COX-1COX-2+385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸COX-1COX-2+磺酰胺侧链的氮与513位精氨酸和90位组氨酸形
48、成氢键第三节第三节抗痛风药抗痛风药 痛风病：痛风病：是由于体内嘌呤代谢紊乱是由于体内嘌呤代谢紊乱所致的一种疾病。所致的一种疾病。n尿酸尿酸过过高高 尿酸生成尿酸生成过过多多n尿酸排除速率尿酸排除速率过过慢慢1 1、尿酸合成阻断剂类尿酸合成阻断剂类如：别嘌醇如：别嘌醇2 2、尿酸排泄剂类尿酸排泄剂类如：丙磺舒如：丙磺舒3 3、抗痛风发作药类、抗痛风发作药类 如：吲哚美锌如：吲哚美锌别嘌醇别嘌醇（AllopurinolAllopurinol）|N|N|OHOH|N NH HN N|理化性质：理化性质：白色或白色结晶性粉末，白色或白色结晶性粉末，几乎无臭；极微溶于水，不溶于几乎无臭；极微溶于水，不溶
49、于乙醚或氯仿，易溶于乙醚或氯仿，易溶于KOHKOH或或NaOHNaOH溶液中。溶液中。在酸性条件在酸性条件（pH3.1pH3.13.43.4）下最稳）下最稳定，定，pHpH增大，则易分解。增大，则易分解。鉴别反应：鉴别反应：与碱性碘化铋钾试液共热与碱性碘化铋钾试液共热后，再加入后，再加入FeClFeCl3 3，生成黄色沉淀。，生成黄色沉淀。临床作用：临床作用：常用于痛风性肾病及慢常用于痛风性肾病及慢性原发性或继发性痛风，对急性痛风无性原发性或继发性痛风，对急性痛风无效。效。丙磺舒丙磺舒（ProbenecidProbenecid）|HOHOO O|S SO O|N|CHCH3 3|CHCH3 3
50、 理化性质：理化性质：白色结晶性粉末，无臭，味白色结晶性粉末，无臭，味微苦；几乎不溶于水和稀酸，溶于丙酮，微苦；几乎不溶于水和稀酸，溶于丙酮，略溶于氯仿或乙醇；溶于稀略溶于氯仿或乙醇；溶于稀 NaOHNaOH溶液。溶液。O O 鉴别反应：鉴别反应：用用NaOHNaOH溶液溶解后，溶液溶解后，再加入再加入FeClFeCl3 3试液，生成米黄色沉淀。试液，生成米黄色沉淀。与与NaOHNaOH共热熔融后，分解产生亚共热熔融后，分解产生亚硫酸，放冷，加入数滴亚硝酸试液，硫酸，放冷，加入数滴亚硝酸试液，再经盐酸酸化，滤液显硫酸盐的性质再经盐酸酸化，滤液显硫酸盐的性质反应。反应。临床作用：临床作用：抗痛风
