1、RARA的心血管风险管理更新的心血管风险管理更新 第三军医大学西南医院 中西医结合风湿病专科 钟 兵 前 言?类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种导致关节功能障碍的慢性炎性疾病，病死率却明显高于普通人群。?RA增高的病死率很大部分归因于心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)。?近年来，越来越多的研究证明 RA患者心血管事件发生率明显增高。前 言?RA患者发生CVD的风险比普通人群增加 1.5到2倍，相似于糖尿病所增加的风险强度。?心血管事件约占RA死因的50，而且发生较早，使RA患者生存期缩短515年。前 言?RA患者发生冠心病的风险
2、比普通人群增加 1.5到2倍，相似于糖尿病所增加的风险强度。?心血管病事件占RA死因的42，而且发生较早，使RA患者生存期缩短515年。?传统的心血管危险因素并不能完全解释 RA患者心血管病变的高发情况 Avina-Zubieta JA et al,Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis:a meta-analysis of observational studies.Ann Rheum Dis.2012 Sep;71(9):1524-9.CV 48%MI 68%CVA 41%RA
3、的心血管风险与DM相当 Ann Rheum Dis 2011;70:929934.与普通人群相比，越年轻的RA的心血管风险越高 Ann Rheum Dis 2011;70:929934.RA患者CVD危险因素 b c a 传统 危险 因素 动脉 粥样 硬化 治疗 药物 影响 RA患者CVD危险因素 运动减少 高血压 吸烟 胰岛素抵抗和糖尿病 血脂障碍 肥胖 传统危险因素 van den Oever IA et al.Management of cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis:evidence and exper
4、t opinion.Ther Adv Musculoskelet Dis.2013 Aug;5(4):166-81.?联系动脉粥样硬化和 RA的另一个因素是共同的遗传背景。?典型例子是RA的易感基因HLA-DRB1是CV病死率相关基因。?HLA-DRB1与心肌梗死和各种形式非RA相关心脏疾病增加的风险相关。RA患者CVD危险因素 Rodrguez-Rodrguez L et al.Genetic markers of cardiovascular disease in rheumatoid arthritis.Mediators Inflamm.2012;2012:574817.RA患者CVD
5、危险因素?RA治疗药物也可能是 RA患者CVD危险因素。?糖皮质激素?非甾体抗炎药（NSAIDs）?改善病情抗风湿药（DMARDs）?生物制剂 RA患者CVD危险因素?糖皮质激素抗炎作用的益处能提高活动度，伴随增加CV风险因素和恶化心脏疾病的副作用。?高剂量皮质激素（7.5mg/d 泼尼松）治疗的患者CVD风险是不接受皮质激素治疗患者的 2倍。?低剂量糖皮质激素治疗急性炎症性疾病可能好处大于坏处，但这需要更进一步的研究。Davis 3rd JM et al.Glucocorticoids and cardiovascular events in rheumatoid arthritis:a p
6、opulation-based cohort study.Arthritis Rheum.2007 Mar;56(3):820-30.横断面研究显示激素可能降低RA相关的CVD风险 Arthritis Res Ther.2008;10(2):R30.doi:10.1186/ar2383.Meta分析支持激素是CVD的高危因素 Ann Rheum Dis.2015 Mar;74(3):480-9.doi:10.1136/annrheumdis-2014-206624.RA患者CVD危险因素?众所周知，NSAIDs(包括环氧化酶2抑制剂)增加高血压和心肌梗死风险。?不同NSAIDs对CV风险有不同
7、影响，萘普生相较于其他NSAIDs影响较小。?一项研究显示在炎症多关节炎患者中 NSAIDs对CV病死率没有负性影响。Trelle S et al.Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs:network meta-analysis.BMJ.2011 Jan 11;342:c7086.Goodson NJ et al.Non-steroidal anti-inflammatory drug use does not appear to be associated with increased cardiovas
8、cular mortality in patients with inflammatory polyarthritis:results from a primary care based inception cohort of patients.Ann Rheum Dis.2009 Mar;68(3):367-72.Meta分析显示NSAIDs可增加CV风险 Ann Rheum Dis.2015 Mar;74(3):480-9.doi:10.1136/annrheumdis-2014-206624.COX-2选择性抑制剂的风险更高 Ann Rheum Dis.2015 Mar;74(3):48
9、0-9.doi:10.1136/annrheumdis-2014-206624.RA患者CVD危险因素?甲氨蝶呤（MTX）显示能减少RA所有原因的CV发病率和病死率，具有心脏保护特点。?两篇meta分析发现甲氨蝶呤减少21-28%的CV事件。?其他DMARDs作用于CV发病率和死亡率的证据非常缺乏。?羟氯喹的应用与改善脂质特征而降低DM发生风险相关，发挥抗动脉粥样硬化作用。?来氟米特和环孢素能引起高血压。Am J Cardiol.2011 Nov 1;108(9):1362-70.Ann Rheum Dis.2015 Mar;74(3):480-9.RA患者CVD危险因素?RA患者肿瘤坏死因子
10、（TNF）拮抗剂的使用能减少所有心脏疾病事件的风险。?TNF拮抗剂可能改善一些CV风险因素如胰岛素抵抗、HLD组分和内皮功能。?托珠单抗尽管增加总胆固醇和 LDL胆固醇，但同时改善内皮功能，尚无相关证据显示其对 CV终点的影响。Barnabe C et al.Systematic review and meta-analysis:anti-tumor necrosis factor therapy and cardiovascular events in rheumatoid arthritis.Arthritis Care Res(Hoboken).2011 Apr;63(4):522-9.
11、Singh JA et al.Tocilizumab for rheumatoid arthritis:a Cochrane systematic review.J Rheumatol.2011 Jan;38(1):10-20.TNF拮抗剂显著降低RA的CVD风险 Ann Rheum Dis.2015 Mar;74(3):480-9.doi:10.1136/annrheumdis-2014-206624.RA患者CVD危险因素?在校正了年龄、性别、吸烟、RF等因素后，关节外表现仍与CVD风险相关(HR:3.25)Ann Rheum Dis.2007 Jan;66(1):70-5.RA患者CVD
12、的处理处理 控制疾病活动度 改善体力活动 减少糖尿病、肥胖、高血压 降低CVD风险 RA患者CVD的处理?来氟米特和环孢素 A不作为有高血压和 CV风险增高的RA患者的首选DMARDs。?糖皮质激素尽可能使用最小剂量。?肾功能异常、高血压、心力衰竭和高 CV风险的RA患者尽量避免使用 NSAIDs，如确有需要，应尽量选择COX-2非选择性的NSAIDs。RA患者CVD的处理处理?评估CV风险特征?至少包括血压和血脂以及一些容易得到的资料如年龄、性别、早发 CVD的家族史等?借助评分工具如SCORE SCORE 评分方法 Eur Heart J.2016 Aug 1;37(29):2315-81
13、.2011 ESC/EAS指南的危险程度分类 Eur Heart J.2011 Jul;32(14):1769-818.2009年EULAR修订的SCORE评分?EULRA推荐使用常规风险评估工具评估特定 RA患者CV风险时乘以1.5的系数?符合下列三项中任两项?病程大于10年?RF或抗CCP抗体阳性?存在明确的关节外症状 Peters MJ et al.EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other f
14、orms of inflammatory arthritis.Ann Rheum Dis.2010 Feb;69(2):325-31.Ann Rheum Dis 2010;69:325-331 Ann Rheum Dis.2016 Oct 3.pii:annrheumdis-2016-209775.RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新?总体原则?临床医生应注意到与普通人群相比，RA的CVD风险更高。AS和PsA同样如此?风湿病专家应对RA和IJD的CVD风险管理负责?NSAIDs和糖皮质激素的使用应符合 EULAR 和ASAS的治疗推荐 RA合并CVD的风险管理:2016 EUL
15、AR更新?推荐1?尽可能将疾病活动度控制在最低水平，以降低所有RA、AS或PsA患者的CVD风险(B;9.1)?病程与RA的CVD风险无独立的相关性?疾病活动程度及复发加重的次数与CVD风险相关?减轻炎症对控制CVD风险至关重要，而选择何种治疗方式则并不重要 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新?推荐2?建议所有RA、AS或PsA患者至少每5年进行一次CVD风险评估，而且在抗风湿治疗发生重要变化后也应考虑评估 CVD风险(C;8.8)?CVD风险评估由1年改为5年一次，每年评估并不能降低CVD的发病率和病死率 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新?推荐3?RA、AS
16、和PsA的CVD风险评估应参考本国的指南，如果没有本国指南，可使用 SCORE预测模型(C-D;8.7)?疾病特异性CVD风险评估模型的有效性尚未得到验证，所以推荐使用普通人群的评估方法 CVD相对危险评估量表 2008年中国医师协会心血管内科医师分会和中华医学会心血管病学分会 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新?推荐4?推荐根据TC和HDLc水平对RA、AS或PsA患者进行CVD风险评估，并在疾病活动度稳定或缓解时检测血脂水平。非空腹血脂检测也是可以接受的(C;8.8)?RA的CVD风险及血脂水平通常无线性相关性，高疾病活动度的RA，虽然CVD风险升高，但TC和LDLc通常是
17、降低的?TNFi及cDMARDs治疗后血脂总体水平升高，但TC/HDLc的比率常得到改善 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新?推荐5?如果CVD风险预测模型未考虑到 RA，则需将其经1.5倍增系数校正后应用于 RA患者(C;7.5)?与2009年的推荐相比，取消了对病程、血清抗体阳性及关节外表现的限制，适用于所有RA患者 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新?推荐6?推荐将颈动脉超声筛查无症状动脉粥样硬化斑块作为RA患者CVD风险评估的一部分(C-D;5.7)?2016年ESC最新指南推荐将颈动脉超声筛查作为CVD的风险评估方法 RA合并CVD的风险管理:2016
18、 EULAR更新?推荐7?生活方式方面建议所有患者均应健康饮食，规律锻炼和戒烟(C;9.8)?RA患者的关节活动减少?运动训练可减轻炎症，降低CRP，高强度的运动训练不是RA的禁忌?短、中期的运动训练可降低RA的CVD风险?地中海饮食(更多的水果、蔬菜、豆类、谷类和鱼肉，更少的红肉)可能降低CVD风险 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新?推荐8?应根据本国指南对RA、AS或PsA患者进行CVD管理，降压药和他汀类药物的应用应和普通人群一样(C-D;9.2)?高血压是CVD危险因素中主要的可修正因素，某些抗风湿药物，如NSAIDs、糖皮质激素、环孢素、LEF等均可能导致血压升高?
19、RA合并高血压更偏向于选择ACEI或ARB?他汀类药物有抗炎作用，与其他抗炎药联用可能使CVD风险更低 有CVD风险的血脂、血压、血糖目标 治疗目标 初级预防 二级预防 无CVD病史 SCORE 5%颈动脉斑块 和/或 CVD病史 和/或 SCORE 10%总胆固醇(mmol/L)4.5 4.0 低密度脂蛋白(mmol/L)2.5 1.8 血压(mmHg)140/90 140/90 血糖(mmol/L)6.0 6.0 Atherosclerosis.2012;223(1):1-68 Atherosclerosis.2011;217(Suppl 1):S1-44 RA合并CVD的风险管理:201
20、6 EULAR更新?推荐9?在RA或PsA患者，特别是有CVD病史或存在CVD风险的患者中，应谨慎应用 NSAIDs(C;8.9)?萘普生对RA合并CVD的安全性更好?对已有充血性心衰(心功II-IV级)、缺血性心脏病、外周动脉疾病、脑血管疾病，双氯芬酸和布洛芬应禁用 RA合并CVD的风险管理:2016 EULAR更新?推荐10?糖皮质激素：对于需长期维持治疗的患者，应最小剂量应用糖皮质激素，在疾病缓解或疾病活动度降低时应考虑糖皮质激素减量。此外，应定期评估患者病情，明确是否继续糖皮质激素治疗(C;9.5)小 结?RA患者发生CVD的风险与DM相当，除传统的CVD风险因素外，炎症可能是RA发生CVD风险增加的主要原因?应定期进行CVD风险评估：SCORE，颈动脉彩超等?生活方式干预、运动训练、戒烟、他汀类和降压药对降低CVD风险有益?应注意糖皮质激素、NSAIDs及其他RA治疗药物对CVD风险的影响 谢谢！
