1、非甾体抗炎药的胃肠道损伤非甾体抗炎药的胃肠道损伤山东省泰山医院曲宝戈全球处方量全球处方量第一第一一亿五千万人一亿五千万人药物不良反应药物不良反应:占三分之一占三分之一COX-1：维持胃肠道黏膜完整：维持胃肠道黏膜完整 调节肾血流量调节肾血流量COX-2：表达在炎症部位巨噬：表达在炎症部位巨噬 细胞、成纤维细胞、细胞、成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞上皮细胞和内皮细胞COX-3：COX-2的异构体n抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集n 解除氧化磷酸化偶联解除氧化磷酸化偶联;n 从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽;n 抑制溶酶体酶释放抑制溶酶体
2、酶释放;n 抑制补体活化抑制补体活化;n 拮抗激酶活性及其产生拮抗激酶活性及其产生;n 抑制氧自由基产生抑制氧自由基产生;n抑制白细胞聚集和黏附抑制白细胞聚集和黏附n非选择性COX抑制剂:阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛,萘普生n选择性COX-2 抑制剂:塞来昔布、伐地考昔、罗非昔布等食管：食管：食管炎食管炎 食管溃疡食管溃疡 食管狭窄食管狭窄胃及十二指肠胃及十二指肠：溃疡溃疡糜烂糜烂小肠：小肠：溃疡，糜烂溃疡，糜烂 蛋白丢失蛋白丢失狭窄狭窄结肠：结肠：非特异性结肠炎非特异性结肠炎加重溃疡性结肠炎加重溃疡性结肠炎及克罗恩病及克罗恩病消化道消化道症状症状黏膜黏膜炎症炎症溃疡溃疡形成形成消化道消化道出血
3、出血消化道消化道穿孔穿孔住住 院院死亡黏液黏液-碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障细胞更新和修复细胞更新和修复黏膜血流黏膜血流表皮生长因子表皮生长因子前列腺素+n抑制抑制COX的产生的产生,内源性的内源性的PG(PGE1、PGE2和和PGEI2)n干扰表皮生长因子合成干扰表皮生长因子合成n 通过白三烯诱发中性粒细胞黏附致内皮细胞通过白三烯诱发中性粒细胞黏附致内皮细胞使血管收缩使局部血流减少使血管收缩使局部血流减少n抑制氧化磷酸过程抑制氧化磷酸过程,使使ATP合成减少合成减少,黏膜通黏膜通透性增加透性增加n通过影响细胞内能量代谢诱导胃肠道细胞凋通过影响细胞内能量代谢诱导胃肠道细胞凋亡亡.损害损害黏液黏液-
4、碳酸氢盐碳酸氢盐细胞更新和修复细胞更新和修复黏膜血流黏膜血流表皮生长因子表皮生长因子上皮细胞凋亡局部损害局部损害n通过通过“离子捕获离子捕获”(iron traping)过程过程对黏膜细胞直接损伤增加氢离子反渗对黏膜细胞直接损伤增加氢离子反渗.n干扰细胞能量代谢干扰细胞能量代谢,引起细胞通透性改引起细胞通透性改变和离子转运抑制变和离子转运抑制.n降低黏液层疏水性降低黏液层疏水性,在局部引起胃黏膜在局部引起胃黏膜浅表损害浅表损害,表现为黏膜下出血和糜烂。表现为黏膜下出血和糜烂。李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护基础与临床，P477-9正常胃粘膜正常胃粘膜上皮细胞上皮细胞n239 admissio
5、ns for UGI hemorrhagen急性坏死性食管炎急性坏死性食管炎16例例n食管弥漫性损伤，以中下段为著食管弥漫性损伤，以中下段为著n呕血，黑便，胸痛呕血，黑便，胸痛n均合并其他疾病均合并其他疾病-J Gastroenterol 2006;41:193197Postgrad Med J 2001;77:8288消化道消化道症状症状黏膜黏膜炎症炎症溃疡溃疡形成形成消化道消化道出血出血消化道消化道穿孔穿孔住住 院院死亡14%25%60%1/100-1/500每年每年RR 3.09,1/50 1/150每年每年1/1000-1/5000每年每年RR 7.62RR 5.93,n713 例尸检
6、结果21.7%12.3%8.4%0.6%“这种隔膜从未在其他疾病中发现这种隔膜从未在其他疾病中发现，仅见于传统，仅见于传统NSAIDsNSAIDs相关疾病相关疾病”-英国消化疾病专家英国消化疾病专家BjarnasonBjarnasonn非特异性结肠炎:腹部不适、血性腹泻、消瘦n原有炎症性肠病加重相关胃肠道不良事件非选择性NSAIDs 所致GI损害美国某些疾病死亡率数据（1999）1死亡人数(n)Hodgkin病宫颈癌哮喘多发性骨髓瘤艾滋病白血病25,000020,00015,00010,00050001.Singh G,Triadafilopoulos G.J Rheumatol.1999;2
7、6(suppl 56):18-24.2.Blower AL et al.Aliment Pharmacol Ther.1997;11:283-291.Vs1，300，000，000？n国内文献报道：住院的上消化道出血患国内文献报道：住院的上消化道出血患者中占者中占10%25%n我院病历记载资料：我院病历记载资料：89年：年：8.9%n 99年：年：14%n 04年年05年：年：22.4%同期实时调查：同期实时调查：34%平均年龄平均年龄59.4259.422.172.17岁岁41.2141.211.861.86岁岁腹痛腹痛27.8%27.8%61.9%,61.9%,呕血呕血29.6%29.6%
8、12.4%12.4%，30.2%30.2%24.8%24.8%49.1%49.1%37.0%37.0%北医三院资料接受输血接受输血40.7%40.7%23.8%23.8%止血无效止血无效20.4%20.4%8.6%8.6%饮食限制时间饮食限制时间5.305.300.420.42天天4.454.450.220.22天天止血治疗无效止血治疗无效的危险因素的危险因素-Logistic回归回归年龄、伴冠心病年龄、伴冠心病、高血压、高血压、NSAIDs服药史服药史、血小板计数血小板计数低、低、BUN升高、重度贫血升高、重度贫血北医三院资料胃肠隐匿性强、后果严重隐匿性强、后果严重1.Singh G,et
9、al.Arch Intern Med.1996;156:1530-1536.2.Armstrong CP et al.：Gut 2（5）：527，1987.3.塩川優一等：风湿病31（1）：96，19914.矢島弘嗣等：Ther Res 27（6）：1211，2006英国流行病学调查2 1987年 有有自自觉觉症状症状5858无无自自觉觉症状症状美国国际分组研究1 1996年 5959无无自自觉觉症状症状有有自自觉觉症状症状奈良县立医科大学调查4 2006年 有有自自觉觉症状症状8181无无自自觉觉症状症状5555无无自自觉觉症状症状有有自自觉觉症状症状日本风湿病财团调查31991年非选择非选
10、择NSAIDs NSAIDs 相关胃肠道损伤的危险因素相关胃肠道损伤的危险因素n年龄：特别是年龄：特别是70岁以上者岁以上者n既往有溃疡病史或并发症史既往有溃疡病史或并发症史n治疗最初治疗最初3个月个月n吸烟吸烟n合并心血管和呼吸系统疾病合并心血管和呼吸系统疾病n其他合并用药：激素，抗凝剂其他合并用药：激素，抗凝剂n大剂量用药或多种大剂量用药或多种 NSAID合用合用n幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染国人成人幽门螺杆菌感染率国人成人幽门螺杆菌感染率50%70%非选择非选择NSAIDs NSAIDs 相关胃肠道损伤的相关胃肠道损伤的 预防和治疗预防和治疗placeboesomeprazole20 m
11、g once dailyn=192esomeprazole40 mg once dailyn=192-12.3%5.2%4.4%NSAID应用第六个月应用第六个月GU和和/或或DU累积发生率累积发生率(%)Scheiman et al 2003塞来昔布胃肠道耐受性好塞来昔布胃肠道耐受性好塞来昔布塞来昔布上消化道症状累积性证据比双氯芬酸双氯芬酸低低37%天塞来昔布 100mg Bid(n=545)安慰剂(n=200)双氯芬酸 50mg Bid(n=341);Tid(n=199)1816141210864203691215182124273033363942总体P=.007.塞来昔布vs双氯芬酸:
12、P=.002.塞来昔布vs安慰剂:P=.422.安慰剂vs双氯芬酸:P=.157.累积性证据*(%)*用Kaplan-Meier法进行时间-时间分析McKenna F et al.Clin Exp Rheumatol.2002;20:35-43.上消化道症状累积性证据指腹痛、恶心和消化不良等上消化道症状累积性证据指腹痛、恶心和消化不良等安慰剂塞来昔布100 mg Bid双氯芬酸50 mg Bid/Tid患者比率(%)塞来昔布200 mg Bid双氯芬酸75 mg BidOA 患者RA 患者*P.05 vs双氯芬酸P.001 vs 双氯芬酸1.McKenna F et al.Clin Exp R
13、heumatol.2002;20:35-43.塞来昔布胃肠道耐受性好塞来昔布胃肠道耐受性好健康志愿者 (%)安慰剂(n=32)塞来昔布100mg Bid(n=32)萘普生500mg Bid(n=32)塞来昔布200mg Bid(n=32)19%*P=.011 与其它所有治疗相比1.Simon LS,et al.Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602.塞来昔布内镜下溃疡发生率低塞来昔布内镜下溃疡发生率低低7倍Scheiman JM et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2004;2:290-295.塞来昔布200mg/d(n=23)患者百分
14、比(%)安慰剂布洛芬1200mg/d(n=26)*塞来昔布塞来昔布内镜下溃疡发生率低塞来昔布内镜下溃疡发生率低塞来昔布和OTC剂量的布洛芬比较：10天试验Reference:1.Goldstein JL et al.Gastroenterol.1999;116:A174.Abstract G0759.溃疡发生率(%)安慰剂+ASA(n=20)塞来昔布+ASA(n=105)非选择性NSAIDs+ASA(n=108)塞来昔布塞来昔布+ASA溃疡发生率低溃疡发生率低*RR:0.28(95%CI:0.22-0.36).RR:0.48(95%CI:0.28-0.83).Reference:1.Moore
15、 RA et al.Arthritis Res Ther.2005;7:R644-R665.未合用 ASA(n=3440)合用 ASA(n=387)内镜下溃疡患者比率(%)*塞来昔布无论是否合用塞来昔布无论是否合用ASA溃疡发生率低溃疡发生率低胃肠道出血相对风险(95%CI)Reference:1.MacDonald TM et al.Gut.2003;52:1265-1270.参照:非选择性NSAIDsRR=1.00 0.20.40.60.81.01.21.4美洛昔康(56%服用7.5mg/天,38%服用15mg/天)RR=0.84(95%CI:0.60-1.17)P=.303非选择性NSA
16、IDs(除外阿斯匹林单药治疗)RR=0.36(95%CI:0.14-0.97)P=.043昔布类药物塞来昔布溃疡并发症发生率低塞来昔布溃疡并发症发生率低RR=相对风险;CI=可信区间。出血患者,n=2777;对照组,n=5532.1.Lanas A et al.Presented at:Digestive Disease Week 2005;May 14-19,2005;Chicago,Ill.Abstract 629.校正后RR（95%CI）药物00.5 1.02.03.04.05.06.07.08.09.010.027.011.027.47.74.01.00.92.91.61.37.916
17、.9COX-2抑制剂塞来昔布罗非昔布对乙酰氨基酚双氯芬酸布洛芬萘普生痛力克美洛昔康塞来昔布溃疡并发症发生率低塞来昔布溃疡并发症发生率低 穿孔,溃疡出血,梗阻 症状性溃疡是指内窥镜或钡餐透视检查确诊的溃疡，但不伴有消化道出血Reference:1.Singh G et al.Am J Med.2006;119:255-266.比率/100患者年溃疡并发症和症状性溃疡P.05P=.008溃疡并发症SUCCESS-I研究塞来昔布溃疡并发症发生率低塞来昔布溃疡并发症发生率低Reference:1.Silverstein et al.JAMA.2000;284:1247-1255.患者百分比(%)塞来昔
18、布400 mg Bid(n=3987)双氯芬酸75mg Bid or 布洛芬 800mg Tid (n=3981)P=.05.塞来昔布溃疡并发症发生率低塞来昔布溃疡并发症发生率低55%0215436Reference:1.Chan FKL et al.N Engl J Med.2002;347:2104-2110.00.150.100.05累积发生率随访月数双氯芬酸+奥美拉唑塞来昔布P=.60塞来昔布上消化道安全性与非选择性塞来昔布上消化道安全性与非选择性NSAIDs合用合用PPI相当相当优于非选择性NSAIDs 相对风险(95%CI)31项荟萃分析：上消化道安全性塞来昔布显著优于非选择性NS
19、AIDs1塞来昔布（200-400mg/d）和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1差于非选择性NSAIDs0.71(0.55 0.91)0.70(0.60 0.80)0.01.00.35(0.22 0.56)症状性溃疡/胃肠道出血1.250.750.500.25血红蛋白减少20g/L因胃肠道不耐受而停药1 Moore RA,et al.Arthritis Research&Therapy 2005,7:R644-R66531项荟萃分析：探讨塞来昔布治疗OA/RA不良事件的发生率。荟萃分析了2003年10月以前，全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机、双盲、对照研究，共计31项。纳入患者3
20、9,605例，平均用药时间7个月。Reference:1.Goldstein JL et al.Presented at:American College of Rheumatology 68th Annual Scientific Meeting;October 17-21,2004;San Antonio,Tex.Abstract L12.小肠粘膜破损数1 的发生率(%)塞来昔布200mg Bid(n=109)布洛芬800mg Tid+奥拉美唑20 mg Qd(n=112)安慰剂(n=113)29(25.9%)7(6.4%)8(7.1%)*P=.776 vs 安慰剂P.001 vs 塞来昔
21、布或安慰剂塞来昔布塞来昔布小肠损伤数量比小肠损伤数量比萘普生合用质子泵抑制剂萘普生合用质子泵抑制剂低低75%低75%塞来昔布下消化道安全性优于非选择性NSAIDs合用质子泵抑制剂用药用药2周周选择性COX-2抑制剂选择性COX-2抑制剂+ASA选择性COX-2抑制剂+ASA 非选择性NSAIDs+ASA非选择性NSAIDS非选择性NSAIDS+ASA风险比(95%CI)00.51.01.52.02.5CI=可信区间;ASA=阿司匹林.Reference:1.Rahme E et al.Presented at:EULAR 2004;June 9-12,2004;Berlin,Germany.A
22、bstract SAT0470.0.860.531.61*0.62*统计显著性Reference:1.El-Serag HB et al.Arch Intern Med.2002;162:2105-2110.治疗策略的成本效益药物或健康事件的直接成本每年临床上消化道事件的风险(%)0123增加消化道疾病风险减少风险成本(美元)每年消化道风险(%)成本(美元)12002400300060018000$9392.5%1.5%$16291.25%$19821.25%$1379布洛芬+兰索拉唑30 mg/天布洛芬2400 mg/天布洛芬+胶体铋600 mg/天塞来昔布200 mg/天经济学：与非选择性
23、NSAIDs相比，塞来昔布显著降低GI不良事件，节省超过50%的医疗花费1非选择性NSAIDs相关GI不良事件年治疗成本（挪威克朗）136661021939601.Svarvar P,et al.Rheumatology(Oxford)2000;39 suppl 2:43-50.低低56%低低55%非选择性NSAIDs塞来昔布挪威ACCES药物经济模型，用于评价OA/RA患者服用塞来昔布的费用效益比。治疗中、重度骨关节炎和类风湿性关节炎疼痛，应使用选择性COX-2抑制剂。1美国疼痛学会美国老年病学会需长期每日镇痛治疗的患者应避免使用非选择性NSAIDs。2需NSAIDs治疗的老年患者，应使用选
24、择性COX-2抑制剂或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂。2胃肠道高风险患者，应使用选择性COX-2抑制剂，或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂。3-4美国风湿病学会欧洲风湿病防治联盟1.Simon LS,et al.(2002)Clinical Guideline No.2.American Pain Society.2.AGS Panel on Persisons Pain in Older Persons.J Am Geriatr Soc.2002;50suppl:S205-S224.3.Arthritis Rheum.2000 Sep;43(9):1905-15.4.Joumal of Pain and Symptom Management.Vol.23 No.4S April 2002.eularthe european league against rheumatism
