1、特应性皮炎（特应性皮炎（ADAD）研究进展）研究进展 郭在培四川大学华西医院皮肤性病科一种IgE介导的、由各种细胞及细胞产 物参与的针对变应原所发生的炎症性反 应。变态反应的主要特征：包括IgE的合成、IgE依赖型肥大细胞活化及嗜酸性粒细胞 与T淋巴细胞的浸润与活化。Leiferman定义变态反应为：变态反应的实质：是刺激Th2型淋巴细胞的产生或增殖；而Th2型细胞分泌的特殊蛋白或细胞因子可以诱导产生更多的IgE，从而使变态反应循环往复。研究表明：经典双相过敏反应包括速发相与迟发相，以及迟发相之后的一个进行性慢性相，这正可能是过敏性湿疹的原因和机理。AD概况AD是一种典型的变态反应炎症性疾病，
2、具有慢性、复发性、瘙痒性的特点发病机理：遗传因素、免疫异常、皮肤屏 障功能下降是现代皮肤病学最具挑战的难治性疾病之一AD发病率不断上升发达国家1986年英国报告：1960年之前出生的儿童AD患病率为23%；60年代出生的儿童为48%；70年代出生的儿童为912%；80年代出生的儿童增至1520%1998年ISAAC文献：1314岁的澳大利亚儿童的AD患病率为1012%2002年美国：儿童患病率10%-12%，在成人为0.9%,且仍呈上升趋势CME for dermatologist.U.S.A.2002,1田润梅、康克非 19891990年 上海市部分中小学学 生 AD患病率 0.46%712
3、岁 0.68%1318岁0.12%顾恒等 1998年1112月 我国南、中、北部的不同城乡地区，11个省市 620岁年龄 AD患病率0.69%男0.84%女0.51%顾恒等 2002年11-12月 上海、沈阳、北京、天津、南京、广州等10城市 17岁儿童 AD标化患病率3.07%男3.86%女2.20%AD发病率不断上升AD：严重影响生活质量 美国NEASE生活质量调查 56%患者在公共场所感到尴尬和自卑 80%患者有睡眠障碍 60%患者运动和户外活动受到影响 57%患者日常生活受到影响5050555560606565707075758080858590909595100100感感到到非非常常
4、难难以以忍忍受受的的患患者者(%)(%)*Data on Doctor survey in 6 cities.2002.9慢性便秘慢性便秘功能性腹胀功能性腹胀消化不良消化不良哮喘哮喘皮炎湿疹皮炎湿疹皮炎湿疹比其它疾病更难忍受AD：严重影响生活质量 AD 现状 全球的主要公共健康问题 不仅是儿童的疾病 不断增加的新发和严重病例 工业化水平促使发病率持续增加 严重影响患者及家庭生活质量需要有效的治疗需要有效的治疗 发病机理发病机理 变态反应发病机制变态反应发病机制 I型变态反应型变态反应 型变态反应型变态反应 Th1/Th2免疫平衡偏移免疫平衡偏移 金葡菌超抗原在金葡菌超抗原在AD发病中的作用发病
5、中的作用 非变态反应性发病机制非变态反应性发病机制 血管机能失调血管机能失调-肾上腺能受体功能低下肾上腺能受体功能低下皮肤屏障受损皮肤屏障受损 antigen Langerhans cellsantigenIgE epidermisdermisBlood vesselIgE productiondegranulationCytokineproductionAntigenpresentationmacrophagemastcellsbasophiliesIgET(Th2）cellsT(Th1）cellsIL-4IL-5TNF-GM-CSFIL-4IL-5IL-2IFN-Chemicalmedia
6、torcellseosinophilPlasma extravasationInfiltrationactivationInfiltrationactivationDTH延迟延迟 IV型型过敏反应过敏反应24-48 小时小时L PA R迟发迟发 I 型型过敏反应过敏反应6-24 小时小时I PA R速发速发 I 型型过敏反应过敏反应15-30 分钟分钟临床表型分类临床表型分类 单纯性AD 和混合性AD。单纯性:内源型和外源型。内源型内源型(Intrinsic type AD，IAD)：一般占AD中的1045。(1)临床表现符合Hanifin及Rajka诊断标准。(2)无其它异位(特应)性疾病或
7、病史，如变态反应性鼻炎、哮喘。(3)对吸入或食物常规变应原的点刺及或皮内试验阴性。(4)血清总IgE水平正常。(5)不能测出对常规性吸入或食物变应原的特异性IgE抗体。其它：起病年龄较大，但家族史和病程与EAD无区别。女 性较多。外源型外源型(Extrinsic type AD;EAD)：(1)临床表现；符合Hanifin及Rajka诊断标准。(2)皮试或血清学试验可测出对吸入或食物常规 变应原的特异性IgE。(3)皮疹起病年龄比较早(大多数在儿童)。1996年Williams制定了一个最低诊断标准。皮肤瘙痒加以下的其中3条或3条以上：(1)屈侧皮肤受累史，包括肘窝、腘窝、踝前或 颈部(10岁
8、以下儿童包括颊部)(2)个人有其他过敏性疾病（如哮喘、枯草热）或一级亲属中有过敏性疾病史(3)全身皮肤干燥史 (4)屈侧有可见皮炎湿疹损害(5)2岁前发病(适用于大于4岁者)病情的临床评估：病情的临床评估：欧洲欧洲ADAD评分标准（评分标准（SCORADSCORAD）：）：包括病变范围(A)和皮损严重程度(B)和瘙痒及睡眠影响程度(C)。A范围：成人头颈部、臂各9，躯干前躯干后各13.5，及下肢各22.5。14岁以下儿童 头颈部、臂各9，躯干前、躯干后及下肢各18来计算。手部包括腕部，足部包括踝部，躯干包括臀部。1的面积为1分。B皮损严重程度评分：按上述部位评分，评分标准0-3四级评分法。症状
9、、体征包括；红斑、丘疹水肿、表皮剥脱、裂纹皲裂、渗出结痂、苔藓化、皮肤干燥(评价未受累皮肤)。0-3四级评分。C.瘙痒和影响睡眠程度：按最近的3 昼夜平均评分，0-10分。SCORAD=1/5A+7/2B+C（086分）治疗与预防治疗与预防 一般原则：寻找病因，去除诱因，减少激发因素。重视对患者或患儿家长的教育指导。(1)避免感染：细菌，尤其是金葡菌、真菌、病毒等。(2)避免过度的洗擦。(3)尽量减少环境中的变应原：注意生活 工作中的污染防 护措施。如家具油漆、装饰材料等。(4)注意饮食的致敏：如鱼、虾、蛋、牛奶等。(5)改善消化道功能：有腹泻、消化不良者易致AD复发。系统治疗；适用于中、重度
10、病情者。(1)抗组胺制剂；消除瘙痒搔抓苔藓化病情加重瘙痒加剧再搔抓，这种恶性循环。第一代抗组胺药对瘙痒引起的夜晚睡眠不佳者尤为适用。曲尼斯特（Tranilast,肉桂氨茴酸）：可稳定肥大细胞和嗜碱性细胞膜、抑制肥大细胞脱颗粒及组织胺、白三烯、细胞因子等介质的释放以及减少IgE的产生等。曲尼司特治疗特应性皮炎临床研究曲尼司特治疗特应性皮炎临床研究郭在培 李彦希四川大学华西医院皮肤性病科治疗方法治疗方法 采用随机双盲对照试验采用随机双盲对照试验 儿童：按儿童：按5mg/(kg.d)，分三次口服；，分三次口服；成人：成人：0.1g/次，次，Tid；外用丝塔芙保湿润肤霜；外用丝塔芙保湿润肤霜；疗程疗程
11、4周，每周复诊周，每周复诊1次；次；安慰剂组用法同上安慰剂组用法同上 治疗结果治疗结果 n 基本治愈基本治愈(%)显效显效(%)有效有效(%)无效无效(%)总有效率总有效率(%)p值值 治疗组治疗组236(26.09)9(39.13)4(17.39)4(17.39)65.22 对照组对照组220(0.00)5(22.73)13(59.10)4(18.17)22.73 0.0216 治疗结果柱状图治疗结果柱状图0 0101020203030404050506060基本痊愈基本痊愈显效显效有效有效无效无效有效率(%)有效率(%)治疗组治疗组对照组对照组 疗效与疗程关系疗效与疗程关系 组别组别 周次
12、周次 疗疗 效效基本痊愈基本痊愈(%)显效显效(%)有效有效(%)无效无效(%)总有效率总有效率(%)治疗组治疗组一一0010(43.48)13(56.52)0(0.00)二二02(8.70)12(52.17)9(39.13)2(8.70)三三012(52.17)7(30.44)4(17.39)12(52.17)四四6(26.09)9(39.13)4(17.39)4(17.39)15(65.22)对照组对照组 一一006(27.27)16(72.73)0(0.00)二二0014(63.64)8(36.36)0(0.00)三三01(4.55)16(72.73)5(22.73)1(4.55)四四0
13、5(22.73)13(59.10)4(18.17)5(22.73)疗效与疗程关系曲线图疗效与疗程关系曲线图 有效率(%)有效率(%)0 01010202030304040505060607070第一周第一周第二周第二周第三周第三周第四周第四周治疗组治疗组对照组对照组第1周第2周第3周第4周治疗前后治疗前后SCORADSCORAD计分下降百分比计分下降百分比 治疗组（）治疗组（）对照组（）对照组（）P值值 瘙痒瘙痒70.5442.2141.1434.340.014皮损程度皮损程度64.5434.8440.0727.420.006皮损范围皮损范围41.3845.16 31.6723.34 0.38
14、8结论：曲尼司特治疗特应性皮炎安全、有效、值得临床广泛使用。对金葡菌有针对性的抗生素能从机理上治疗特应性皮炎湿疹的皮肤损害金葡菌定植金葡菌定植ADAD皮肤屏障受损皮肤屏障受损超抗原超抗原宿主免疫机制破坏宿主免疫机制破坏粘附能力增强粘附能力增强抗细菌药治疗AD的作用 大部分从AD分离出的金葡菌菌株能分泌超抗原大部分AD病人存在针对超抗原的IgE抗体AD的严重程度与针对超抗原的IgE的存在呈正相关超抗原能提高过敏原诱导的免疫反应Allergy.2001,56(11)Br J Dermatol.1998,139(s53)超抗原在AD中的作用（2)抗生素：由于金葡菌定殖或感染，细菌的超抗原成分是AD发
15、作、加重的诱因之一。选用如红霉素等大环内酯类，头孢等。外用抗生素和糖皮质激素联用治疗特应性皮炎/湿疹比单用糖皮质激素更有效。适宜在疾病的早期使用，特别是第一周，其疗程约两周左右，一般不需长期治疗。(3)皮质类固醇制剂：病情严重顽固者。常用泼尼松或泼尼松龙。成人最大量在60mgd，连用1周。然后40mgd和20mgd分别用1周，然后20mg：qod.1-2周停止。般不用于慢性病情阶段。(4)雷公藤制剂：可用于成人，疗效显著。(5)光疗：PUVA BB-UVB UVAl（340-400nm)用于10岁以上的儿童。普遍认为：NB-UVB 更安全,疗效更好，儿童和孕妇 亦可应用。需维持治疗。(6)环孢
16、素2.5mg-5mgkgd，626周。儿童疗程不 超过6个月，成人不超过1年。尤其是要注意其毒 副作用。(7)重组人IFN-g减轻临床表现，减少血中的嗜酸性 粒细胞。有一定的疗效，副作用较小。(8)单克隆抗体：抗IL-5、抗TNF-a、b单抗等。(9)硫唑嘌呤；有一半的英国皮肤科医生使用过硫唑 嘌呤治疗AD。也是美国皮肤科研究院推荐治疗 AD。主要是注意其副作用，限于重度AD。环磷 酰胺对重症AD有效，但毒性较大，需慎用。(10)抗原脱敏疗法，有一定的疗效。不是所有患者都 有效。德国百康生物共振治疗系统德国百康生物共振治疗系统局部治疗；常规使用保湿剂、润肤剂。抗炎、止痒类、外用抗菌药物、皮质激
17、素类。外用免疫调节剂(TIM)：0.1%、0.03他克莫司(Tacrolimus)软膏，1匹美克莫司(pimecrolimus)霜剂，每日2次，连用3-4周。有成人和儿童患者使用1-2年的研究报告，疗效达86，安全性高。近来美国已用于治疗2岁以上儿童AD患者。FKBP-12:他克莫司结合蛋白他克莫司结合蛋白-12他克莫司他克莫司FKBP-12-钙调素钙调素-钙调磷酸酶复合物：钙调磷酸酶复合物：他克莫司通过阻断钙调磷酸酶他克莫司通过阻断钙调磷酸酶/NFAT信号通路来抑制信号通路来抑制T细胞活化细胞活化他克莫司与T细胞内的特异性受体FK结合蛋白12（FKBP-12）结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶脱
18、磷酸成为活化的T细胞核因子（NF-AT），从而抑制T淋巴细胞活化、增生以及IL-2等细胞因子的产生和释放。此外，他克莫司也能抑制其它T细胞来源的细胞因子的基因转录，包括IL-3、IL-4、IL-5、IFN-g、TNF-a和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），所有这些细胞因子均参与炎症早期的免疫反应，并在AD的发病机制中起重要作用。antigen Langerhans cellsantigenIgE epidermisdermisblood vesselIgE productionDTHL PA RI PARdegranulationcytokineproductionantigenp
19、resentationmacrophagemastcells,basophilesIgE T(Th2）cellsT(Th1）cellsIL-4IL-5TNF-GM-CSFIL-4IL-5IL-2IFN-cellseosinophilplasma extravasationchemical mediatorinfiltration,activationinfiltration,activationeosinophil:Action point of tacrolimusI PAR:Immediate phase allergic reactionLPAR:Late phase allergic
20、reactionDTH:Delayed type hypersensitivity速发速发 I 型型过敏反应过敏反应迟发迟发 I 型型过敏反应过敏反应延迟延迟 IV型型过敏反应过敏反应1.抑制T细胞产生细胞因子2.抑制肥大细胞的组织胺游离和细胞因子的产生3.抑制嗜酸性细胞的浸润和活化4.抑制朗格罕细胞的抗原提呈功能 他克莫司治疗他克莫司治疗AD初步观察初步观察郭在培 李彦希四川大学华西医院皮肤性病科 一般资料 6例患者，男4例，女2例，平均发病年龄17.8岁（731岁），按照Willianms诊断标准纳入，病情中到重度。所有患者在治疗前2周内未接受过任何抗生素、抗真菌药或皮质类固醇药物治疗。给
21、药方法及疗程 0.03他克莫司软膏（tacrolimus ointment，每支30g，美国Fujisawa Healthcare公司）外用，AD患者靶皮损处外涂一薄层软膏，每日2次，疗程3周。观察方法及疗效评价 治疗前，治疗后1周、3周对患者的自觉症状（瘙痒）和体征（红斑、水肿/硬结/丘疹、鳞屑、苔藓样变）按4级评分法进行评分，即0 无，1 轻度，2 中度，3 重度。总体疗效评估采用4级标准：痊愈为90，显效6090，有效2060，无效20。结 果 6例患者中：3例痊愈 1例显效 1例有效 1例无效 无1例出现不良反应。典型病例1 患者男，8岁 双侧小腿红斑、丘疹7年 有哮喘史 治疗前治疗前
22、 三周后三周后典型病例2 患者女，25岁 四肢反复红斑、鳞屑20年 有过敏性鼻炎史治疗前治疗前 三周后三周后小 结 AD的有效治疗 可用于身体的所有部位 儿童和成人均可使用 可用于急性期和长期治疗 使用1周即可迅速改善症状 单一治疗即有效 对于成人患者而言，0.1%疗效优于0.03%安全性小结 通常不良事件都是局部皮肤刺激性的不良事件，如：皮肤烧灼感、瘙痒 持续时间短暂 在治疗早期出现 普特彼的耐受性良好 不良事件并未随着长期使用而有所增加 不会导致皮肤萎缩 系统暴露极少，不会导致免疫抑制 不会导致实验室指标的改变AD治疗国际新策略治疗国际新策略评估病史、皮损范围及严重程度评估病史、皮损范围及
23、严重程度包括心理压力以及家庭影响的评估包括心理压力以及家庭影响的评估润肤剂、医学教育润肤剂、医学教育疾病缓解疾病缓解(无症状或体征无症状或体征)发作发作瘙痒和炎症的急性控制瘙痒和炎症的急性控制 外用糖皮质激素外用糖皮质激素 或或 外用免疫调节剂：他克莫司、吡美外用免疫调节剂：他克莫司、吡美莫司莫司辅助治疗辅助治疗 避免触发因子避免触发因子 细菌感染：口服细菌感染：口服和和/或外用抗生素或外用抗生素 病毒感染：抗病病毒感染：抗病毒治疗毒治疗 心理干预治疗心理干预治疗 抗组胺药物治疗抗组胺药物治疗维持治疗维持治疗针对持续性和针对持续性和/或频繁复发病例或频繁复发病例 在局部体征复发时尽早外用免疫调
24、节剂，以防止病情进展在局部体征复发时尽早外用免疫调节剂，以防止病情进展 外用免疫调节剂长期间歇性维持治疗外用免疫调节剂长期间歇性维持治疗 间歇性外用糖皮质激素间歇性外用糖皮质激素严重的顽固性病例严重的顽固性病例 光照治疗光照治疗 外用强效糖皮质激素外用强效糖皮质激素 环孢素环孢素 氨甲喋呤氨甲喋呤 口服糖皮质激素口服糖皮质激素 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 心理治疗心理治疗International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II(ICCAD II):Clinical update and current treatment strategies.Br J Dermatol 148(suppl 63):3-10,2003 预后预后 幼儿AD较为严重，随年龄增大渐见减轻。起于婴儿期的AD到5岁以后有40可自愈。多数作者报告病情轻者到了15岁时有40-50痊愈。近来有人随访调查2000例AD患者15年；约90%痊愈。一般说来，具有家族史，伴哮喘或枯草热，起病年龄晚，以及皮炎严重者病程较长。AD的治疗观念的治疗观念 正由临床处理、控制转向预防
