1、主要内容主要内容一、概述一、概述二、二、白细胞介素白细胞介素-1-1的产生的产生三、类风湿性关节炎的病理特征三、类风湿性关节炎的病理特征四、类风湿性关节炎与白细胞介素四、类风湿性关节炎与白细胞介素-1-1的关系的关系 五、总结五、总结一、概述一、概述 RARA是一种是一种T T细胞依赖性细胞依赖性的、的、种属特异性种属特异性的的免疫学介导免疫学介导的疾病的疾病,它伴随许多神经免疫内分它伴随许多神经免疫内分泌学的改变。而神经系统的神经肽和神经递质泌学的改变。而神经系统的神经肽和神经递质,免疫细胞产生的各种细胞因子及内分泌激素水免疫细胞产生的各种细胞因子及内分泌激素水平的改变又影响着关节炎的发生和
2、发展。平的改变又影响着关节炎的发生和发展。p IL-1IL-1是是免疫系统内免疫系统内以及免疫系统与其它以及免疫系统与其它几乎所有系统间几乎所有系统间信息传递信息传递的一个的一个基本介质基本介质,对对神经内分泌神经内分泌、骨关节骨关节、心血管及造血心血管及造血等系等系统的功能有重要调节作用。统的功能有重要调节作用。特点：特点：具有具有调节免疫反应调节免疫反应和和的双的双重作用。重作用。一、概述一、概述二、白细胞介素二、白细胞介素-1-1的产生的产生 IL-1 IL-1是是多功能细胞因子多功能细胞因子,主要由主要由单核细胞单核细胞和巨噬细胞和巨噬细胞产生产生,进入血液循环作用于远距进入血液循环作
3、用于远距离器官离器官,起起激素样激素样作用。作用。二、白细胞介素二、白细胞介素-1-1的产生的产生 树突状细胞、上皮细胞、关节滑膜细胞、树突状细胞、上皮细胞、关节滑膜细胞、B B淋巴细淋巴细胞和被激活的胞和被激活的T T淋巴细胞等均可产生淋巴细胞等均可产生IL-1,IL-1,参与局参与局部组织的生理和病理过程。部组织的生理和病理过程。具有产生具有产生IL-1IL-1能力的细胞能力的细胞,在未受任何刺激的情况在未受任何刺激的情况下下,IL-1,IL-1基因通常是不表达的。基因通常是不表达的。微生物代谢产物、免疫复合物、淋巴因子等均可微生物代谢产物、免疫复合物、淋巴因子等均可诱生诱生IL-1IL-
4、1。IL-1IL-1本身还有自分泌激素样功能本身还有自分泌激素样功能,作用作用于于IL-1IL-1生成细胞，使其分泌生成细胞，使其分泌IL-1 IL-1 量增加。量增加。三、类风湿性关节炎的病理特征三、类风湿性关节炎的病理特征 RA RA是一种是一种系统性自身免疫性疾病系统性自身免疫性疾病,以以滑滑膜的慢性炎症膜的慢性炎症为特征为特征,经常导致骨关节软骨经常导致骨关节软骨和近关节骨的损伤。和近关节骨的损伤。滑膜炎滑膜炎,关节腔内滑膜组织和细胞是发关节腔内滑膜组织和细胞是发生自身免疫反应并使之持续经久的重要物质。生自身免疫反应并使之持续经久的重要物质。三、类风湿性关节炎的病理特征三、类风湿性关节
5、炎的病理特征 RA RA 发病是由于发病是由于细胞免疫细胞免疫与与体液免疫体液免疫两两方面的紊乱造成的方面的紊乱造成的,它涉及到多种细胞它涉及到多种细胞(多形多形核白细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、核白细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单单核核-巨噬细胞等）、细胞因子及炎性介质。巨噬细胞等）、细胞因子及炎性介质。三、类风湿性关节炎的病理特征三、类风湿性关节炎的病理特征 RA RA 早期早期,大量的大量的单核单核 -巨噬细胞巨噬细胞(包括粒细胞包括粒细胞)自骨髓的前体细胞增生分化而来自骨髓的前体细胞增生分化而来,由血液循环由血液循环透过透过血管的内皮细胞血管的内皮细胞移入滑膜与滑液中移入滑膜与滑液中,
6、前一前一步需要步需要集落刺激因子集落刺激因子(CSFsCSFs)的控制的控制,后一步后一步则需要多种则需要多种趋化因子趋化因子的作用的作用,如白三烯如白三烯B4B4、血小板激活因子血小板激活因子(PAF)(PAF)及大量的白细胞介素及大量的白细胞介素 -8(IL-8)8(IL-8)。三、类风湿性关节炎的病理特征三、类风湿性关节炎的病理特征血管的内皮细胞血管的内皮细胞不仅是一个被动的屏障不仅是一个被动的屏障,而且而且是炎症过程的积极参加者是炎症过程的积极参加者,在促使炎性细胞向在促使炎性细胞向炎症部位集聚中炎症部位集聚中,他们起着一定的作用。在他们起着一定的作用。在IL IL-1-1、肿瘤坏死因
7、子、肿瘤坏死因子(TNF)(TNF)、C C干扰素干扰素(IFN-C)(IFN-C)的的作用下作用下,内皮细胞表面分子起着特异的寄居分内皮细胞表面分子起着特异的寄居分子的作用子的作用,称血管粘连分子。如细胞间粘连分称血管粘连分子。如细胞间粘连分子子-1(ICAM-1),-1(ICAM-1),这种分子连接着各种类型炎性这种分子连接着各种类型炎性细胞的配体细胞的配体,为炎性细胞侵入滑膜组织开辟了为炎性细胞侵入滑膜组织开辟了通道。通道。三、类风湿性关节炎的病理特征三、类风湿性关节炎的病理特征在在RARA滑膜所浸润的单个核细胞中滑膜所浸润的单个核细胞中,巨噬细胞巨噬细胞是是主要的主要的,它们呈高度激活
8、状态它们呈高度激活状态,可以产生多种多可以产生多种多样的炎性介质样的炎性介质,包括细胞因子如包括细胞因子如IL-1IL-1、TNF-A TNF-A、血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子(PDGF)(PDGF)、纤维母细胞生长、纤维母细胞生长因子因子(FGF)(FGF)、转移生长因子、转移生长因子(TGF)(TGF)等。这些因等。这些因子调节着子调节着RARA滑膜中其它细胞的行为。滑膜中其它细胞的行为。三、类风湿性关节炎的病理特征三、类风湿性关节炎的病理特征造成关节破坏的关键是细胞因子对滑膜中纤造成关节破坏的关键是细胞因子对滑膜中纤维样母细胞及软骨细胞的作用。维样母细胞及软骨细胞的作用。四、类风
9、湿性关节炎与四、类风湿性关节炎与IL-1 IL-1 的关系的关系19831983年年,美国学者美国学者WoodWood从人的关节液中分离出从人的关节液中分离出一种一种IL-1IL-1样因子样因子,在关节炎的病理中起一定作在关节炎的病理中起一定作用。用。19881988年日本学者年日本学者NobuywkiNobuywki用生物学方法测得用生物学方法测得滑膜培养上清液中的滑膜培养上清液中的IL-1IL-1活性活性,这种活性只存这种活性只存在于在于RARA的滑膜中的滑膜中,而不存在于非而不存在于非RARA滑膜中滑膜中,且且RARA滑膜中滑膜中IL-1IL-1的增高与的增高与X X线所示的关节破坏均线
10、所示的关节破坏均有很好的一致性。有很好的一致性。四、类风湿性关节炎与四、类风湿性关节炎与IL-1 IL-1 的关系的关系p动物实验研究动物实验研究在关节炎的动物模型中在关节炎的动物模型中,有结果表明有结果表明IL-1IL-1是是组织破坏的重要介导物质。组织破坏的重要介导物质。四、类风湿性关节炎与四、类风湿性关节炎与IL-1 IL-1 的关系的关系p动物实验研究动物实验研究兔关节内注射兔关节内注射IL-1IL-1能迅速诱导关节腔内中性能迅速诱导关节腔内中性粒细胞的浸润粒细胞的浸润,继而单核细胞浸润。继而单核细胞浸润。四、类风湿性关节炎与四、类风湿性关节炎与IL-1 IL-1 的关系的关系p动物实
11、验研究动物实验研究正常大鼠的踝关节反复注射正常大鼠的踝关节反复注射IL-1IL-1能引起以单能引起以单核细胞浸润和纤维化为特征的慢性滑膜炎核细胞浸润和纤维化为特征的慢性滑膜炎,但没有软骨和骨的破坏。然而在预先注射过但没有软骨和骨的破坏。然而在预先注射过链球菌细胞壁肽糖链球菌细胞壁肽糖-多糖复合体的大鼠多糖复合体的大鼠,注射注射IL-1IL-1能显著增加炎性反应能显著增加炎性反应,产生血管翳和软产生血管翳和软骨破坏。另外骨破坏。另外,可加重小鼠胶原诱导的炎性可加重小鼠胶原诱导的炎性关节。关节。四、类风湿性关节炎与四、类风湿性关节炎与IL-1 IL-1 的关系的关系p动物实验研究动物实验研究这些关
12、节炎动物模型中的结果提示这些关节炎动物模型中的结果提示IL-1IL-1可能可能是一种介导组织破坏的物质。是一种介导组织破坏的物质。四、类风湿性关节炎与四、类风湿性关节炎与IL-1 IL-1 的关系的关系p体外实验研究体外实验研究研究表明研究表明IL-1IL-1能刺激风湿性滑液细胞的胶原能刺激风湿性滑液细胞的胶原酶和前列腺素酶和前列腺素E2(PGE2)E2(PGE2)的产生和骨吸收的产生和骨吸收,IL-,IL-1 1通过辅助其它细胞的转移和刺激内皮细胞通过辅助其它细胞的转移和刺激内皮细胞反应参与关节炎发病的早期过程。反应参与关节炎发病的早期过程。四、类风湿性关节炎与四、类风湿性关节炎与IL-1
13、IL-1 的关系的关系p体外实验研究体外实验研究IL-1IL-1诱导产生诱导产生PGE2PGE2和胶原酶与疾病后期的骨吸和胶原酶与疾病后期的骨吸收和软骨破坏有关。收和软骨破坏有关。u软骨型蛋白多糖（PG）和O型胶原是构成软骨细胞外基质的重要结构和功能的大分子物质,参与软骨细胞的增殖、分化的调节,在维持软骨组织的生物学功能方面起着非常重要的作用。在生理状态下,软骨细胞维持PG的合成代谢和分解代谢处于平衡状态,在大骨节病、骨性关节炎等软骨疾病时,PG的分解代谢明显增加。四、类风湿性关节炎与四、类风湿性关节炎与IL-1 IL-1 的关系的关系p体外实验研究体外实验研究研究表明研究表明,IL-1,IL
14、-1能够促进关节软骨能够促进关节软骨PGPG的分解的分解和抑制培养软骨细胞的和抑制培养软骨细胞的PGPG合成。合成。IL-1IL-1还促进还促进PGEPGE合成和软骨合成和软骨 N N、O O型胶原的合成型胶原的合成,后者可后者可加重关节软骨的破坏。此外加重关节软骨的破坏。此外IL-1IL-1与其它细胞与其它细胞因子一样还可影响骨的重建。因子一样还可影响骨的重建。四、类风湿性关节炎与四、类风湿性关节炎与IL-1 IL-1 的关系的关系p研究进展研究进展 目前认为目前认为IL-1IL-1等细胞因子对软骨的作用机制等细胞因子对软骨的作用机制包括细胞膜相关的高亲和力受体和特异性受包括细胞膜相关的高亲和力受体和特异性受体识别细胞外因子信号体识别细胞外因子信号,然后信息通过转信然后信息通过转信号肽传入细胞质和细胞核号肽传入细胞质和细胞核,导致软骨细胞功导致软骨细胞功能发生改变。能发生改变。五、结论五、结论
