1、重庆医科大学药理学教研室 况舸【定义】具有解热、镇痛，多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。非甾体类抗炎药（non-steroidl nti-inflmmtory drugs，NSIDS）。【炎症调控因素】1.急性炎症 2.慢性炎症【作用原理】主要为抑制环氧酶(cyclo-oxygense,COX),干扰前列腺素(prostglndin,PG)合成。【COX同工酶】结构型（COX-1），诱导型（COX-2）【解热镇痛药的共性】【解热镇痛药的共性】1.1.解热作用解热作用 特点：特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响使过高体温降低到正常，对正常体温无影响发热机制：发热机制：病原体及其毒素病原体
2、及其毒素刺激中性粒细胞刺激中性粒细胞释放内热原释放内热原（pyrogen:ILpyrogen:IL1 1、TNFTNF）体温调节中枢（下丘脑）体温调节中枢（下丘脑）合成、释放合成、释放PGPG调定点提高至调定点提高至3737以上以上产热产热、散热散热体温体温。解热机制：解热机制：解热镇痛药解热镇痛药抑制抑制PGPG合成酶（环加氧酶）合成酶（环加氧酶）PGPG合成合成 体温调定点恢复正常水平体温调定点恢复正常水平 散热散热(血管舒张和出血管舒张和出汗汗)体温恢复正常。体温恢复正常。2.镇痛作用特点主要对炎症性疼痛有效,中等强度;无成瘾性与呼吸抑制；作用部位在外周,抑制PG合成产生作用。镇痛机制：
3、抑制PG合成，提高痛阈。炎症疼痛：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓激肽、组胺、5HT、PG）痛觉感受器 疼痛；PG作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质作用；3.3.抗炎作用抗炎作用 炎症表现：炎症表现：红、肿、热痛和功能障碍；红、肿、热痛和功能障碍；致炎物质：致炎物质：缓激肽、缓激肽、PGPG。PG:PG:本身是炎症活性物质本身是炎症活性物质 增敏缓激肽等炎性物质增敏缓激肽等炎性物质 作用机制作用机制:1.1.解热镇痛药（解热镇痛药（-）炎症时）炎症时PGPG合成合成 抗炎抗炎 2.2.也可能与（也可能与（-）某些细胞粘附分子的活性表达有关）某些细胞粘附分子的活性表达有关 特点：特点：非特异性；作
4、用于早期控制症状，不能根治。非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。【分类】【分类】水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸第一节第一节 非选择性环氧酶抑制剂非选择性环氧酶抑制剂 一、水杨酸类（一、水杨酸类（salicylates）阿司匹林阿司匹林1827，柳树皮，柳树皮，salicylic acid；1875，sodium salicylate；1899，acetylsalicylic Acid（aspirin）【药动学】【药动学】po主要在小肠吸收，体内酯酶水解生成水杨酸，血主要在小肠吸收，体内酯酶水解生成水杨酸，血中原形药极少；血浆蛋白结合率高；肝脏代
5、谢，肾中原形药极少；血浆蛋白结合率高；肝脏代谢，肾排；消除动力学模式：排；消除动力学模式：1级动力学（级动力学（t1/2 23h）和）和零级动力学（零级动力学（t1/2 12h）；碱化尿液排泄加快。）；碱化尿液排泄加快。【药效学】与使用剂量有关。COX-1抑制作用强。1.解热镇痛 0.5g/次即可。轻中度痛，尤炎症性（头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛）。高烧退热。PC等复方制剂，碎服；胃和十二指肠溃疡者慎用。2.抗风湿 3-5g/日，近中毒量。风湿热、风湿性关节炎：疗效确实、快；风湿性心脏炎（对瓣膜损伤无助）；类风湿也可用。3.影响血栓形成 小剂量（75-300mg/天）。原理：血小板中：C
6、OX-1与TX2合成酶催化生成TX2，促进血小板聚集；血小板生命期8-11天，无合成新COX-1能力。血管内皮中：COX-1与PGI2合成酶催化生成PGI2，抑制血小板聚集；血管内皮细胞有合成新COX-1能力。用于高凝状态、有产生血栓栓塞性疾病倾向的病人。临床用于预防血栓栓塞性疾病发生。4.其他 川崎病、预防结肠癌的发生（减少50%左右）、老痴等【不良反应】1.胃肠反应：常见。上腹不适、恶心、呕吐（直接刺激、刺激CTZ）、胃溃疡复发及出血、穿孔（PG生成减少、）。禁忌症？2.过敏反应：皮肤过敏反应，阿司匹林哮喘3.水杨酸反应：剂量5g/d，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力，甚至过度呼吸
7、、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。急救：碳酸氢钠静脉滴注。4.凝血障碍：原因-抑制血小板聚集和凝血酶原形成。严重肝损害、低凝血酶原血症及VitK 缺乏者禁用。5.Reye综合征 肝衰竭合并脑病，儿童感染病毒性疾病时慎用！【药物相互作用】香豆素，磺酰脲类，糖皮质激素，等。二、苯胺类二、苯胺类非那西丁非那西丁（phenacetinphenacetin），），对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（acetaminophenacetaminophen）非那西丁在肝内代谢为非那西丁在肝内代谢为对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（药理活性）和（药理活性）和对氨基苯乙醚对氨基苯乙醚，后者可致高铁血红蛋白血症以及溶血。，后者可致
8、高铁血红蛋白血症以及溶血。特点：特点：1 1）解热镇痛强，抗炎、抗风湿作用弱。）解热镇痛强，抗炎、抗风湿作用弱。2 2）肝肾损害、胃肠道不良反应轻。）肝肾损害、胃肠道不良反应轻。应用：应用：解热镇痛。以阿司匹林不适者优。解热镇痛。以阿司匹林不适者优。三、吡唑酮类三、吡唑酮类（PyrazolonsPyrazolons）保太松保太松（phenylbutazonephenylbutazone）和）和羟布宗羟布宗（羟基保太松（羟基保太松 oxyphenbutazoneoxyphenbutazone）【特点】【特点】.消炎抗风湿作用强而解热镇痛较弱，但对不明原因的消炎抗风湿作用强而解热镇痛较弱，但对不明
9、原因的发热有效；发热有效；.不良反应多而重（胃肠反应、水钠潴留、皮肤黏膜过不良反应多而重（胃肠反应、水钠潴留、皮肤黏膜过敏反应、粒细胞减少、再障、肝肾损害、甲状腺肿，等）。敏反应、粒细胞减少、再障、肝肾损害、甲状腺肿，等）。用药时间不宜过长。用药时间不宜过长。【应用】【应用】次选用风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱次选用风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风（促进尿酸排泄）（羟布宗无此作用）。炎、急性痛风（促进尿酸排泄）（羟布宗无此作用）。四、吲哚乙酸和茚乙酸类吲哚美辛（消炎痛 indomethcin）1963年使用【特点】非选择性COX抑制剂，1.为最强的PG合成酶抑制药之一2.消炎
10、抗风湿作用很强，解热镇痛也突出；用于消炎和抗风湿；癌性发热；痛经治疗；动脉导管早闭。3.不良反应多而重（50%），20%人需停药。包括：胃肠反应、CNS反应、造血系统反应、过敏反应，等。剂量依赖性4.仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。舒林酸（sulindc）【特点】1）前体药物，胃肠道不良反应轻。2）作用类似吲哚美辛，但弱；T1/2长。3）肾毒性及CNS毒性低于吲哚美辛。近期发现其它作用（老年病和肠肿瘤）。五、丙酸类（propionic cid derivtives）布洛芬（ibuprofen）、萘普生（nproxen）、酮洛芬（ketoprofen），等。非选择性COX抑制剂【特点】1.
11、消炎抗风湿和解热镇痛均好；2.易进人滑腔膜，主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿 性关节炎。3.不良反应较轻（尤胃肠反应轻，注意视力障碍、皮 疹、肝脏损害）；适合于长期使用。灭酸类（甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸）非选择性COX 抑制剂。作用强，但不良反应多，包括CNS反应、胃肠反应、肝肾损害、造血障碍、出血等。吡罗昔康（piroxicm）和美洛昔康（meloxicm）相对COX-2选择性抑制剂。第二节 选择性环氧酶-2抑制剂适合于长期用药治疗骨与关节性疾病等。美落昔康（meloxicm）塞来昔布（celecoxib，1998）、罗非昔布（rofecoxib，1999）、尼美舒利（nimesulid
12、e）选择性抑制COX-2，具有强大的抗炎作用。D？肿瘤？对COX-1影响小，对胃肠道、肾脏、血小板功能影响小。心血管副作用：精氨酸加压素增加而增加白细胞血管内皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心脏血栓形成等。本章小结目的要求：掌握解热镇痛抗炎药的共同作用原理，阿司匹林的药理作用、临床应用和不良反应。熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布洛芬的作用特点。了解选择性COX-2抑制剂。花生四烯酸中间体皮质激素LT生理刺激炎性刺激NSIDsPL2COX-1 COX-2LOXPGE2PGI2TX2炎症介质表1.与急性炎症有关的调质（meditors）及其作用 表2.与慢性炎症（风湿性关节炎）有关的一些调质及其
13、作用PL2血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强糖皮质激素-PF拮抗剂LT（4，B4，C4，D4，E4）5-脂氧酶环加氧酶环内过氧化物TX2血栓形成，血管收缩PGF2，PGD2，PGE2收缩子宫、扩张血管、收缩支气管、痛增敏PGI2血管舒张，痛敏感，血小板解聚花生四烯酸PF膜磷脂NSIDs表20-1 COX-1 与COX-2特性的比较 生成生成功能功能抑制剂抑制剂选择性选择性非选择性非选择性COX-1COX-1固有的固有的生理学：生理学：保护胃肠保护胃肠调节调节PLPL聚集聚集(TXA2)(TXA2)调节外周血管阻力调节外周血管阻力(PGI2)(PGI2)调节肾血流量分布调节肾血流
14、量分布(PGI,PGE)(PGI,PGE)吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康、吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康、萘普生、萘普生、布洛布洛芬、双氯酚酸钠芬、双氯酚酸钠COX-2COX-2需经诱导需经诱导生理学：生理学：妊娠时妊娠时PGPG合合成增加成增加病理学：病理学：损伤因子诱损伤因子诱导导COX-2COX-2表达，激活表达，激活PLAPLA2 2PGPG及其他致炎及其他致炎介质，引起炎症介质，引起炎症美洛昔康、尼美舒利美洛昔康、尼美舒利 化学分类 代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 水杨酸类 阿司匹林 吲哚乙酸及茚乙酸类 吲哚美辛、舒林酸 芳基乙酸类 双氯酚酸其他有机酸类 芳基丙酸类 布洛芬、萘普生 烯酸类 吡罗、美洛昔康 苯烷酮类 萘丁美其他 尼美舒利表20-2 NSIDs的分类【各种PG的主要药理作用】1.PGE1和PGE2:扩张血管、升高体温、子宫收缩、痛 增敏；2.PGI2：扩张血管、抑制血小板聚集；3.TX2：收缩血管、促进血小板聚集；4.PGF2：收缩子宫、收缩血管、收缩支气管。近有报道：COX-2选择性抑制剂致血细胞黏附增强，血中精氨酸加压素增加148%,心脏损害。Merk 和辉瑞招回Rofecoxib和Celecoxib。
