1、内内 容：容：v狼疮肾炎病理分型的深化认识v狼疮肾炎治疗的进展v狼疮肾炎的若干特殊状况n肾脏病理分型肾脏病理分型n病理的活动性和慢性化积分病理的活动性和慢性化积分n狼疮性肾炎的病理类型常可出现转型，狼疮性肾炎的病理类型常可出现转型，高达高达3535 狼疮肾炎肾活检的目的指导治疗指导治疗判断预后判断预后 Pollak,Pirani,Schwartz的分类 （J Lab Clin Med 1964;63:535-550）nWHO分型：1974，1982和1995二次修订n2003年ISN/RPS分型狼疮肾炎肾脏病理分型的历史狼疮肾炎肾脏病理分型的历史ISN/RPS 2003 狼疮病理分型狼疮病理分
2、型Weening JJ,et al.J Am Soc Nephrol 2004;15:241250 狼疮性肾炎的活动性病变和非活动性病变狼疮性肾炎的活动性病变和非活动性病变 活动性病变活动性病变 非活动性病变非活动性病变严重的细胞增生严重的细胞增生 1 13 GBM3 GBM增厚增厚 毛细血管坏死毛细血管坏死 (1(13)3)2 2 肾小球硬化肾小球硬化 1 13 3中性粒细胞浸润中性粒细胞浸润 1 13 3 球囊粘连球囊粘连 1 13 3核碎核碎 1 13 3 纤维新月体纤维新月体 1 13 3苏木素小体苏木素小体 1 13 GBM3 GBM内皮下内皮下EDED白金耳形成白金耳形成 1 13
3、 3 系膜区系膜区EDED微血栓形成微血栓形成 1 13 3 肾间质纤维化肾间质纤维化 1 13 3细胞性新月体细胞性新月体 （1 13 3）2 2 血管硬化血管硬化 1 13 3GBMGBM内皮下带状内皮下带状EDED肾间质单个核细胞浸润肾间质单个核细胞浸润 1 13 3血管纤维素样坏死血管纤维素样坏死 （1 13 3）2 2 Weening JJ,et al.J Am Soc Nephrol 2004;15:241250 19951995和和20032003年年LNLN的病理分型的比较的病理分型的比较Normal Minimal mesangial LNMesangiopathy,+,+M
4、esangial proliferation LNFocal segmental GN Focal LN a)Necrotizing (A)b)Active&sclerosing (A/C)c)Sclerosing (C)Diffuse GN Diffuse LN a)with SEG lesions -S(A)-G(A)b)with necrotizing -S(A/C)-G(A/C)c)with active/necrotizing -S(C)-G(C)d)with sclerosingDiffuse membranous GN membranous LN a)Pure membranou
5、s GN +,+b)MN+Advanced sclerosing GN Advanced sclerosing LN新分型的主要改变新分型的主要改变u取消正常类型取消正常类型u各型之间划分更为精确各型之间划分更为精确l明确定义活动性和慢性病变明确定义活动性和慢性病变uIVIV型增加亚型型增加亚型 n节段性节段性 (LN IV-S)(LN IV-S)和全球性和全球性 (LN IV-G)(LN IV-G)病变病变nIVIV病例增加病例增加u取消取消V V型的亚型型的亚型uIVIV型型:硬化肾小球硬化肾小球 90%90%2003 ISN/RDS2003 ISN/RDS狼疮分型的不足之处狼疮分型的不足
6、之处v病理医师的共识，没有临床终点事件的鉴定没有临床终点事件的鉴定v肾小球病变中的一些认识分歧认识分歧n弥漫性狼疮肾炎（IV）节段或全球分布的临床意义？n纯膜性狼疮（IV）是否存在？其临床意义？v以肾小球病变为基点；对小管对小管-间质及血管病变重间质及血管病变重视不够视不够vClass IV 弥漫型狼疮肾炎50肾小球受累；活动或非活动病变；节段或全球性分布:系膜、内皮病变、MPGN、新月体、白金耳、内皮下D沉积。-S(A)活动性、弥漫、节段性增生性LN -G(A)活动性、弥漫、全球性增生性LN -S(A/C)活动性及慢性、弥漫性、节段性增生硬化性LN -G(A/C)活动性及慢性、弥漫性、全球性
7、增生硬化性LN -S(C)慢性瘢痕性、弥漫性、节段硬化性LN -G(C)慢性瘢痕性、弥漫性、全球硬化性LN 指出细胞性新月体和/或纤维素样坏死肾小球比例ISN/RPS 2003 狼疮肾炎病理分型狼疮肾炎病理分型型型LNLN-S(A)-G(A)-S(C)IV-S vs.IV-G 预后意义？预后意义？v既往研究认为 LN IV-S(old LN-III)较 LN-G的长期预后差Najafi CC,et al.Kidney Int 2001;59:21562163.v三大洲的三项回顾性研究均未发现二者长期预后存在差异Mittal B,et al.Am J Kidney Dis 2004;44:105
8、09Yokoyama H,et al.Kidney Int 2004;66:2382-8Hill GS,et al.Kidney Int 2005;68:228897Normal Minimal mesangial LNFibrinoid necrosis与抗DNA抗体的关系？Diffuse GN Diffuse LN抗DNA抗体起主导作用抗mCRP抗体与狼疮活动相关c)Sclerosing (C)型LN S与G 肾脏存活率比较Normal Minimal mesangial LNWeening JJ,et al.SLEDAI评分系统Focal segmental GN Focal LNAI
9、score(meanSD)既往研究认为 LN IV-S(old LN-III)较 LN-G的长期预后差Yu F,et al.是肾脏预后的独立高危因素狼疮肾炎病理分型的深化认识Plos Pathog 2009;5(1):e1000282.病理型、型 a or a/cAm J Kidney Dis 2004;44:10509型型LN S与与G 病理改变对比病理改变对比IV-SIV-GP valueNumber of patients20152Fibrinoid necrosis 5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AI score(meanSD)8.752.73 10.933.36
10、0.006 Endocapillary hypercellualrity(meanSD)2.350.59 2.920.34 0.001 Interstitial inflammation(meanSD)1.050.22 1.510.78 0.01 Yu F,et al.Lupus 2009;18(12):1073-81.G G 活动病变更重活动病变更重 S S 与与ANCAANCA相关小血管炎关系？相关小血管炎关系？型型LN S与与G 临床资料对比临床资料对比ANCA 4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Yu F,et al.Lupus 2009;18(12):1073-81.Y
11、u F,et al.Lupus 2009;18(12):1073-81.型型LN S与与G 肾脏存活率比较肾脏存活率比较两者预后不同两者预后不同两者发病机理不同两者发病机理不同 不是一种类型不是一种类型型型LN S与与G 关于关于LNLN的肾小管间质病变的肾小管间质病变 活动性病变活动性病变：肾小管萎缩，肾间质水肿，单个核细胞浸润。量化：1：25，2：2550，3：50，75慢性病变慢性病变：肾小管萎缩，肾间质纤维化。量化：1：25，2：2550，3：50，75肾小管间质病变肾小管间质病变Analysis of Tubulointerstitial Lesions in Patients wi
12、th LN Classified by 2003 ISN and RPS Classification:A Large Cohort Study from Multi-Centers in ChinavMulticenter analysis,313 patients:5 hospitalsnPeking Univ 1st Hospital:208nAffiliated Hospital of Ningxia Medical Univ:37nCangzhou Central Hospital:34nBaotou Medical College 1st Hospital:20nChifeng 2
13、nd Hospital:14vThe 2003 ISN/RPS classification of LN might reflect the related TI lesionsYu F,Wu LH,Liu G.Kidney Int 2010肾间质炎症细胞浸润间质间质-小管病变与小管病变与LN的肾脏生存率的肾脏生存率肾小管萎缩肾间质纤维化多因素回归分析：多因素回归分析：间质细胞浸润，间质细胞浸润，肾小管萎缩，肾小管萎缩，间质纤维化，间质纤维化，是肾脏预后的是肾脏预后的独立独立高危因素高危因素病理 例 肾小球病理 血尿分级（例数）足细胞数 尿蛋白量 分型 数 活动指数 0 1 2 3 个/20h
14、p g/24h 型 8 5.631.49 1 2 4 1 8.54.1 2.021.58型 20 11.403.98b 1 7 12 14.910.0b 5.743.34型 3 3.000c 2 1 0 4.753.60注：型与型比较，bP0.01；与型比较，cP0.01 免疫化学法（抗足细胞表面标志蛋白podocalyxin抗体）尿足细胞监测活动性狼疮肾炎的意义尿足细胞监测活动性狼疮肾炎的意义中华内科杂志2007，46（2）：127-10内内 容：容：v狼疮肾炎病理分型的深化认识v狼疮肾炎治疗的进展v狼疮肾炎的若干特殊状况SLE：发病机制？：发病机制？v遗传背景遗传背景 v感染感染 v环境因
15、素环境因素v性激素性激素v药物药物v其它其它免疫调节紊乱免疫调节紊乱凋亡细胞清除障碍自身免疫体液免疫细胞免疫多种自身抗体形成脏器损伤补体补体/缓激肽系统缓激肽系统四、MMF 1个Peking Univ 1st Hospital:208Class IV 弥漫型狼疮肾炎肾功有损害Yu F,et al.Plos Pathog 2009;5(1):e1000282.2003 ISN/RDS狼疮分型的不足之处对小管-间质及血管病变重视不够d)with sclerosing弥漫性狼疮肾炎（IV）节段或全球分布的临床意义？Yu F,et al.狼疮肾炎的分级治疗原则Lupus 2009;18(12):107
16、3-81.Clin Exp Immunol 2006;145:2127c)Sclerosing (C)纯膜性狼疮（IV）是否存在？其临床意义？初始剂量.Kidney Int 2005;68:228897疫血清学检查异常抗DNA抗体起主导作用肾小球免疫复合物的沉积肾小球免疫复合物的沉积v抗DNA抗体起主导作用n循环免疫复合物n原位免疫复合物v临床现象n部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性n抗DNA抗体阳性不一定有肾损害是否存在针对肾小球固有细胞的自身抗体？抗DNA抗体如何沉积到肾小球？v98%狼疮肾炎患者血清存在 抗人类系膜细胞抗体n靶抗原存在于 HMC细胞膜上n结合为抗原抗体反应：F(ab)2n不需要
17、DNA介导：DNA酶处理n与抗DNA抗体的关系？Du et al.J Clin Immunol 2005;25(3):279-285Chen et al.Renal Failure 2005;27:507-513HMC靶抗原的分离纯化靶抗原的分离纯化v分离细胞膜v色谱层析nFPLCnHPLC？v靶抗原多样性n临床意义？n蛋白质鉴定？Mono Q Mono Q 阴阴离子离子层层析曲析曲线线患者患者A的血清的血清患者患者B的血清的血清unpublished datav识别多种靶抗原v靶抗原存在于细胞膜上v结合不需要DNA介导：DNA酶处理Du et al.J Clin Immunol 2006;2
18、6(2):138-44狼疮肾炎患者血清中存在针对HMC的自身抗体v抗DNA抗体可识别HMCv靶抗原仍位于细胞膜v抗原抗体反应与DNA无关抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反应？Du H,et al.Clin Exp Immunol 2006;145:2127C1q&CRP：acute phase proteinsZhang J,et al.Plos Pathog 2009;5(1):e1000282.Apoptotic cells?FHvIgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关nSLE：6/30（20%）nLN：84/150（56%），），p0.005nLN-IV：71.95%n正常对照：3/63（
19、4.8%）p3000)小剂量小剂量CTX 0.5g/次次6 6次次Arth&Rheum 2002,46:2121*二组均用二组均用P；均以；均以AZA于维持缓解于维持缓解追踪追踪40个月个月治疗失败治疗失败v经过经过6个月治疗无效个月治疗无效v发生激素抵抗性复发发生激素抵抗性复发v血肌酐血肌酐2 2Apoptotic cells?尿足细胞监测活动性狼疮肾炎的意义六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂抗微血栓形成 13 肾间质纤维化 13肾小球免疫复合物的沉积分型 数 活动指数 0 1 2 3 个/20hp g/24hYu F,et al.活动性狼疮肾炎的分期治疗原则Apoptotic cells?2003
20、年ISN/RPS分型需结合整体病变活动情况SLE：20/49(40.肾小球病变中的一些认识分歧 G 活动病变更重保护肾功能抗DNA抗体起主导作用Endocapillary hypercellualrity(meanSD)Yokoyama H,et al.抗DNA抗体可识别HMCClass IV 弥漫型狼疮肾炎不需要DNA介导：DNA酶处理抗DNA抗体起主导作用19951995和和20032003年年LNLN的病理分型的比较的病理分型的比较Normal Minimal mesangial LNMesangiopathy,+,+Mesangial proliferation LNFocal seg
21、mental GN Focal LN a)Necrotizing (A)b)Active&sclerosing (A/C)c)Sclerosing (C)Diffuse GN Diffuse LN a)with SEG lesions -S(A)-G(A)b)with necrotizing -S(A/C)-G(A/C)c)with active/necrotizing -S(C)-G(C)d)with sclerosingDiffuse membranous GN membranous LN a)Pure membranous GN +,+b)MN+Advanced sclerosing G
22、N Advanced sclerosing LN新分型的主要改变新分型的主要改变u取消正常类型取消正常类型u各型之间划分更为精确各型之间划分更为精确l明确定义活动性和慢性病变明确定义活动性和慢性病变uIVIV型增加亚型型增加亚型 n节段性节段性 (LN IV-S)(LN IV-S)和全球性和全球性 (LN IV-G)(LN IV-G)病变病变nIVIV病例增加病例增加u取消取消V V型的亚型型的亚型uIVIV型型:硬化肾小球硬化肾小球 90%90%2003 ISN/RDS2003 ISN/RDS狼疮分型的不足之处狼疮分型的不足之处v病理医师的共识，没有临床终点事件的鉴定没有临床终点事件的鉴定v
23、肾小球病变中的一些认识分歧认识分歧n弥漫性狼疮肾炎（IV）节段或全球分布的临床意义？n纯膜性狼疮（IV）是否存在？其临床意义？v以肾小球病变为基点；对小管对小管-间质及血管病变重间质及血管病变重视不够视不够HMC靶抗原的分离纯化靶抗原的分离纯化v分离细胞膜v色谱层析nFPLCnHPLC？v靶抗原多样性n临床意义？n蛋白质鉴定？Mono Q Mono Q 阴阴离子离子层层析曲析曲线线患者患者A的血清的血清患者患者B的血清的血清unpublished dataEuro-Lupus Nephritis Trial 随机对照多中心研究随机对照多中心研究,Intent-to-treat分析分析90例增殖
24、性例增殖性大剂量大剂量CTX 0.5g/m2体表面积体表面积增加剂量：增加剂量：0.25mg/次次 (WBC3000)小剂量小剂量CTX 0.5g/次次6 6次次Arth&Rheum 2002,46:2121*二组均用二组均用P；均以；均以AZA于维持缓解于维持缓解追踪追踪40个月个月Clin Exp Immunol 2006;145:2127毛细血管坏死 (13)2 肾小球硬化 13血管纤维素样坏死（13）2Fibrinoid necrosis免疫化学法（抗足细胞表面标志蛋白podocalyxin抗体）Yokoyama H,et al.Lupus 2009;18(12):1073-81.c)
25、Sclerosing (C)POCY=口服环磷酰胺LN：57/96(59.P6080mg/d+CTX抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反应？节段性(LN IV-S)和全球性(LN IV-G)病变肾小球免疫复合物的沉积Tan Y,et al Human Immunol 2008;69:840-4系膜、内皮病变、MPGN、新月体、白金耳、内皮下D沉积。五、misoprostol 1个节段性(LN IV-S)和全球性(LN IV-G)病变J Am Soc Nephrol 2004;15:241250细胞性新月体 （13）2 血管硬化 13HMC靶抗原的分离纯化间质-小管病变与LN的肾脏生存率靶抗原存
26、在于 HMC细胞膜上Endocapillary hypercellualrity(meanSD)毛细血管坏死 (13)2 肾小球硬化 13AI score(meanSD)Plos Pathog 2009;5(1):e1000282.血管纤维素样坏死（13）2Yu F,et al.Tan Y,et al Human Immunol 2008;69:840-43：50，75(WBC3000)Advanced sclerosing GN Advanced sclerosing LN病理医师的共识，没有临床终点事件的鉴定体综合征四、肾炎综合征+肾病综合 征、Yu F,et al.Yu F,et al.
27、Clin Exp Immunol 2006;145:2127体综合征中性粒细胞浸润 13 球囊粘连 13Yu F,et al.肾小球病变中的一些认识分歧POCY=口服环磷酰胺d)with sclerosing小剂量CTX 0.关于LN的肾小管间质病变Mesangiopathy,+,+Mesangial proliferation LN四、肾炎综合征+肾病综合 征、000c 2 1 0 4.Chifeng 2nd Hospital:14b)MN+Tan Y,et al Human Immunol 2008;69:840-4SLE：20/49(40.Yokoyama H,et al.病理医师的共识，没有临床终点事件的鉴定微血栓形成 13 肾间质纤维化 13免疫化学法（抗足细胞表面标志蛋白podocalyxin抗体）Yu F,et al.Yu F,et al.随机对照多中心研究,Intent-to-treat分析
