肝炎病毒定义（课件）.ppt

1、肝肝 炎炎 病病 毒毒定定 义义n肝炎病毒肝炎病毒:是一群能引起病毒性肝炎的病原是一群能引起病毒性肝炎的病原体。体。n造成以肝脏损害为主的全身性传染病造成以肝脏损害为主的全身性传染病分分 类类n五种公认的肝炎病毒甲、乙、丙、丁、戊型五种公认的肝炎病毒甲、乙、丙、丁、戊型n其它与人类肝炎相关的病毒其它与人类肝炎相关的病毒肝肝 炎炎 病病 毒毒 的的 重重 要要 性性n中国不仅是一个人口大国中国不仅是一个人口大国,而且也是病毒性肝炎的而且也是病毒性肝炎的高发区。高发区。n目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎型肝炎,在在我国均有发生我国均有发生,n其中尤以

2、甲、乙、丙、戊其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。个型别的流行情况严重。n 仅乙肝病毒携带者以达仅乙肝病毒携带者以达1.3亿之多。亿之多。n可以说可以说,病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。病。甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒(hepatitis A virus,HAV)HAV 的的 结结 构构n粪口粪口途径途径传播传播;n通过通过污染的污染的水源、食物、海产品、食具等传播水源、食物、海产品、食具等传播;n传染源传染源多为甲肝患者多为甲肝患者和隐性感染者和隐性感染者(血液、粪便血液、粪便),),但但较较 肠道病毒更易引起感染肠道病毒更易引起感染;n早期

3、致病是病毒感染的直接作用早期致病是病毒感染的直接作用;n晚期则是感染引起的免疫病理作用晚期则是感染引起的免疫病理作用;n常造成散发性流行或大面积流行。常造成散发性流行或大面积流行。HAV 的的 致致 病病 性性粪口粪口途径传播途径传播口咽部口咽部或或唾液唾液腺腺中中早期增殖早期增殖肠道与局部肠道与局部淋巴结中大淋巴结中大量增殖量增殖入血并形成入血并形成病毒血症病毒血症肝脏肝脏为最终靶为最终靶器官器官(病毒直病毒直接损伤或免疫接损伤或免疫病理作用病理作用)通过通过胆汁胆汁随随粪粪便便排出体外排出体外致致 病病 特特 点点n潜伏期潜伏期短短:30天天;n发病发病急急;n恢复恢复快快;n 死亡率死亡

4、率低低:8.06/10万万;n不不形成携带者、形成携带者、不不转为慢性、转为慢性、不不致肝癌致肝癌;n无无垂直传播垂直传播。常常 见见 症症 状状n流感样症状流感样症状n厌食厌食n恶心恶心n黄疸黄疸(眼部及皮肤呈黄色眼部及皮肤呈黄色)n尿黄尿黄n腹痛腹痛n乏力乏力 低低:北美、西欧、澳大利亚北美、西欧、澳大利亚;中中:东欧、地中海、日本、前苏联东欧、地中海、日本、前苏联;高高:热带非洲、东热带非洲、东 南亚、中国南亚、中国 50 受过受过HBV的感染的感染 某高校大学生某高校大学生 10 携带者携带者(1.3亿亿)6.95 7.26 8.20 2700万万 乙肝病人乙肝病人 900万万 每年新

5、发病每年新发病 1200万万 慢性肝炎患者慢性肝炎患者 100万万/年年 急性肝炎急性肝炎 100万女性万女性 HbsAg携带者携带者 60100万万 新生儿被感染新生儿被感染 怀孕、分娩和怀孕、分娩和 哺乳哺乳 30万万/年年 肝癌及肝硬化肝癌及肝硬化 因此因此我国我国 “乙肝大国乙肝大国”,病毒性肝炎已成为威胁我国人民健康的病毒性肝炎已成为威胁我国人民健康的“国害国害”。山东省山东省 每年新发病乙肝人数每年新发病乙肝人数 3万万 肝炎发病率肝炎发病率 25/10万万 乙肝携带者乙肝携带者 450万万 发展为慢肝发展为慢肝 肝硬化肝硬化 肝癌肝癌 110万万 HBV慢性感染的人群患原发性肝细

6、胞癌的慢性感染的人群患原发性肝细胞癌的 相对危险性增加相对危险性增加300倍倍HBV 病病 毒毒 颗颗 粒粒生生 物物 学学 特特 性性n血清中存在三种病毒颗粒血清中存在三种病毒颗粒:n大球形颗粒大球形颗粒:即即完整完整的的Dane颗粒颗粒,有有DNA,有双层外壳有双层外壳n外衣壳含外衣壳含HBV表面抗原表面抗原(HBsAg)n内衣壳为内衣壳为HBV核心核心 抗原抗原(HBcAg),20面体对称面体对称;n小球形颗粒小球形颗粒:是是HBV增殖合成增殖合成过剩过剩的的 HBsAg成分成分;无无DNA;无感染性无感染性;n管形颗粒管形颗粒:为为小球形小球形颗粒的颗粒的串聚物串聚物;无无DNA;无感

7、染性无感染性.n其中其中,大球形大球形Dane颗粒颗粒 是是完整的病毒颗粒完整的病毒颗粒n双层衣壳双层衣壳 n外外-HBsAg(包括包括PreS1Ag、PreS2 Ag)n内内-HBcAgn核心结构核心结构 n DNA双股环状双股环状nDNA聚合酶聚合酶药物作用靶药物作用靶nHBeAg可溶性蛋白可溶性蛋白HBV的基因结构的基因结构nHBV DNA的大小为的大小为3200 bp,是一未完全闭是一未完全闭合环状双链合环状双链DNA,正链长度约为负链的正链长度约为负链的50100;n单股区单股区(裂隙区裂隙区)的长短不等的长短不等,分分L()和和S();5端为粘性末端端为粘性末端(约约250互补碱基

8、互补碱基);可成环状结构。可成环状结构。nHBV的基因组的基因组负链负链DNA含有含有S、C、P和和X等等4个个开放读码框开放读码框 架架(ORF)nS区区,包括包括S基因、基因、PreS1、S2基因基因,编码编码HBsAg、PreS1、PreS2 Ag;nC区区,包括包括C基因基因和和前前-C基因基因,编码编码HBcAg和和HBeAg;nP区区,P基因基因编码编码DNA聚合酶等聚合酶等;nX区区,X基因基因编码编码X蛋白蛋白HBxAg;可可反式激活反式激活细胞癌细胞癌 基因基因,可能与肝可能与肝癌发生、发展有关癌发生、发展有关nDR区区:粘性末端两侧粘性末端两侧有有11个核苷酸组成的个核苷酸

9、组成的 直接重复序列直接重复序列 nDR1(5 -TTCACCTCTGC-3)nDR2(5 TTCACCTCTGC-3)n病毒病毒成环复制成环复制的关键序列的关键序列,如如一侧改变一侧改变24个核苷酸个核苷酸,病毒即病毒即 停止复制。停止复制。非非 编编 码码 区区基基 因因 变变 异异nHBV有有逆转录逆转录的复制过程的复制过程,基因变异率比一般基因变异率比一般 DNA病毒要高病毒要高n病毒核苷酸的变异率每年为病毒核苷酸的变异率每年为3.2x10-5 n与一般与一般RNA病毒相似病毒相似n但比人类免疫缺陷病毒低但比人类免疫缺陷病毒低100倍倍n基因变异与疾病的严重程度的关系基因变异与疾病的严

10、重程度的关系？S 基基 因因 的的 变变 异异n接种疫苗失败接种疫苗失败?n接种疫苗后产生抗接种疫苗后产生抗HBsAg,但野毒株的但野毒株的HBsAg 发生变异发生变异,导致导致 其抗原表位的改变其抗原表位的改变,而逃避机体中而逃避机体中已有已有抗抗HBsAg的的中和中和作用作用;n抗原性改变抗原性改变-常规方法不能测出而常规方法不能测出而漏检漏检;n找到找到HBsAg变异株变异株;PreC 区区 变变 异异nC区第区第1896位核苷酸出现位核苷酸出现TGG变为变为TAG转录转录 终止密码子终止密码子,不能不能表达表达HBeAg而逃避而逃避已有已有抗抗-Hbe的免的免 疫反应疫反应重症肝炎重症

11、肝炎;C 基基 因因 变变 异异n相对保守相对保守？n慢肝患者中较少发现慢肝患者中较少发现 HBV的抗原组成的抗原组成n表面抗原表面抗原HBsAgn核心抗原核心抗原HBcAg ne抗原抗原HBeAgn按相对分子质量大小可分为大、中、小按相对分子质量大小可分为大、中、小3种种MSP,即即LHBs、MHBs、SHBs;n LHBs含完整的含完整的PreS1-S2及及S蛋白蛋白;nMHBs含含preS2及及S蛋白蛋白;nSHBs则只含有则只含有S蛋白蛋白;nPreSAg存在于存在于Dane颗粒表面颗粒表面,分分PreS1和和PreS2两种抗原两种抗原,与病毒吸附有关与病毒吸附有关,并且是并且是HBV

12、复制标志。复制标志。1、HBsAga、HBsAg(主蛋白主蛋白)n存在于三型颗粒中存在于三型颗粒中,是是HBV感染的主要标志感染的主要标志;n刺激机体产生抗刺激机体产生抗-HBsAg(保护性抗体保护性抗体)n是是乙肝恢复乙肝恢复(痊愈痊愈)的标志的标志,对对HBV 的感染具有免疫保护的感染具有免疫保护n制备疫苗最主要成分制备疫苗最主要成分n四种基本亚型四种基本亚型:adr,adw,ayr,ayw;n共同抗原决定簇共同抗原决定簇:a;nd/y和和w/r互相排斥互相排斥;na抗原决定簇由抗原决定簇由HBsAg序列的第序列的第124-147位氨基酸位氨基酸组成组成,亲水性强亲水性强,其中第其中第12

13、4、137及及139、147位半胱位半胱氨酸形成二硫键氨酸形成二硫键,构成两个环状结构。构成两个环状结构。n依据其抗原性差异划分的依据其抗原性差异划分的adr、adw、ayr、ayw4种主要血清型间种主要血清型间,因均有共同的因均有共同的a抗原表位抗原表位,故制备故制备疫苗时各血清间有交叉保护作用。疫苗时各血清间有交叉保护作用。HBsAg的的a抗原决定簇抗原决定簇 C半胱氨酸半胱氨酸 R精氨酸精氨酸 S丝氨酸丝氨酸 H组氨酸组氨酸 G苷氨酸苷氨酸 M甲硫氨酸甲硫氨酸 T苏氨酸苏氨酸 P脯氨酸脯氨酸a共同抗原决定簇的氨基酸序列共同抗原决定簇的氨基酸序列b、HBsAgPreS2(中蛋白中蛋白)nP

14、reS2 附加在附加在HBsAg 肽链肽链N末端前的抗原决定簇末端前的抗原决定簇,免疫原性较免疫原性较HBsAg更强。更强。n具有吸附人血清白蛋白和肝细胞受体的决定簇具有吸附人血清白蛋白和肝细胞受体的决定簇(PHSA-R)。n早期出现早期出现,1月左右消失月左右消失,持续存在示急性转为慢性。持续存在示急性转为慢性。n抗抗-preS2:中和抗体中和抗体,示病情好转示病情好转,趋于痊愈。趋于痊愈。c、HBsAgPreS2PreS1(大蛋白大蛋白)nPreS1是附加在中蛋白是附加在中蛋白N末端前的抗原决定簇末端前的抗原决定簇;n增强增强HBsAg免疫原性免疫原性;n助于助于HBV吸附到肝细胞上。吸附

15、到肝细胞上。n部分部分Pre-S1向内与内衣壳表面的热休克蛋白向内与内衣壳表面的热休克蛋白70(HSP70)相相结合结合,将外层衣壳牢固的铆于内核上。将外层衣壳牢固的铆于内核上。2 2、核心抗原、核心抗原(HBcAg)nDane颗粒的核心结构表面颗粒的核心结构表面内衣壳蛋白内衣壳蛋白;n肝细胞内合成肝细胞内合成,抗原性强抗原性强,是杀伤性是杀伤性T细胞的靶抗原。细胞的靶抗原。n表面包以外衣壳表面包以外衣壳,故血清中很难检出故血清中很难检出;可在感染的肝细胞表可在感染的肝细胞表面存在面存在;n抗原性强抗原性强,刺激机体产生刺激机体产生抗抗-HBc(IgG、IgM),抗抗-HBcIgG持续时间长持

16、续时间长,不是保护性抗体不是保护性抗体;抗抗-HBcIgM标志标志HBV在肝内在肝内复制复制(急性期急性期);消失表示康复或慢性化。消失表示康复或慢性化。动物模型与细胞培养动物模型与细胞培养n敏感动物敏感动物 n黑猩猩黑猩猩n鸭鸭 土拨鼠土拨鼠 地松鼠地松鼠n细胞培养尚未成功细胞培养尚未成功nHBV DNA转染系统转染系统(筛选抗病毒药物筛选抗病毒药物);nS基因转染系统基因转染系统(制备疫苗制备疫苗)n抵抗力强于抵抗力强于HAV;n对低温干燥紫外线耐受对低温干燥紫外线耐受;不被不被70乙醇灭乙醇灭活活;n100 10分钟可灭活分钟可灭活,但仅失去感染性但仅失去感染性,仍仍保持保持HBsAg的

17、抗原活性。的抗原活性。n消毒方法消毒方法n0.5过氧乙酸过氧乙酸n5次氯酸钠次氯酸钠抵抵 抗抗 力力HBV 的的 复复 制制 特特 点点n当当HBV感染宿主肝细胞后感染宿主肝细胞后,表现出与其它表现出与其它DNA病毒病毒不同的增殖特点不同的增殖特点:n病毒病毒DNA可可整合整合至靶细胞染色体中至靶细胞染色体中(逆转录逆转录V?),约约50以上为负股的以上为负股的5-末端区末端区;nReverse Transcription;nPregenome;nS基因可通过基因可通过2.1Kb mRNA转译转译HBsAg,无需无需病毒复制病毒复制;故故部分部分HBV感染者中虽无病毒复制感染者中虽无病毒复制,

18、但可长期产生但可长期产生HBsAg。HBV的复制过程的复制过程n通过通过PreS1和和2蛋白吸附于肝细胞蛋白吸附于肝细胞,脱壳释放出脱壳释放出DNA并进入肝细胞内并进入肝细胞内;n在在DNA聚合酶作用下以负链聚合酶作用下以负链DNA为模板为模板,生成双股生成双股闭合环状闭合环状DNA分子分子;n细胞细胞RNA聚合酶作用下聚合酶作用下,核内核内DNA转录形成转录形成两种两种mRNA(2.1/3.5kb);n2.1kb 的的mRNA转入胞浆内转入胞浆内,指导合成外衣壳蛋白指导合成外衣壳蛋白;3.5kb的的mRNA转译出转译出内衣壳蛋白内衣壳蛋白,并作为模板连同并作为模板连同蛋白引物蛋白引物和和DN

19、A多聚酶一起进入内衣壳多聚酶一起进入内衣壳;自自DR区起区起,在反转录酶作用下指导合成全长的在反转录酶作用下指导合成全长的HBV DNA负链负链;同时自身被同时自身被Rnase降解降解;n以新合成的负链以新合成的负链DNA为模板为模板,自自DR区起区起以以RNA为引物为引物,由由DNA聚合酶合聚合酶合成互补的正链成互补的正链DNA;n复制中的复制中的正链正链DNA与完整的负链与完整的负链DNA结合并包装于内衣壳中结合并包装于内衣壳中,再在高尔再在高尔基体基体/内质网等内质网等膜质细胞器膜质细胞器获得包膜后成熟、释放。获得包膜后成熟、释放。HBV的致病性和免疫性的致病性和免疫性n传染源传染源n主

20、要传染源是患者或无症状主要传染源是患者或无症状HBsAg携带者携带者;n潜、急、慢性活动期均有传染性。潜、急、慢性活动期均有传染性。传传 播播 途途 径径n经血传播经血传播:血液、血制品血液、血制品n接触传播接触传播:体液体液,包括性传播等包括性传播等n母婴传播母婴传播n医源性传播医源性传播:n不严格集体预防接种、药物注射、器官移植、不严格集体预防接种、药物注射、器官移植、拔牙、拔牙、文身文身(0.00004ml)n危险职业危险职业 口腔科口腔科 肿瘤科肿瘤科 化验室化验室 易易 感感 性性n新生儿新生儿:通常不具有来自母体的先天性抗通常不具有来自母体的先天性抗-HBs,因而普遍易感因而普遍易

21、感;n随着年龄增长随着年龄增长,通常通常隐性感染获得免疫隐性感染获得免疫的比例亦的比例亦 随之增加随之增加;至至30岁岁以后以后,我国接近半数的人可检我国接近半数的人可检 出抗出抗-HBs,故故HBV感染感染多发生多发生于婴幼儿及青少年于婴幼儿及青少年;n到到成年成年以后以后,除少数易感者以外除少数易感者以外,已感染已感染HBV的的 人多已成为慢性或潜伏性感染者人多已成为慢性或潜伏性感染者,到到中年中年以后以后,无症状无症状HBsAg携带者亦逐渐减少。携带者亦逐渐减少。HBV的免疫性和致病机制的免疫性和致病机制n临床表现临床表现多样化多样化:无症状携带者无症状携带者,急性肝炎急性肝炎,慢性慢性

22、肝炎肝炎,重症肝炎等重症肝炎等;n不不直接引起肝细胞损伤直接引起肝细胞损伤,而机体的免疫病理反应而机体的免疫病理反应是主要原因是主要原因;n免疫反应的强弱与临床过程的轻重和转归有密免疫反应的强弱与临床过程的轻重和转归有密切关系。切关系。1、自身免疫应答引起的病理损伤、自身免疫应答引起的病理损伤n超敏反应超敏反应:n肝病毒侵入肝细胞内增殖时肝病毒侵入肝细胞内增殖时,受染细胞膜表面受染细胞膜表面有大量的有大量的HBsAg或或HBcAg表达肝细胞表达肝细胞S-Ag构象变化构象变化LSP表露自身抗原诱导机体产表露自身抗原诱导机体产生自身抗体生自身抗体n抗体通过抗体通过ADCC或与抗原结合或与抗原结合,

23、形成免疫复合物形成免疫复合物,激激活补体活补体,破坏受染肝细胞破坏受染肝细胞nCTL杀伤作用或释放细胞因子损伤肝细胞杀伤作用或释放细胞因子损伤肝细胞2、免疫复合物引起的病理损伤免疫复合物引起的病理损伤n抗原和抗体抗原和抗体复合物复合物血循环各器官血循环各器官超敏反应超敏反应型变态反应型变态反应n肝肝毛细管栓塞急性肝坏死重症肝炎肝肝毛细管栓塞急性肝坏死重症肝炎n肝外症状肝外症状:n肾小球基底膜肾小球肾炎肾小球基底膜肾小球肾炎n关节关节滑液囊多发性关节炎关节关节滑液囊多发性关节炎3、细胞免疫介导的病理损伤、细胞免疫介导的病理损伤n清除清除HBV三条途径三条途径nCTL-HLA-1类分子和病毒抗原类

24、分子和病毒抗原结合结合-分泌穿孔素、淋分泌穿孔素、淋巴毒素巴毒素-杀伤靶细胞杀伤靶细胞;nT细胞细胞产生和分泌细胞因子产生和分泌细胞因子;nCTL-肝细胞的凋亡肝细胞的凋亡:CTL Fas抗原结合凋亡抗原结合凋亡;n正常范围正常范围:杀伤受染细胞清除病毒杀伤受染细胞清除病毒-隐性感染或急隐性感染或急性肝炎性肝炎n过度的免疫反应过度的免疫反应-大面积肝细胞破坏大面积肝细胞破坏-重症肝炎重症肝炎;n 免疫能力低下免疫能力低下-HBV不能被清除不能被清除-慢性肝炎慢性肝炎n免疫正常免疫正常:清除病毒清除病毒急性肝炎痊愈急性肝炎痊愈n免疫应答过强免疫应答过强:大片肝细胞损伤大片肝细胞损伤爆发性肝炎爆发

25、性肝炎重症肝炎重症肝炎n免疫低下免疫低下:免疫逃避不能清除病毒释放免疫逃避不能清除病毒释放病毒持续存在再感染其他肝细胞慢性肝炎病毒持续存在再感染其他肝细胞慢性肝炎肝病变成纤维细胞增生肝硬化肝病变成纤维细胞增生肝硬化免疫水平的类型免疫水平的类型HBV 致致 病病 特特 点点n潜伏期长潜伏期长:90天天n发病慢、恢复慢、易转为慢性发病慢、恢复慢、易转为慢性;n成年人多见成年人多见;n无症状携带者多无症状携带者多;n泛嗜性病毒泛嗜性病毒;n整和整和:肝癌。肝癌。急急 性性 乙乙 肝肝n早期症状是疲乏不适早期症状是疲乏不适,或有轻度的胃肠道紊乱或有轻度的胃肠道紊乱,约有约有1010的患的患者发生血清病

26、者发生血清病,如肾小球肾炎、关节痛等。如肾小球肾炎、关节痛等。n血清病发生的原因是血清病发生的原因是:由于血流中出现暂时性的抗原抗体复由于血流中出现暂时性的抗原抗体复合物合物,激活了补体所致。当典型的肝炎症状出现时激活了补体所致。当典型的肝炎症状出现时,血清病消血清病消失失,转氨酶升高转氨酶升高n肝细胞能合成、分泌、储存多种酶。当肝细胞变性、坏死肝细胞能合成、分泌、储存多种酶。当肝细胞变性、坏死,则酶进入血流则酶进入血流,使血清中酶含量增高。由于谷丙转氨酶在使血清中酶含量增高。由于谷丙转氨酶在肝脏中含量最高肝脏中含量最高,肝细胞损害时在血清中最早出现肝细胞损害时在血清中最早出现,故临床故临床上

27、常以谷丙转氨酶增高作为肝细胞损害和炎症急性活动的上常以谷丙转氨酶增高作为肝细胞损害和炎症急性活动的指标指标,对病情估计和预后有一定的参考价值对病情估计和预后有一定的参考价值)。n发病第周发病第周,恶心、呕吐、厌食、右下腹痛最明显恶心、呕吐、厌食、右下腹痛最明显,约有半约有半数患者出现黄疸数患者出现黄疸n肝细胞分泌的胆汁将红细胞的残骸肝细胞分泌的胆汁将红细胞的残骸胆红素清除出血胆红素清除出血液循环液循环,从毛细胆管引入肠道从毛细胆管引入肠道,排出体外。所以当肝有疾排出体外。所以当肝有疾患时患时,便会发生胆红素代谢障碍便会发生胆红素代谢障碍,表现为血中胆红素增多。表现为血中胆红素增多。由于胆红素与

28、弹性蛋白有较强的亲和力由于胆红素与弹性蛋白有较强的亲和力,临床表现为含临床表现为含弹性蛋白的巩膜、皮肤黄染弹性蛋白的巩膜、皮肤黄染,出现黄疸出现黄疸)。n第周或第三周症状逐渐消退第周或第三周症状逐渐消退,但体力完全恢复则需数月。但体力完全恢复则需数月。暴暴 发发 性性 肝肝 炎炎n有有0.20.5黄疸型乙型肝炎患者可发展为黄疸型乙型肝炎患者可发展为急性暴发性肝炎急性暴发性肝炎,n表现为起病表现为起病10日以内出现黄疸迅速加深日以内出现黄疸迅速加深,肝脏迅肝脏迅速缩小速缩小,有出血倾向有出血倾向,腹水迅速增多腹水迅速增多,出现肝性脑病、出现肝性脑病、凝血病和体液电解质失衡凝血病和体液电解质失衡,

29、死亡率高。死亡率高。n另一少见的情况是急性乙肝发展为亚急性肝坏死另一少见的情况是急性乙肝发展为亚急性肝坏死,其中一部分患者可能进展到坏死性肝硬化。其中一部分患者可能进展到坏死性肝硬化。慢慢 性性 肝肝 炎炎n一部分人为轻微的、非进行性的、非损害性的慢一部分人为轻微的、非进行性的、非损害性的慢性迁延性肝炎性迁延性肝炎,临床表现为食欲不佳临床表现为食欲不佳,反复出现疲反复出现疲劳和消化道症状劳和消化道症状,有时肝区不适有时肝区不适,转氨酶轻度升高转氨酶轻度升高,一般在一般在1212个月内消退。个月内消退。n另一部分人则发展为进行性的、组织学上呈损害另一部分人则发展为进行性的、组织学上呈损害性的慢性

30、活动性肝炎性的慢性活动性肝炎,除上述症状明显加重以外除上述症状明显加重以外,可伴有蜘蛛痣、肝掌、肝病面容可伴有蜘蛛痣、肝掌、肝病面容,转氨酶反复波转氨酶反复波动等动等,以后可能逐步进展为肝硬化或肝癌。以后可能逐步进展为肝硬化或肝癌。n 肝炎的转归肝炎的转归:急性乙肝急性乙肝_90_恢复恢复n 9 1n HBsAg持续持续6个月个月 黄疸性肝炎黄疸性肝炎n 50n 恢复恢复 无症状携带者无症状携带者 慢性持续肝炎慢性持续肝炎 慢活慢活n 肾炎肾炎 肝硬化肝硬化 肝癌肝癌 n10-20乙肝患者有肝外症状乙肝患者有肝外症状:发热发热 皮疹皮疹 关节炎关节炎 肾炎肾炎我国乙型肝炎感染的特点我国乙型肝炎

31、感染的特点n我国约有我国约有40-60人群曾受到过人群曾受到过HBV的感染的感染;n表现急性乙肝的仅占表现急性乙肝的仅占0.1-1,亚临床亚临床30-75,慢慢性乙肝性乙肝1-5,乙肝病毒携带乙肝病毒携带7-20;n急性乙肝如治疗不彻底急性乙肝如治疗不彻底,10患者可转为慢性乙肝患者可转为慢性乙肝HBV与原发性肝癌与原发性肝癌 HCCn流行病学方面流行病学方面n动物模型动物模型n病毒分子结构病毒分子结构流流 行行 病病 学学 方方 面面n血清流行病学调查表明血清流行病学调查表明:n中国原发肝细胞癌患者中国原发肝细胞癌患者,n90感染过感染过HBV,n肝癌组织中肝癌组织中40-50有复制性的有复

32、制性的 DNAnHBsAg携带者较无携带者较无HBV感染者发生肝癌的危感染者发生肝癌的危险率高险率高217倍倍;动动 物物 模模 型型n新生土拨鼠感染新生土拨鼠感染HBV,n3年后年后100发生肝癌发生肝癌,n 成年后感染不发生肝癌成年后感染不发生肝癌n肝癌组织检测肝癌组织检测,约约50含含X基因片基因片段段,HBxAg可能是致癌的启动因子可能是致癌的启动因子病病 毒毒 分分 子子 结结 构构n病毒基因的病毒基因的整合整合n 90HBsAg肝癌组织中有肝癌组织中有HBV序列的整合序列的整合n整合导致整合导致HBV的重排的重排HBV先发生突变先发生突变_通过粘性末通过粘性末端的变化导致整和端的变

33、化导致整和n肝癌细胞内发现肝癌细胞内发现:n有有PreC区区突变突变n也有也有PreS1 S2的多处的多处突变突变 病毒的变异株与肝癌病毒的变异株与肝癌n土拨鼠土拨鼠HBV发现有两株不同的病毒发现有两株不同的病毒n一株一株 在短期内致癌在短期内致癌 复制能力高复制能力高n另一株则需要另一株则需要较长潜伏期较长潜伏期后可致癌后可致癌微微 生生 物物 检检 验验n标本的采集标本的采集n HBV血清学标志物相当稳定血清学标志物相当稳定,血液标本无需特殊处理。血液标本无需特殊处理。n用于分析用于分析HBV核酸的标本核酸的标本,应于采集后应于采集后6h内处理标本内处理标本,并在并在24h内检测内检测,抗

34、凝剂为枸橼酸盐抗凝剂为枸橼酸盐。检测检测HBV血清学标志物血清学标志物nHBsAg和抗和抗HBsnHBsAg阳性表示存在阳性表示存在HBV感染。感染。n在血清中的存在时间不超过在血清中的存在时间不超过6个月。如果个月。如果HBsAg持续持续存在存在6个月以上个月以上,一般认为处于携带状态一般认为处于携带状态,机体清除病毒机体清除病毒的可能性很低。的可能性很低。n在在HBsAg从血清消失后发生抗从血清消失后发生抗HBs血清阳转。抗血清阳转。抗HBs是是一种中和抗体一种中和抗体,表明病毒基本清除表明病毒基本清除,是痊愈的重要标志。也是痊愈的重要标志。也是疫苗免疫成功的标志。是疫苗免疫成功的标志。n

35、HBeAg是是HBV复制的指标复制的指标n持续存在时间不超过持续存在时间不超过10周周,如超过如超过10周则提示周则提示感染转为慢性化。感染转为慢性化。n抗抗-HBe出现于出现于HBeAg阴转后阴转后,其出现比抗其出现比抗HBs晚晚但消失较早。但消失较早。HBeAg阴转表示病毒复制水平降阴转表示病毒复制水平降低低,传染性下降传染性下降,病变趋于静止。病变趋于静止。HBeAg和抗和抗HBeHBeAg和抗和抗-HBenpre-C区基因变异可产生区基因变异可产生HBeAg阴性的阴性的 HBV感染感染,抗抗-HBe可呈阳性可呈阳性,病毒仍复制活跃病毒仍复制活跃,病变可持续进展病变可持续进展;n临床上有

36、下列表现时要考虑临床上有下列表现时要考虑 pre-C区基因发生变异区基因发生变异:nHBeAg(),抗抗-HBe()或或();nHBV DNA();n活动性肝病活动性肝病;n肝组织中肝组织中HBcAg呈浆型大量表达。呈浆型大量表达。HBcAg和抗和抗HBcnHBcAg是是HBV的核心部分的核心部分,是是HBV存在和复制活跃的直接存在和复制活跃的直接指标。临床通常不检测指标。临床通常不检测HBcAg,而是检测抗而是检测抗-HBc。n抗抗-HBc出现较早出现较早,常紧继常紧继HBsAg和和HBeAg之后就可在血清之后就可在血清中检出中检出,n早期以早期以IgM为主为主,一般持续一般持续618周周;

37、作为急性作为急性HBV感染指标感染指标,但慢性但慢性患者也可持续低效价阳性患者也可持续低效价阳性,尤其是活动时。尤其是活动时。n恢复期和慢性感染以恢复期和慢性感染以IgG型抗型抗-HBc为主为主,可持续存在数年。可持续存在数年。单项抗单项抗-HBc阳性的判定阳性的判定n既往感染既往感染,抗抗-HBs滴度低测不出。滴度低测不出。n低水平病毒携带低水平病毒携带,HBsAg因效价低而检测不出。因效价低而检测不出。n核心窗口期核心窗口期,血清中血清中HBsAg和和HBeAg消失消失,抗抗-HBs尚尚未出现未出现,此时抗此时抗HBc lgM可能呈阳性可能呈阳性n被动获得抗被动获得抗-HBc,如经输血和胎

38、盘获得。如经输血和胎盘获得。n抗抗-HBc假阳性。假阳性。鉴别抗鉴别抗-HBc假阳性假阳性n如出现如出现HBsAg阳性阳性,提示低水平携带提示低水平携带,而抗而抗-HBs出现出现阳性阳性,提示既往感染提示既往感染;n检测检测HBV DNA,阳性提示低水平携带阳性提示低水平携带急性和慢性乙肝标志物存在模式急性和慢性乙肝标志物存在模式 标志物标志物急性急性HB慢性慢性HBHBsAg先阳性、后消失先阳性、后消失阳性、持续阳性、持续抗抗-HBclgM阳性、高效价阳性、高效价低效价或者阴性低效价或者阴性抗抗-HBc总抗总抗体体阳性阳性阳性阳性HBeAs抗抗-HBe先先HBeAg阳性，随阳性，随后抗后抗H

39、Be阳转阳转HBeAg或者抗或者抗HBe阳性阳性HBV DNA先阳性、后消失先阳性、后消失持续存在、效价持续存在、效价高或低高或低抗抗-HBs恢复期出现恢复期出现通常阴性通常阴性检测检测HBV核酸核酸nHBV DNA是诊断是诊断HBV感染最直接的证据感染最直接的证据,可用可用杂交杂交 PCR法检测定性或者定量检测。法检测定性或者定量检测。n采用采用PCR技术技术,可在可在HBsAg出现前出现前2 4周检出周检出HBV DNA。nPCR法检测法检测HBV DNA不仅可作为不仅可作为HBsAs阴性阴性HBV感染的诊断感染的诊断,对于对于HBV感染者的传染性判断、研究感染者的传染性判断、研究HDV基

40、因变异以及抗病毒疗效的评价等。基因变异以及抗病毒疗效的评价等。n基因芯片技术基因芯片技术 病毒抗原抗体病毒抗原抗体系统系统检测指标的动态曲线检测指标的动态曲线乙型肝炎抗原抗体乙型肝炎抗原抗体系列系列检查结果与分析检查结果与分析1.俗称大三阳俗称大三阳,为慢性肝炎为慢性肝炎活动期。有较强的传活动期。有较强的传染性。染性。2.俗称小三阳俗称小三阳,为慢性携带为慢性携带者者,或趋向恢复或趋向恢复,传染性传染性弱弱,如持续过久如持续过久,可转为可转为肝癌。肝癌。3.急性感染阶段或慢性急性感染阶段或慢性HBsAg携带者携带者,传染性传染性弱。弱。4.既往感染过既往感染过,有一定免疫有一定免疫力力,为不典

41、型的恢复期为不典型的恢复期或为急性感染期。或为急性感染期。5.既往感染过既往感染过,为肝炎恢复为肝炎恢复期期,少数人仍有传染性。少数人仍有传染性。6.过去有乙肝感染或现在过去有乙肝感染或现在正处于急性感染。正处于急性感染。HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBc1+-+-+2+-+3+-+4-+-+5-+6-+HBsAg抗抗-HBsHBeAg抗抗-HBe抗抗-HBc7-+-8-+-+9+-10+-+-11+-+-12+-+7.打过疫苗或感染过乙打过疫苗或感染过乙肝。肝。8.急性乙肝恢复期或感急性乙肝恢复期或感染过乙肝。染过乙肝。9.急性感染早期或慢性急性感染早期或慢性HBsAg

42、携带者携带者,传染传染性弱。性弱。10.慢性慢性HBsAg携带者携带者,较易转阴或急性感较易转阴或急性感染趋向恢复。染趋向恢复。11.早期乙肝感染或慢早期乙肝感染或慢性性HBsAg携带者携带者,传传染性强。染性强。12.急性乙肝感染趋向急性乙肝感染趋向恢复或慢性恢复或慢性HBsAg携带者。携带者。防防 治治 原原 则则n控制传染源、切断传播途径和保护易感人群。控制传染源、切断传播途径和保护易感人群。n对于急性患者对于急性患者,“三早三早”:早发现早发现,早隔离早隔离,早治疗早治疗n对血液及血制品要严格进行筛选。对血液及血制品要严格进行筛选。n患者应尽量少接触公用食品、水源及避免从事患者应尽量少

43、接触公用食品、水源及避免从事幼托工作等幼托工作等,并处理好排泄物。并处理好排泄物。n对公用餐具及茶具等对公用餐具及茶具等,应经常消毒应经常消毒免免 疫疫 预预 防防n注射乙型肝炎疫苗注射乙型肝炎疫苗(血源性、基因重组血源性、基因重组HBsAg)是是最有效的预防方法最有效的预防方法;n紧急预防用含高效价抗紧急预防用含高效价抗-HBs的免疫球蛋白的免疫球蛋白(HBIg);nIFN对慢性肝炎有一定治疗作用。对慢性肝炎有一定治疗作用。HBV疫苗预防疫苗预防1 暴露前预防暴露前预防:用于用于HBs阴性阴性孕妇所生的新生儿、高危人群孕妇所生的新生儿、高危人群 第一针注射第一针注射HBV血原疫苗血原疫苗30

44、ug 第二针和第三针第二针和第三针 各各10ug 新生儿出生后新生儿出生后24h内注射第一针内注射第一针,1、6个月各注射一针个月各注射一针 对孕妇不进行对孕妇不进行HBsAg筛查的地区筛查的地区,所有新生儿按上接种所有新生儿按上接种 2 暴露后预防暴露后预防:用于用于HBsAg阳性阳性孕妇的新生儿和意外暴露者孕妇的新生儿和意外暴露者 疫苗单独免疫疫苗单独免疫:每次注射每次注射30ug,共共3针针,0-1-6 疫苗疫苗HBIG联合免疫联合免疫:出生后或暴露出生后或暴露HBV12h内注内注1支支HBIG 2-4周后再注射第一针疫苗周后再注射第一针疫苗1、6再注射各再注射各1针针 结果调查结果调查 接种接种3支疫苗后支疫苗后抗抗HBs阳性率阳性率96-98 阻断母婴传播的保护率阻断母婴传播的保护率70-80 儿童儿童HBsAg 19倍倍 维持时间维持时间:新生儿接种疫苗后新生儿接种疫苗后 9年不必加强年不必加强 乙肝疫苗的免疫期乙肝疫苗的免疫期 510年年 疫苗对突变株无作用疫苗对突变株无作用 是否有免疫是否有免疫:查两对半查两对半 复习题目1.Dane1.Dane颗粒颗粒 HBsAgHBsAg2.2.简述乙型肝炎病毒的基因结构。简述乙型肝炎病毒的基因结构。3.3.分析乙型肝炎病毒抗原抗体检测结果。分析乙型肝炎病毒抗原抗体检测结果。4.4.简述简述HBVHBV的致病机制。的致病机制。