1、第十八章 解热镇痛抗炎药杨波内容提要l解热镇痛抗炎药概述l水杨酸类解热镇痛抗炎药l其他解热镇痛抗炎药第一节 解热镇痛抗炎药概述l定义：（antipyretic,analgesic,and anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。l非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）l作用机制抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶（COX），使得前列腺素（PGs）合成减少环氧酶(cyclooxygenase,COX)l分类NSAIDsl水杨酸类：阿司匹林、阿司匹林赖氨酸盐、水杨酸
2、钠、水杨酸镁、双水杨酸酯、卡巴匹林钙等；l乙酸类：双氯芬酸、引朵美辛、舒林酸、依托芬那酯等；l丙酸类：布洛芬、酮洛芬、萘普生、卡洛芬、非诺洛芬、引朵洛芬、芬布芬等；l芬那酸类：甲芬那酸、氯芬那酸；l昔康类：吡罗昔康、美洛昔康；l吡唑酮类：保泰松、羟基布他酮；l非酸化合物类：萘丁美酮。NSAIDs根据药物对COX2的IC50/COX1的IC50的比值进行分类l药理作用解热作用体温内致热原丘脑体温调节中枢PGE2体温定点NSAIDs 氯丙嗪 阿司匹林 药物类别 抗精神病药 解热镇痛抗炎药 效应 抑制体温调节 解热 机制 直接抑制体温调节中枢 抑制PG的合成和释放 特点 1环境温度低降温 只降发热体
3、温 1）环境温度越低，降温越显著 不降正常体温 2）可降发热、正常体温 特点 2高温环境升温 用途 人工冬眠疗法（降温）发热药理作用药理作用l药理作用镇痛作用NSAIDsNSAIDs 吗吗 啡啡阿司匹林阿司匹林药物类别药物类别 镇痛药镇痛药解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药作用作用部位部位机制机制特点特点用途用途不良反应不良反应直接兴奋阿片受体直接兴奋阿片受体抑制炎症局部抑制炎症局部PG的合成的合成强镇痛强镇痛中等镇痛中等镇痛各类疼痛各类疼痛慢性钝痛比急性锐痛好慢性钝痛比急性锐痛好创伤剧痛、内脏绞痛无效创伤剧痛、内脏绞痛无效慢性钝痛有效慢性钝痛有效（伴（伴PG增多的炎性疼痛）增多的炎性疼痛）缓解其他
4、药无效的剧痛缓解其他药无效的剧痛易成瘾，呼吸抑制易成瘾，呼吸抑制安全性大，无耐受、无成瘾安全性大，无耐受、无成瘾缓解慢性钝痛缓解慢性钝痛中枢中枢主要在外周主要在外周l药理作用抗炎（风湿性关节炎）作用炎症是在体内外各种损伤因子的作用下，由损伤细胞的酶分解产物诱发的，防止组织损伤扩大，促进损伤部位修复以防御为主的局部组织反应。炎症时 局部血管扩张，血流加速，血流量明显增加，导致红、热；血管扩张，通透性增大，血液成分局部渗出导致水肿；炎症细胞（如白细胞）渗出，释放炎症介质如PGs、缓激肽、5-HT等，引起疼痛。产生“红、肿、热、痛”。炎症1.致炎剂：扩张血管，增加白细胞趋化性。2.增敏作用：缓激肽、
5、组胺、5-HT和LTs等。PGs在炎症中的作用1.抑制炎症部位COX，使PGs合成减少，炎症减轻；2.抑制白细胞聚集，降低白细胞的趋化性；3.减少缓激肽的形成；4.保护溶酶体膜，抑制水解酶释放，使致炎致痛介质减少。NSAIDs抗炎机制只能缓解症状，不能根除病因，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。NSAIDs抗炎作用特点：解热、镇痛、抗炎都是对症治疗共同机制是抑制环氧化酶（COX），进而抑制体内前列腺素（PG）的合成。第二节水杨酸类解热镇痛抗炎药l植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。l1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次
6、用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。l1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。l水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。l1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。l1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。一、乙酰水杨酸 （阿司匹林，aspirin）药动学l口服由胃和小肠上部吸收迅速吸收，l在血浆、红细胞及肝内被酯酶水解为水杨酸
7、。l水杨酸盐分布于全身，水杨酸的血浆蛋白结合率高（80%-90%）。l水杨酸在肝脏代谢，代谢物与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合后自尿排出。l代谢物经肾脏排泄，排泄速度受尿液pH的影响（在碱性尿中可排泄85%，在酸性尿中仅排泄5%）。l消除:小剂量(1g)，零级动力学消除，t1/2 15-30h1解热镇痛及抗风湿 药理作用及临床应用l常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（A.P.C片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。l大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，急性风湿热的鉴别诊断,是临床首选
8、药之一。l 小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成。l 机制：2影响血小板功能 预防老年痴呆症（阿尔茨海默病）降低结肠癌发病率 驱虫 腹泻3其他 不良反应1.胃肠道反应 上腹不适，恶心、呕吐。诱发溃疡病。治疗量：抑制血小板聚集，使出血时间延长。大剂量、长期：抑制肝脏合成凝血酶原。2.加重出血倾向（凝血障碍）3.水杨酸反应l剂量过大（5g/d）时，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退等症状，是水杨酸中毒的表现。l 严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。l 应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液。4.过敏反应l荨麻疹l皮肤粘膜过敏反应l血管神经性水肿l休克l定义：以阿司匹林为
9、代表的酸性非甾体抗炎药物所引起的哮喘。l机理：干扰花生四烯酸代谢环氧化酶PGE脂氧化酶(白三烯产生)哮喘。l特点：无论既往是否有哮喘病史，当口服阿司匹林后数分钟内或数小时内出现诱发的哮喘发作。l处理：肾上腺素治标，组胺有效5.“阿司匹林哮喘”5.瑞夷反应（Reye）综合症l对患病毒性感染伴有发热的儿童和青年。l少见，但可以致死。l表现：肝衰竭合并脑病。l机制：可能与阿司匹林抑制体内干扰素的形成，机体抗病毒能力下降、肝细胞线粒体损伤、造成一系列代谢紊乱有关。l注意事项：水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用，可用对乙酰氨基酚等代替。l胃溃疡；l严重肝损害；l低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病；
10、l哮喘；l慢性荨麻疹慎用或禁用。禁忌症药物相互作用l血浆蛋白结合置换l双香豆素出血l磺酰脲类（降血糖）低血糖；l糖皮质激素溃疡l竞争肾小管分泌系统l氨甲喋呤骨髓抑制l呋塞米水杨酸排泄减少造成蓄积中毒。l氨茶碱或其他碱性药物如碳酸氢钠降低阿司匹林疗效l酸性药物水杨酸盐的血药浓度增加。l与布洛芬等非甾体类抗炎药合用时，可使后者的血药水平明显降低，胃肠道不良反应增加。l苯胺类l吡唑酮类l乙酸类l丙酸类第三节其他解热镇痛抗炎药苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen，醋氨酚、扑热息痛）l作用：解热作用强，镇痛作用弱，几无抗炎抗风湿作用l用途：发热、慢性钝痛。阿司匹林代用品，小儿退热首选l不良反应
11、：小，过量急性中毒肝坏死 吡唑酮类保泰松l作用用途l抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用较弱 主要用于急性风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎l促进尿酸排泄治疗急性痛风l不良反应 毒性大，用药剂量不宜过大，用药时间不宜过长 乙酸类吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）l作用：消炎退热作用显著l用途：其它药无效或不能耐受的风湿性及类风湿性关节炎 恶性肿瘤性发热及其它不易控制的发热l不良反应：多丙酸类布洛芬（ibuprofen）l解热镇痛抗炎作用强，胃肠反应少，病人易耐受l用途 1不能耐受乙酰水杨酸的风湿性及类风湿性关节炎病人 2缓解急性痛风、慢性疼痛丙酸类萘普生（naproxen,消痛灵）l解热镇痛抗炎作用强l宜用于不能耐受乙酰水杨酸患者l治疗急性痛风需要掌握的内容l掌握解热镇痛抗炎药的作用、作用机理。l掌握阿司匹林的作用、用途、不良反应。l了解其它解热镇痛抗炎药的作用特点。
