1、1China Pharmaceutical UniversityPage 2China Pharmaceutical University2023-1-18一、概述一、概述二、药用辅料相容性研究与案例二、药用辅料相容性研究与案例 三、药用辅料安全性评价与案例三、药用辅料安全性评价与案例四、展望四、展望 内内 容容 提提 要要Page 3China Pharmaceutical University2023-1-18一、概述一、概述1 1、基本含义、基本含义系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂。是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质（包括制备过程中）。
2、2 2、基本要求、基本要求对人体无毒害作用；化学性质稳定，不易受温度、pH值、保存时间等的影响；与药物成分之间无配伍禁忌；不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响等且尽可能用较小的用量发挥较大的作用。Page 4China Pharmaceutical University2023-1-18一、概述一、概述3 3、基本分类（复杂）、基本分类（复杂）按给药途径（安全性评价更关注！）1）外用（皮肤、腔道、眼用等）2）内服（胃肠道、pH、酶等）3）注射（肌注、静注、脊髓腔等）按制剂中作用（相容性研究更关注！）崩解剂、润滑剂、稳定剂 等等其他分类 1）按来源和方法：天然、合成、半合成；单
3、/共聚物2）按性能和特性：生物降解等；有机、无机 等等Page 5China Pharmaceutical University2023-1-18一、概述一、概述4 4、基本功能、基本功能与作用与作用1）赋形、充当载体、提高稳定性2）增溶、助溶、缓控释等重要功能3）是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分5 5、使用目的和要求、使用目的和要求1）目的：保证制剂成型与符合药品标准；保证与提高药品安全、有效、稳定；存储、运输、携带、使用方便等2）要求：科学、合理、安全（种类、规格、用量等）Page 6China Pharmaceutical University2023-1-18二、药用
4、辅料相容性研究二、药用辅料相容性研究 总体内容总体内容1、辅料与药物（已达成共识）2、辅料与辅料（有待进一步加强“功能化”）3、药物与药物（复方制剂的配伍基础）+辅料（与1相似）研究方法研究方法1、文献资料（仅参考！质量差异问题！）2、配伍预试验（高温、高湿、强光）：常用但仅简单混合3、工艺预实验（成型性研究、溶出度与释放度等）：可提速！4、动物预实验（刺激性、过敏性、溶血性等）：可防止重大事件！Page 7China Pharmaceutical University2023-1-18二、相容性研究二、相容性研究 评价方法评价方法 物理、化学、生物学：相互依存、制约、完善！物理、化学、生物学
5、：相互依存、制约、完善！1、物理相容性：以制剂外观、成品率为指标，以生产工艺是否顺利完成为评估为核心2、化学相容性：以有关物质、含量等为指标，以药物化学稳定性研究为核心3、生物学相容性：以有效性、毒性（一般/特殊）、过敏性等为指标，以药品安全性评价为核心（可部分归纳在安全性评价范畴）Page 8China Pharmaceutical University2023-1-18二、相容性研究案例二、相容性研究案例1 1、（物理、化学、（物理、化学)相容性研究：相容性研究：常见过程 辅料+药物混合均匀置高温、高湿、强光5、10天取样测定（外观、吸湿量/结晶水、有关物质、含量、晶型等）以有关物质等变化
6、为评价指标，确认辅料是否可行！存在主要问题1）评价指标“单一化”、“人为化”、“比例不当”等；2）缺少制剂制备工艺过程，预测可能有误（如热压灭菌、湿法制粒干燥等）；3）多晶型药物常因粉碎、溶剂、制剂机械的工作原理（如热熔挤出等）或工艺参数（如干燥温度、速度等）差异而发生转晶Page 9China Pharmaceutical University2023-1-18相容性研究案例相容性研究案例建议：1）根据初步拟定工艺，设法将工艺因素考虑在内，以提高该实验的科学性和预见性。如：采用湿法制粒时，可用处方用溶剂润湿、干燥后，再进行物理、化学相容性实验。2）根据拟用处方组分和制备工艺，采用小试方法进行
7、制剂制备后，再粉碎后作为另一实验组（综合对照组）联合评价。如：制备片剂、颗粒、微丸或冻干制剂后，再适当粉碎（注意条件）3）关注多晶型药物的晶型变化条件（温度、湿度、粉碎撞击、冷冻和升华速度），测定原料药、制剂和空白辅料的X衍射谱，根据图谱的差异性和相似性，评价晶型是否改变。Page 10China Pharmaceutical University2023-1-18“功能性功能性”相容性研究案例相容性研究案例粘合剂与崩解剂 两者用量的比例大小，将严重影响到片剂的成型性、崩解度/溶出度、脆碎度等。阻滞剂与致孔剂：如EC成膜时，常用油酸和PG作为增塑剂；前者为药物的阻滞剂，而后者为致孔剂。其种类和
8、用量对药物释放粘附性与流动性助流剂细粉的粘附性，可在一定程度上填补大颗粒表面的缺损，提高其流动性Page 11China Pharmaceutical University2023-1-18三、药用辅料安全性评价三、药用辅料安全性评价 主要内容：主要内容：1、一般毒性（共性）：重金属、有机溶剂等2、特殊毒性（个性）：合成单体、催化剂残留等3、添加物毒性：稳定剂、抑菌剂等种类、规格、用量等4、环境、包装等污染：微生物、病原体污染，包装中物质转移等 控制方法：控制方法：1、常规检测：砷、灼烧残渣、有机溶剂残留等2、特殊检测：原子吸收（如铬）、起始原料（如丙烯酸、-CD）等3、生物学检测：微生物检查
9、、无菌、热原检查等4、动物实验：急毒、长毒、一般毒性、三致试验等Page 12China Pharmaceutical University2023-1-18安全性评价安全性评价 评价标准：动物实验为主、限度控制为辅评价标准：动物实验为主、限度控制为辅1、限度控制（已知物质与毒性）：1）天然辅料：杀虫剂等农药，砷，铅等重金属，硫磺等2）合成与半合成辅料：单体，催化剂，溶剂残留等2、生物学控制（未知物质与毒性）：1）一般药理：可吸收、注射/植入用辅料2）一般毒理：刺激性、溶血性、过敏性等3）特殊毒理：致畸、致癌、致突变，降压实验等Page 13China Pharmaceutical Unive
10、rsity2023-1-18安全性评价案例（一）安全性评价案例（一）1、口服用辅料 1）如水性包衣液一般含有一定量乳化剂、增塑剂（邻苯二甲酸酯等），应严格控制种类、规格、用量等；2）如丙烯酸树脂应严格控制丙烯酸单体以及有机溶剂残留；3）如胶囊壳应严格控制“铬”（控制回收胶使用）。2、注射用辅料 1）如HP-CD应严格控制-CD限度（肾毒性）；2）如吐温80应严格控制游离油酸、杂醇等（致敏性）；3）如磷脂应严格控制溶血磷脂等（溶血性）。Page 14China Pharmaceutical University2023-1-18安全性评价案例（二）安全性评价案例（二）3、粘膜用辅料 1）眼用：刺
11、激性、对眼内压等正常生理功能的影响等 2）皮肤用：刺激性、过敏性、对皮肤功能的影响等 3）引道用：刺激性、对正常菌丛生长的影响等 4）鼻腔用：对鼻纤毛活性等的影响等（特别是长期用）4、其他用辅料 1）玻瓶：耐水、耐酸碱等（相容性+安全性）2）胶塞：添加剂转移（相容性+安全性）等等Page 15China Pharmaceutical University2023-1-18四、展四、展 望望 高质量药用辅料是生产高质量药品的基础；高质量药用辅料是生产高质量药品的基础；药用辅料与药物是否相容或匹配是高质量药品处药用辅料与药物是否相容或匹配是高质量药品处方设计和优化的基本研究内容；方设计和优化的基本研究内容；如何采用科学、合理的方法和手段，对药用辅料如何采用科学、合理的方法和手段，对药用辅料进行进行相容性研究及安全性评价，相容性研究及安全性评价，是保障高质量辅是保障高质量辅料和药品研发的关键！料和药品研发的关键！16China Pharmaceutical University
