1、肿瘤病因学肿瘤病因学复旦大学附属肿瘤医院 郝斌 复旦大学上海医学院肿瘤学系肿瘤的病因概述肿瘤的病因概述内内因是事物发发展的根本原因，外因是事物发发展的必要条条件。肿瘤的病因概述肿瘤的病因概述邓邓小平同志同志爱爱抽烟，但也是知名的寿星之一，但也是知名的寿星之一？复旦大学上海医学院肿瘤学系吸烟与肿瘤的病因肺癌肺癌喉癌、膀胱癌、喉癌、膀胱癌、易感人群易感人群吸烟吸烟复旦大学上海医学院肿瘤学系肿瘤的病因概述肿瘤的病因概述基本共识：环境因素与基因的相互作用引起的，环境因素与基因的相互作用引起的，是多因素协同作用的结果是多因素协同作用的结果 肿瘤肿瘤基因基因环境环境拉美拉美5位左翼领导人患癌是美国中情局在
2、捣鬼位左翼领导人患癌是美国中情局在捣鬼 委内瑞拉总统查韦斯委内瑞拉总统查韦斯复旦大学上海医学院肿瘤学系肿瘤的环境因素肿瘤的环境因素*化学因素化学因素 物理因素物理因素 生物因素生物因素 营养因素营养因素 医源性因素医源性因素复旦大学上海医学院肿瘤学系早期的流行病学现象1775年，扫烟囱工人 阴囊皮肤癌：煤烟1895年，染料工人膀胱癌：染料中的芳香胺最早的动物实验1915年，煤焦油兔耳皮肤癌国际癌症研究中心（IARC）权威公布对人类致癌或可疑致癌的化学物质，约占环境致癌因素90%复旦大学上海医学院肿瘤学系化学致癌物分类化学致癌物分类肯定致癌物肯定致癌物：经过流行病学研究证实，在动物实验中证实其致
3、癌作用的，公认的对人体和实验动物均有致癌作用的化学物质。可能致癌物可能致癌物：虽已证明具有体外转化能力而且接触时间与发病率相关，动物实验阳性但结果不恒定，或缺乏流行病学证据支持的化学物质。潜在致癌物潜在致癌物：化学结构与肯定致癌物相似，动物实验可获得某些阳性结果，但缺乏对人体同样具有致癌性的证据的化学物质。复旦大学上海医学院肿瘤学系化学致癌物分类化学致癌物分类国际国际癌症研研究所（IARC）对对已进进行致癌研研究的化学学物分为为四类类：1类类，对对人致癌性证证据充分 （目前有（目前有107种，种，包括包括黄黄曲霉素B1，苯苯并并芘及亚亚硝胺胺）2类类，对对人致癌性证证据有限，对动对动物致癌性证
4、证据充分（A）或或不充分（B）3类类，现现有证证据未能对对人类类致癌性进进行分级评级评价4类类，对对人可能是非致癌物复旦大学上海医学院肿瘤学系化学致癌物分类化学致癌物分类致癌物与肿瘤关系强度致癌物与肿瘤关系强度肯定致癌物肯定致癌物可能致癌物可能致癌物潜在致癌物潜在致癌物复旦大学上海医学院肿瘤学系化学致癌物分类化学致癌物分类直接致癌物：进入体内后不需代谢活化作用就能对正常细胞产生诱癌作用的化学物质间接致癌物：进入体内后需经过氧化酶的代谢活化作用方能产生致癌作用的化学物质促癌物：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物导致肿瘤形成的化学物质复旦大学上海医学院肿瘤学系化学致癌的原理化学致癌的原理
5、基因机制：化学致癌物（或其代谢形成的亲基因机制：化学致癌物（或其代谢形成的亲电子衍生物）导致的体细胞的基因突变为中电子衍生物）导致的体细胞的基因突变为中心的心的DNADNA损伤损伤复旦大学上海医学院肿瘤学系化学致癌过程化学致癌过程正正常常细细胞胞一一系系列列基基因因突突变变易易感感细细胞胞克克隆隆生生长长癌癌前前期期病病变变遗传遗传物质物质重大重大改变改变恶恶性性肿肿瘤瘤特特性性基因基因毒性毒性物质物质启动阶段启动阶段促促癌癌剂剂促进阶段促进阶段侵袭性侵袭性转移性转移性无限生长无限生长发展阶段发展阶段较易干扰，最可能预防肿瘤的途径复旦大学上海医学院肿瘤学系化学致癌的作用机制化学致癌的作用机制基
6、因机制：化学致癌物（或其代谢形成的亲电子衍生物）导致的体细胞的基因突变为中心的DNA损伤基因外机制（基因外机制（epigenetic)epigenetic)：蛋白质结构或构蛋白质结构或构象的改变、致癌物与象的改变、致癌物与RNARNA聚合酶的结合、致聚合酶的结合、致癌物导致的机体免疫功能的改变等癌物导致的机体免疫功能的改变等复旦大学上海医学院肿瘤学系化学致癌实例化学致癌实例饮食习惯饮食习惯吸烟（苯并芘等至少64种致癌物）：肺癌、咽喉癌、食管癌、膀胱癌等乙醇饮料：食管癌、肝癌、喉癌腌制、熏烤食品（亚硝胺、苯并芘）：胃癌过热和粗糙食品：食管癌霉变食物（黄曲霉毒素B1）：肝癌槟榔：口腔癌 复旦大学上
7、海医学院肿瘤学系化学致癌实例化学致癌实例工作环境工作环境：我国政府规定的8大职业性肿瘤：1、联苯胺：膀胱癌2、石棉：肺癌、间皮瘤3、苯：白血病4、氯甲醚：肺癌5、砷：肺癌、皮肤癌6、氯乙烯：肝血管肉瘤7、焦炉逸散物：肺癌8、铬酸盐制造业：肺癌山东省肥城市肖家店村山东省肥城市肖家店村 ，全村全村1000100020002000人。人。4 4年年间因癌死亡间因癌死亡5656人，成为名副其实的癌症村。人，成为名副其实的癌症村。复旦大学上海医学院肿瘤学系化学致癌实例化学致癌实例 癌症村癌症村山东省肥城肖家店村高发癌症种类：胃癌、食道癌、肝癌周边环境监测：流经肖家店村的大汶河，许多河段水质常年是污染最严
8、重的劣5类，其中，强致癌物亚硝酸盐严重超标，锰超标57倍污染源头：上游的一些县市集中了造纸、印染、化工、机械、冶金、采掘、钢铁、电力、酿酒、食品加工、纺织、农药和煤炭等企业。而这些企业向大汶河排污，造成河水严重污染复旦大学上海医学院肿瘤学系化学致癌实例化学致癌实例室内装修污染室内装修污染：1、甲醛（胶黏剂）：小儿白血病2、苯(油漆涂料）：白血病、再障3、氡（大理石辐射）：肺癌复旦大学上海医学院肿瘤学系化学致癌实例化学致癌实例医学诊断和治疗医学诊断和治疗 化疗药物和激素1、烷化剂：白血病2、己烯雌酚：保胎导致后代年轻女性阴道透明细胞癌 复旦大学上海医学院肿瘤学系肿瘤的环境因素肿瘤的环境因素 化学
9、因素化学因素 物理因素物理因素 生物因素生物因素 营养因素营养因素 医源性因素医源性因素复旦大学上海医学院肿瘤学系电离辐射：著名的线索电离辐射：著名的线索广岛长崎原子弹爆炸幸存者白血病和实体瘤发病率切尔诺贝利核电站爆炸白血病和甲状腺癌发病率云南锡矿工人（氡电离辐射）肺癌发病率 复旦大学上海医学院肿瘤学系物理因素物理因素 电离辐射电离辐射 复旦大学上海医学院肿瘤学系电离辐射电离辐射机制：电离产生自由基，导致DNA单链或双链断裂以及碱基结构的改变。电离辐射往往导致大量的基因改变，其中抑癌基因的失活是最关键的变化之一。复旦大学上海医学院肿瘤学系电离辐射电离辐射影响电离辐射致癌的因素人种和民族性别年龄
10、：儿童与老人遗传易感性器官易感性：甲状腺总放射剂量照射剂量方式照射剂量和致癌概率关系小次数大剂量多次数小剂量宿主因素宿主因素放射物理因素放射物理因素复旦大学上海医学院肿瘤学系物理因素物理因素 电离辐射电离辐射 紫外线：皮肤癌紫外线：皮肤癌（基底细胞癌、鳞癌）（基底细胞癌、鳞癌）复旦大学上海医学院肿瘤学系物理因素物理因素 电离辐射电离辐射 紫外线：皮肤癌紫外线：皮肤癌（基底细胞癌、鳞癌）（基底细胞癌、鳞癌）矿物（石棉）纤维：肺癌、恶性间皮瘤 复旦大学上海医学院肿瘤学系肿瘤的环境因素肿瘤的环境因素 化学因素化学因素 物理因素物理因素 生物因素生物因素 营养因素营养因素 医源性因素医源性因素复旦大学
11、上海医学院肿瘤学系生物因素生物因素病毒病毒 病毒侵入正常细胞，使其发生转化进而大量繁殖形成肿瘤。由病毒引起的肿瘤称为病毒性肿瘤 如果病毒为其中一种重要的发病因素称为病毒相关肿瘤。复旦大学上海医学院肿瘤学系病毒分类病毒分类DNADNA肿瘤病毒肿瘤病毒RNARNA肿瘤病毒肿瘤病毒乳头状瘤病毒科乳头状瘤病毒科疱疹病毒科疱疹病毒科 嗜肝病毒科嗜肝病毒科腺病毒科 多瘤病毒科与人类肿瘤关与人类肿瘤关系最密切系最密切多种分类依据复旦大学上海医学院肿瘤学系DNADNA肿瘤病毒肿瘤病毒 乳头状瘤病毒科（HPV）：低危亚型（HPV6、HPV11）中危亚型（HPV31、HPV33、HPV35）高危亚型（高危亚型（H
12、PV16HPV16、HPV18HPV18）疱疹病毒科 可以引起潜伏感染，EBEB病毒：鼻咽癌、病毒：鼻咽癌、BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤 嗜肝病毒科 乙肝病毒：肝癌乙肝病毒：肝癌皮肤粘膜基底细胞乳头状瘤纤维瘤疣宫颈癌、口腔癌宫颈癌、口腔癌复旦大学上海医学院肿瘤学系RNARNA肿瘤病毒分类肿瘤病毒分类分类依据分类依据分类分类区别区别来源来源外源性外源性出生后获得，水平传播出生后获得，水平传播内源性内源性出生前获得，垂直传播出生前获得，垂直传播病程缓急病程缓急急性急性潜伏期短，缺陷病毒，增殖需要辅助性病毒协助潜伏期短，缺陷病毒，增殖需要辅助性病毒协助慢性慢性潜伏期长，非缺陷病毒，独立产
13、生子代潜伏期长，非缺陷病毒，独立产生子代所致肿瘤所致肿瘤白血病病毒白血病病毒白血病白血病乳腺癌病毒乳腺癌病毒乳腺癌乳腺癌人类嗜淋巴细胞病毒人类嗜淋巴细胞病毒淋巴瘤淋巴瘤肉瘤病毒肉瘤病毒肉瘤肉瘤电镜下形态电镜下形态A型型未成熟病毒颗粒未成熟病毒颗粒B型型完整病毒颗粒完整病毒颗粒C型型D型型基因组结构与致基因组结构与致癌机制癌机制转导性反转录病毒转导性反转录病毒具有病毒癌基因，能转导入宿主细胞具有病毒癌基因，能转导入宿主细胞顺式激活反转录病毒顺式激活反转录病毒不整合病毒癌基因，能激活近旁细胞癌基因不整合病毒癌基因，能激活近旁细胞癌基因反式激活反转录病毒反式激活反转录病毒编码调节蛋白激活癌基因编码调
14、节蛋白激活癌基因复旦大学上海医学院肿瘤学系生物因素生物因素-细菌和寄生虫细菌和寄生虫细菌细菌幽门螺杆菌（幽门螺杆菌（HPHP）胃癌、胃淋巴瘤胃癌、胃淋巴瘤寄生虫埃及血吸虫 膀胱癌日本血吸虫 结直肠癌肝吸虫肝吸虫 肝癌、胆管癌（中国人群）肝癌、胆管癌（中国人群）复旦大学上海医学院肿瘤学系肿瘤的环境因素 化学因素化学因素 物理因素物理因素 生物因素生物因素 营养因素营养因素 医源性因素医源性因素复旦大学上海医学院肿瘤学系营养因素营养因素 营养缺乏微量元素硒缺乏：肝癌维生素B、C缺乏:消化道肿瘤食物纤维素缺乏：大肠癌摄入过多高脂饮食：乳腺癌、大肠癌、胆囊癌 复旦大学上海医学院肿瘤学系肿瘤的环境因素
15、化学因素化学因素 物理因素物理因素 生物因素生物因素 营养因素营养因素 医源性因素医源性因素复旦大学上海医学院肿瘤学系医源性因素医源性因素X线检查和放射治疗：白血病、皮肤癌、甲状腺癌、乳腺癌、食管癌等 放射治疗导致肿瘤：1.有放射治疗史；2.放射野内；3.较长潜伏期；4.病理证实放射性核素：32P、131I致白血病、甲状腺癌化疗药物：烷化剂致白血病激素：口服避孕药致乳腺癌等免疫抑制剂：肾移植患者易发生多种肿瘤复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学院肿瘤学系肿瘤的遗传性因素肿瘤的遗传性因素癌家族具有肿瘤家族史家族成员中肿瘤的发病率比一般人群高发病年龄一般比较早1913年报道的G家族，842名
16、后代中95例患癌复旦大学上海医学院肿瘤学系遗传性肿瘤综合征成员发病危险性高年龄低独特的癌前期病变可患罕见肿瘤常双侧对肿瘤易感性的遗传，不完全不完全常染色体显性遗传 复旦大学上海医学院肿瘤学系举例：乳腺卵巢癌综合征举例：乳腺卵巢癌综合征家族性乳腺癌占全部乳腺癌的家族性乳腺癌占全部乳腺癌的5-105-10，家族性卵，家族性卵巢癌占全部巢癌占全部8 8遗传易感性遵循常染色体显性遗传遗传易感性遵循常染色体显性遗传部分患者携带部分患者携带BRCABRCA1 1,BRCA,BRCA2 2基因突变基因突变突变携带者：突变携带者：50-8550-85发生乳腺癌发生乳腺癌 16-60%16-60%发生卵巢癌发生
17、卵巢癌复旦大学上海医学院肿瘤学系举例：乳腺卵巢癌综合征举例：乳腺卵巢癌综合征BRCA1/2突变携带者其它肿瘤发生危险BRCA1突变：结肠癌 RR=2胰腺癌 2-3胃癌 3-7输卵管癌 50-100BRCA2突变男性乳腺癌 50-100前列腺癌 5胰腺癌 4胆囊胆管癌 5复旦大学上海医学院肿瘤学系肿瘤家族聚集现象发生在同一个家族的肿瘤并非都是遗传性肿瘤，可能为偶发事件或共同生活环境有关，这种称为肿瘤的家族聚集现象患乳腺癌的母亲往往会把共同的饮食习惯传给下患乳腺癌的母亲往往会把共同的饮食习惯传给下一代，从而增加了女儿的患病风险一代，从而增加了女儿的患病风险复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学上海医学
18、院肿瘤学系与肿瘤密切相关的遗传性综合症家族性结肠腺瘤病：大肠癌Gardner综合征：大肠癌和其它部位肿瘤Fanconi贫血：白血病着色性干皮病：皮肤癌毛细血管扩张共济失调：淋巴瘤复旦大学上海医学院肿瘤学系肿瘤与基因肿瘤与基因基因的改变和肿瘤相关：u癌基因u抑癌基因uDNA错配修复基因复旦大学上海医学院肿瘤学系癌基因（癌基因（OncogeneOncogene）癌基因癌基因：病毒或细胞中存在的、能诱导细胞转化，并使其获得更多新生物学特性的基因。病毒癌基因：病毒癌基因：存在于病毒中的癌基因；分为 RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因细胞癌基因：细胞癌基因：存在于细胞中的癌基因。原癌基因：原癌基因：即细
19、胞癌基因，正常情况下是以非激活状态存在于细胞中，具有调节细胞生长、增殖、发育和分化的作用。而癌基因系原癌基因的活化形式，具有恶性转化能力。复旦大学上海医学院肿瘤学系癌基因癌基因癌基因致癌机制：与肿瘤有关的癌基因：ras、src、myc原癌基因致癌因素活化癌基因表达多种蛋白：生长因子及受体、蛋白激酶等细胞无限制失调节生长癌复旦大学上海医学院肿瘤学系抑癌基因抑癌基因抑癌基因：抑癌基因：存在于正常细胞内的抑制肿瘤发生的基因。正常功能：保持染色体稳定、抑制细胞增殖、促进细胞分化。抑癌机制：维持正常细胞膜表面、抑制细胞增殖相关基因的表达、调节细胞周期、促进细胞凋亡、调节细胞内信号传导等。举例：P53、B
20、RCA1、BRCA2 复旦大学上海医学院肿瘤学系抑癌基因抑癌基因抑癌基因只有其基因座上两个等位基因都发生缺失或失活才会导致肿瘤“肿瘤的二次突变学说”散发性肿瘤散发性肿瘤抑癌基因A抑癌基因A一次打击抑癌基因A突变抑癌基因A二次打击抑癌基因A突变抑癌基因A突变癌出生后出生后复旦大学上海医学院肿瘤学系遗传性肿瘤抑癌基因的突变 等位基因等位基因先天性突变后天性突变抑癌基因抑癌基因抑癌基因A抑癌基因A一次打击抑癌基因A突变抑癌基因A二次打击抑癌基因A突变抑癌基因A突变癌出生前出生后复旦大学上海医学院肿瘤学系错配修复基因错配修复基因错配修复基因：具有修复DNA复制过程中发生的错误功能的基因。常见基因有：MSH2,MLH1,MSH3,MSH6等。错配修复基因是看门基因，对于保护基因内部的稳定性和完整性具有重要意义。相关肿瘤：家族性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）复旦大学上海医学院肿瘤学系小结小结癌症是外界环境因素和内在遗传因素共同作用的结果掌握：癌基因、抑癌基因的概念熟悉：导致恶性肿瘤的有哪些环境因素了解：癌症的发病机理假说 复旦大学上海医学院肿瘤学系思考题思考题1.肿瘤的环境因素主要有哪些？2.什么是癌基因、抑癌基因？
