1、1 第七章第七章 病毒与肿瘤病毒与肿瘤 234良性瘤恶性瘤结构瘤组织分化成熟，与其来源的组织细胞相似瘤组织分化不成熟，表现各种不同程度的间变生长方式通常为膨胀性生长，压迫周围组织，多有完整包膜除膨胀性生长外，通常向周围组织浸润性生长，无包膜形成生长速度 缓慢迅速转移无有对机体的影响一般对机体影响较小，但若生长在重要部位或发生并发症，亦可危害生命对机体危害大，无论生长在任何部位，如不彻底治疗，终将危及生命、死亡5 发病率最高：肺癌、乳腺癌发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠癌和大肠癌 死亡率最高：肺癌、胃癌和死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌肝癌 患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌 67中国癌症现状中国癌
2、症现状89恶性肿瘤流行病学恶性肿瘤流行病学中国（中国（1990-1992）与美国（）与美国（1987-1991）恶性肿瘤调整死亡率（）恶性肿瘤调整死亡率（1/10万）比较万）比较 中国 美国 男 女 男 女恶性肿瘤 122.35 67.61 220.2 141.1胃 30.78 14.52 7.0 3.1肝 25.73 9.55 3.5 1.5肺 21.68 9.03 74.9 30.5食道 20.22 10.32 6.0 1.5结直肠与肛门 5.09 3.74 23.6 16.0白血病 3.86 3.16 8.3 4.9子宫颈 3.16 3.0乳腺 0.04 2.93 0.2 27.2脑 2
3、.01 1.48 5.0 3.4鼻咽 1.60 0.76 胰腺 1.52 1.08 10.0 7.2前列腺 0.58 25.6 卵巢 0.39 7.8黑色素瘤 0.31 0.07 3.1 1.510物理因素物理因素化学因素化学因素生物因素生物因素遗传因素遗传因素肿瘤肿瘤恶性肿瘤发生是一个多因素作用、多基因参与、经过多个阶段才最终形成的极其复杂的生物学现象。遗传因素 环境因素肿瘤发生的原因肿瘤发生的原因11DNA12致癌因素致癌因素（一）化学致癌物质（一）化学致癌物质（二）物理致癌因素（二）物理致癌因素（三）生物致癌因素（三）生物致癌因素（四）遗传因素（四）遗传因素1314促癌物：单独作用于机体
4、无致癌作促癌物：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱导肿瘤用，但能促进其他致癌物诱导肿瘤形成。巴豆油、糖精、苯巴比妥形成。巴豆油、糖精、苯巴比妥间接致癌物：进入机体后需经体内间接致癌物：进入机体后需经体内氧化酶活化，才具有致癌作用。多氧化酶活化，才具有致癌作用。多环芳烃、芳香胺、黄曲霉素环芳烃、芳香胺、黄曲霉素化学化学致癌致癌15化学致癌化学致癌16 放射线：放射线：X-线、线、紫外线紫外线 电离辐射：电磁波、质子、中子、电离辐射：电磁波、质子、中子、-粒子粒子 放射性镭、铀、原子弹、放射性镭、铀、原子弹、131I物理物理致癌致癌 异物异物:石棉导致间皮瘤和肺癌石棉导致间皮瘤和肺癌1
5、718 现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和RNA病毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞DNA而发挥作用的。对DNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组的整合部分，对RNA肿瘤病毒而言，病毒为癌基因的供体，即病毒RNA经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。第二节第二节 肿瘤病毒肿瘤病毒1920常见的DNA肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒 （HPV）和乙肝病毒。常见的RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBV DNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。21病
6、 毒 肿 瘤乳头状瘤病毒子宫颈癌HBV和HCV肝癌EBVB细胞淋巴瘤人类T淋巴细胞病毒急性T细胞白血病2223宿主细胞基因宿主细胞基因正常细胞正常细胞瘤变细胞瘤变细胞病毒基因病毒基因24表型水平表型水平分子水平分子水平化学致癌假说、物理因素致癌假说、化学致癌假说、物理因素致癌假说、内分泌失调假说、病毒致癌假说内分泌失调假说、病毒致癌假说分化阻滞假说，体细胞突变假说，基分化阻滞假说，体细胞突变假说，基因外调节假说，遗传物质易位假说因外调节假说，遗传物质易位假说，抗癌基因失活假说和癌基因假说抗癌基因失活假说和癌基因假说第三节第三节 细胞癌变机制的几种假说细胞癌变机制的几种假说25 2627二、分子
7、水平二、分子水平几种不同的癌变假说几种不同的癌变假说分化阻滞假说分化阻滞假说 体细胞突变假说体细胞突变假说 基因外调节假说基因外调节假说 遗传物质易位假说遗传物质易位假说抗癌基因失活假说抗癌基因失活假说癌基因假说癌基因假说28分化阻滞说认为，细胞癌变的本质是干细胞在增殖分化过分化阻滞说认为，细胞癌变的本质是干细胞在增殖分化过程中，程中，DNA构象逐渐演变的过程受到外界各种致癌因素的构象逐渐演变的过程受到外界各种致癌因素的干扰，使其构象发生紊乱，以至无法按既定程序向成熟阶干扰，使其构象发生紊乱，以至无法按既定程序向成熟阶段演变，从而导致细胞停留在比较幼稚的阶段，即分化阻段演变，从而导致细胞停留在
8、比较幼稚的阶段，即分化阻滞。滞。1、分化阻滞假说、分化阻滞假说癌变癌变干细胞干细胞分化阻滞分化阻滞29发育为新个体发育为新个体成熟体细胞核成熟体细胞核卵母细胞卵母细胞植入植入分化分化一般来说，分化过程是不可逆的，一般来说，分化过程是不可逆的，DNA已形成的已形成的构象不会返回到原始低级的构象。但有一种情况构象不会返回到原始低级的构象。但有一种情况例外，即通过核移植试验将成熟体细胞核取出，例外，即通过核移植试验将成熟体细胞核取出，移植到去核卵母细胞中，可重新发育分化为一个移植到去核卵母细胞中，可重新发育分化为一个新个体。新个体。30体细胞突变假说分两阶段：体细胞突变假说分两阶段：第一阶段：突变阶
9、段第一阶段：突变阶段第二阶段：促癌阶段第二阶段：促癌阶段2 2、体细胞突变假说、体细胞突变假说：各种类型的致癌物质首先作用于细胞内的DNA，诱发DNA链的结构发生改变，如转移、移码突变、DNA单链或双链断裂等。DNA结构改变后，细胞有时采用易错性DNA修复方式，使细胞继续存活，致使成为DNA 已突变但表型仍正常的细胞。这些细胞即为潜在的癌前细胞。至此，体细胞完成了癌变过程的第一阶段，即突变阶段。31【突变假说的相关证据突变假说的相关证据】。第二阶段：即促癌阶段，癌前细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达，成为真正的癌细胞。大多数致癌物是致突变物大多
10、数致癌物是致突变物 致癌物的作用目标是致癌物的作用目标是DNA，且一些易患肿瘸的，且一些易患肿瘸的 病病 人人DNA修复能力差修复能力差 肿瘤细胞来源于单细胞克隆肿瘤细胞来源于单细胞克隆 一些肿瘤与特定的染色体畸变有关一些肿瘤与特定的染色体畸变有关32在正常的体细胞转变成为癌细胞的过程中，基因的结构即DNA的序列并没有发生突变，而是由于基因外的一些物质如蛋白质、生物膜、RNA、某些激素等发生了变化。这些变化能影响基因的调节，使基因出现不正常的关闭和开放。如果基因表达异常位于某些关键部位，细胞就能产生癌变而表现出分化程度低，无限制生长等恶性肿瘤细胞的生物学特性。3 3、基因外调节假说、基因外调节
11、假说33在矿物油诱发的鼠潍巴细胞瘤中，发现l5号染色体的末端特异地易位到12号染色体上。Wiener等在K链型的浆细胞瘸细胞中发现6和15号染色体相互易位，而6号染色体上带有免疫球蛋白K链的基因。Klein认为15号染色体上带有控制淋巴细胞 浆细胞生长和分化的基因。当它易位到l2或6号染色体上时，上述基因受淋巴细胞浆细胞中高度话跃的免疫球蛋白的重链和K链的基因活性影响而产生淋六致癌的多阶段理论。例如例如控制细胞生长和分化的某些基因可以易位到该细胞中非常活跃的基因区域，这些活跃的基因区域可以通过某种方式，影响控制细胞生长和分化的基因活性，使它们发生不正常变化，最终导致正常细胞转变成恶性肿瘤细胞。
12、4、遗传物质易位假说、遗传物质易位假说34近年来，医学专家们发现一种涉及到抗癌基因或抑制基因的一种全然不同的致癌机理。该理论指出，抗癌基因或抑制基因通常是指那种令细胞停止分裂功能的基因。抗癌基因通过产生一种调节原癌基因功能的蛋白质来实施其作用。当抗癌基因失活时，原癌基因就处于不受管束状态，它们不断地发出细胞分裂指令，经年累月形成恶性肿瘤。视网膜母细胞瘤杂合性视网膜母细胞瘤杂合性 丢失和隐性致癌机制丢失和隐性致癌机制遗传型（双侧）遗传型（双侧）散发型（单侧）散发型（单侧）缺失型缺失型体细胞体细胞 Rb/rb Rb/Rb Rb/-肿瘤细胞肿瘤细胞 rb/rb或或rb/-rb/rb或或rb/-rb/
13、-5、抗癌基因失活假说、抗癌基因失活假说35Peyton Rous(1910)鸡肉瘤的无细胞抽提液鸡肉瘤的无细胞抽提液 健康鸡健康鸡 诱发肉瘤诱发肉瘤致癌病毒：致癌病毒：Rous Sacoma Virus(RSV)RSV是一种是一种RNA病毒病毒:RNA(病毒病毒)DNA(病毒病毒)DNA(宿主宿主)+病毒蛋白病毒蛋白 病毒病毒-mRNA(病毒病毒)6、癌基因假说、癌基因假说细胞内应当存在能引起癌变的基因，当细胞受到外界致癌因素的作用后这种基因就会被活化而活动起来并产生出癌性蛋白质，最终使细胞癌变,这种基因称为癌基因。癌基因的发现癌基因的发现癌基因的概述癌基因的概述36原癌基因原癌基因抑癌基因
14、抑癌基因调控因子调控因子调控因子调控因子正常细胞正常细胞停止分裂停止分裂原癌基因和抑癌基因未变异时原癌基因和抑癌基因未变异时正常增殖正常增殖37原癌基因原癌基因变异变异抑癌基因抑癌基因变异变异丧失正常丧失正常调控作用调控作用丧失正常丧失正常调控作用调控作用癌变细胞癌变细胞异常增殖异常增殖原癌基因和抑癌基因变异时原癌基因和抑癌基因变异时继续分裂继续分裂3839原癌基因原癌基因一类编码关键性调控蛋白质的正常细胞基因，发生恶变后转变为癌基因的基因序列。生长因子生长因子受体GTP酶蛋白激酶 核蛋白 DNA合成siserbAmosablerbByesfmssrcrasmycmybfosjunskiros
15、癌基因癌基因能参与或直接导致正常细胞发生恶变的能参与或直接导致正常细胞发生恶变的任何基因序列。任何基因序列。40正常细胞的生长增殖由两大基因调控 正调控信号：促进细胞生长和增殖，并且阻止 其发生终末分化癌基因。负调控信号：促进细胞成熟，向终末分化，最 后凋亡（apotosis）抑癌基因。两种信号保持着动态平衡，对正常细胞的生长、增殖、死亡精确地调控，当平衡被破坏，正调控信号基因功能过盛或负调控信号基因失活，导致细胞增殖调控的混乱而使细胞恶变。41 正调节信号正调节信号（如癌基因）（如癌基因）促进细胞生长、增殖促进细胞生长、增殖 负调节信号负调节信号（如抑癌基因）（如抑癌基因）抑制增殖，促进抑制
16、增殖，促进分化、成熟、衰分化、成熟、衰老和凋亡老和凋亡肿瘤是一种基因疾病肿瘤是一种基因疾病42癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物4344一、癌基因一、癌基因(oncogene)(oncogene)细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。癌基因的名称一般用三个斜体小写字母表示：myc、ras、src等。癌基因所编码的产物与细胞的肿瘤性转化相关。它以显性的方式对细胞生长起阳性作用，并促进细胞增殖、转化。癌基因包括病毒癌基因和细胞癌基因两种，具有潜在诱导
17、细胞恶性转化的特征。45免疫学领域定义免疫学领域定义使细胞发生恶性转化的基因。生物化学与分子生物学领域定义生物化学与分子生物学领域定义一类与癌的生成有关的基因。其表达过分活跃可导致细胞发生癌变。源自细胞中的正常基因细胞癌基因，最初因致癌病毒的转化基因而被发现。细胞生物学领域定义细胞生物学领域定义细胞中发生了突变或过度表达并可引起细胞癌变的原癌基因。活化后能引起正常细胞转变为癌细胞的基因。遗传学领域定义遗传学领域定义能诱导它所存在的细胞发生癌变的基因。癌基因定义癌基因定义46癌基因特点癌基因特点（1）v-onc是病毒基因组中特殊的核苷酸序列，能引起细 胞转化（2）c-onc是存在于正常细胞基因组
18、中的癌基因，在正常 情况下处于静止或低表达的状态，不仅对细胞无害，而且对维持细胞正常功能具有重要作用，但在异常表 达时，其产物可使细胞无限制分裂。47病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。1 1、病毒癌基因、病毒癌基因48调节和调节和启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR长末端长末端重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白酪氨酪
19、氨酸激酶酸激酶病毒基因组结构病毒基因组结构在该病毒基因结构中，它除含有病毒复制所需的基因（如gag、pol及env）外，还含有一种特殊的转化基因即src，它能导致所培养的细胞转化并呈恶性表型，也能在动物中引起恶性肿瘤，这种基因被称为病毒癌基因（v-onc）。第一个被鉴定的蛋白质-是酪氨酸蛋白激酶基因，它来自 Rous Sarcoma Virus，称为src49整合到宿主基因组中的病毒cDNA毗邻原癌基因，并表达一内含细胞原癌基因的融合mRNA，后者又被包装到病毒粒子中。505152535455细胞癌基因的特点：细胞癌基因的特点：广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；
20、被激活后，形成癌性的细胞转化基因。56575859癌基因按细胞增殖调控蛋白特性分成癌基因按细胞增殖调控蛋白特性分成4类类（一）生长因子（一）生长因子 （二）受体类（三）细胞内信（二）受体类（三）细胞内信号转换器（四）细胞核因子号转换器（四）细胞核因子6061（1）获得启动子与增强子肿瘤细胞中原癌基因的表达水平可以其转录的mRNA或翻译产物蛋白质的含量来表示。在原癌基因的上游插入外源性启动子或增强子可激活原癌基因，使其表达产物增多。（2）基因易位有些癌基因从其染色体的正常位置转移到另一染色体的某个位置，由于调控环境发生变化，导致从相对静止状态变成激活状态，使原癌基因表达产物显著增加而导致肿瘤的发
21、生。（3）原癌基因扩增基因扩增(amplification)是某些癌基因通过一些机制在原来的染色体上复制多个拷贝，超出了正常细胞的癌基因剂量，导致基因产物的增加，从而使细胞正常功能紊乱。例如：人视网膜母细胞瘤：N-myc扩增了10-200倍，相应的mRNA和蛋白7 7、癌基因活化的机制、癌基因活化的机制62出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物7 7、癌基因活化的机制、癌基因活化的机制癌基因被激活的结果癌基因被激活的结果(4)点突变癌基因在编码顺序的特定位置上的某一个核苷酸发生突变，使其表达蛋白质中相应的氨基酸发生变化，从而获得了转化细胞的活性。(5)原癌基因甲基化程
22、度降低而激活 DNA分子中的甲基化(methylation)对阻抑基因的转录具有重要作用。现已发现在结肠腺癌和小细胞肺癌的细胞中，ras基因的DNA甲基化水平比其邻近的正常细胞明显偏低，提示某些原癌基因是由于甲基化程度降低而激活。63（一）细胞外生长因子 sis-P28（二）跨膜的生长因子受体c-src、c-abl、c-mos、c-raf（三）细胞内信号传导体（蛋白）c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核内转录因子 myc、fos8 8、原癌基因的产物与功能、原癌基因的产物与功能646566672 2、常见的、常见的抑癌基因抑癌基因6
23、869视网膜母细胞瘤基因（视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）基因）G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNARb蛋白蛋白70Rb bind with E2F transcription factor7172P53P53蛋白蛋白基因卫士基因卫士P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G1期期细胞自杀细胞自杀酸性区核心区碱性区P53P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败7374野生型限制细胞生长缺乏p53细胞生长不受控制突变亚基因阻碍四聚体功能，细胞生长不受限制P53等位基因的缺失或突变都可使细胞生长不受限制75 DNA的损伤激活p53，在细胞周期不同阶段引起不同结果：早期：通过诱导p21 对CDK-cyclin 激酶激酶的抑制，激活限制点，阻止细胞周期前进直到损伤修复。晚期：引发细胞凋亡。辐射7677
