1、HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY概述v 血友病血友病(Hemophilia)是一组是一组遗传性凝遗传性凝血活酶生成障碍血活酶生成障碍引起的出血性疾病。引起的出血性疾病。包括血友病甲、血友病乙、血友病丙包括血友病甲、血友病乙、血友病丙（罕见）（罕见）（138:20:3）。）。v 发病率发病率510/10万，出生婴儿发生率万，出生婴儿发生率1/5000，血友病血友病 A 占占85%v 我国发病率我国发病率 2.710万，血友病万，血友病 A 占占80%1.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY血管性血友病血管性血友病病因病因 血管性血友病是由于构成
2、因子血管性血友病是由于构成因子复合物复合物中的血管性血友病因子（中的血管性血友病因子（VWF）基因合）基因合成与表达缺陷而导致成与表达缺陷而导致VWF的质、量异常的质、量异常所导致的出血性疾病。所导致的出血性疾病。VWD是仅次于血是仅次于血友病甲的另一种常见的出血性疾病。友病甲的另一种常见的出血性疾病。2.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY（一）概述（一）概述病因病因:血友病是由于遗传性凝血因子血友病是由于遗传性凝血因子、基因缺陷或突变，使其相对基因缺陷或突变，使其相对应的凝血因子合成明显减低，导致应的凝血因子合成明显减低，导致凝血酶原酶激活障碍所引起的出血凝血酶原酶
3、激活障碍所引起的出血性疾病。性疾病。3.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY分类分类1 1、血友病甲（血友病、血友病甲（血友病A A、因子、因子缺乏缺乏症）：缺乏因子症）：缺乏因子2 2、血友病乙（血友病、血友病乙（血友病B B、因子、因子缺乏缺乏症）：缺乏因子症）：缺乏因子3 3、血友病丙：因子、血友病丙：因子缺乏症：缺乏缺乏症：缺乏因子因子。4.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY概述v血友病甲、乙是X-染色体隐性遗传性疾病，男性发病，女星传递。v血友病丙是常染色体不完全性隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。5.HEMOPHILIADept.H
4、ematology,NFYY病因及遗传规律血友病甲、乙：因为男性只含一个致病基因(XhY)即患血友病（A，B），而女性只含一个致病基因(XHXh)并不患病而只是携带致病基因，她必须同时含有两个致病基因(XhXh)才会患血友病（A，B）6.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY遗传及分子生物学遗传及分子生物学遗传方式遗传方式（1 1）血友病甲、乙患者与正常女子婚配，）血友病甲、乙患者与正常女子婚配，所生儿子全部正常，女儿全部为携带者。所生儿子全部正常，女儿全部为携带者。（2 2）正常男子与血友病甲、乙携带女子）正常男子与血友病甲、乙携带女子婚配，儿子半数是患者、半数正常；女
5、婚配，儿子半数是患者、半数正常；女儿半数为携带者。儿半数为携带者。（3 3）血友病甲、乙患者于女性携带者婚）血友病甲、乙患者于女性携带者婚配，儿子中半数是是患者、半数正常；配，儿子中半数是是患者、半数正常；女儿半数为携带者、半数为患者。女儿半数为携带者、半数为患者。（4 4）男性患者与女性患者婚配，其子女）男性患者与女性患者婚配，其子女均为患者。均为患者。（1 1）血友病甲、乙患者与正常女子婚配，）血友病甲、乙患者与正常女子婚配，所生儿子全部正常，女儿全部为携带者。所生儿子全部正常，女儿全部为携带者。（2 2）正常男子与血友病甲、乙携带女子）正常男子与血友病甲、乙携带女子婚配，儿子半数是患者、
6、半数正常；女婚配，儿子半数是患者、半数正常；女儿半数为携带者。儿半数为携带者。（3 3）血友病甲、乙患者于女性携带者婚）血友病甲、乙患者于女性携带者婚配，儿子中半数是是患者、半数正常；配，儿子中半数是是患者、半数正常；女儿半数为携带者、半数为患者。女儿半数为携带者、半数为患者。（4 4）男性患者与女性患者婚配，其子女）男性患者与女性患者婚配，其子女均为患者。均为患者。7.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY遗传及分子生物学遗传及分子生物学优生优育优生优育v 男-血友病患者 女-正常：此种情况，建议生男孩儿，这样不仅这个男孩儿100%是健康的，而且其后代再不会出现血友病人
7、，血友病从此在这个家族消失！若生女孩儿，女孩儿为基因携带者，虽然不发病，但会遗传给其后代男性，使其后代男性为血友病患者。v 男-血友病患者 女-携带者：此种情况，所生的男孩儿中，有50%可能性是血友病患者，另50%可能性是正常的（万幸啊！）。所生的女孩儿中，有50%可能性是女性血友病患者，另50%可能性是基因携带者。v 男-正常 女-携带者：此种情况，所生的男孩儿中，有50%可能性是血友病患者，另50%可能性是正常的（万幸啊！）所生的女孩儿中，有50%可能性是基因携带者，另50%可能性是正常的（万幸啊！）v 男-正常 女-血友病患者：此种情况，所生男孩儿100%全是血友病患者，所生女孩儿100
8、%全是基因携带者。v 男-血友病患者 女-血友病患者：此种情况，不论生男生女都是血友病患者。8.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY遗传规律遗传规律9.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY病因及遗传规律 血友病血友病A 血友病血友病B F:C基因位于基因位于Xq28 F基因位于基因位于Xq27 基因缺陷基因缺陷 F:C/F合成障碍合成障碍 内源性凝血活酶生成障碍内源性凝血活酶生成障碍 出血出血 10.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY临床表现临床表现（血友病（血友病、检查适应症）检查适应症）不明原因的不明原因的反复出血，
9、特别是深反复出血，特别是深部组织血肿和关节积血。部组织血肿和关节积血。也也可出现可出现尿血、便血、咳血、呕血、颅内出尿血、便血、咳血、呕血、颅内出血、外伤性出血等。血、外伤性出血等。1、11.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY临床表现临床表现（血友病检查适应症）（血友病检查适应症）v自发性出血自发性出血1/3；轻度外伤、小手术、注射；轻度外伤、小手术、注射后诱发后诱发v出生时即可出血，也可成年后发病；伴随出生时即可出血，也可成年后发病；伴随终身终身 皮肤粘膜出血皮肤粘膜出血 非特有症状，常呈大片瘀斑非特有症状，常呈大片瘀斑及皮下血肿及皮下血肿v肌肉出血肌肉出血 特有症
10、状，可形成血肿特有症状，可形成血肿v关节腔出血关节腔出血 特有症状，可致血友病性关特有症状，可致血友病性关节病节病v内脏出血内脏出血 严重严重12.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY（一）筛选试验（一）筛选试验v内源途径凝血试验、外源途径凝血试验（凝血酶原时间，PT）、出血时间、血小板计数、血小板聚集试验，以及凝血酶时间（TT）和FXIII试验等。以上除内源途径凝血试验外，其他试验均正常。内源途径筛选试验中血友病患者激活的部分凝血活酶时间（APTT或KPTT）延长，但APTT不能鉴别血友病的类型，需进一步做凝血活酶生成试验和纠正试验，Biggs凝血活酶生成试验（TGT
11、）敏感并可鉴别血友病A、血友病B或FXI缺乏。13.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY二、实验室检查二、实验室检查-筛选试验筛选试验（一）筛选试验（一）筛选试验1 1、活化部分凝血活酶时间（、活化部分凝血活酶时间（APTTAPTT）原理：原理：在抗凝血中加入白陶土，激活因子在抗凝血中加入白陶土，激活因子、因子因子；加入脑磷脂，代替血小板第三因子；加入脑磷脂，代替血小板第三因子（PF3PF3）提供凝血的崔化表；从加入钙离子到）提供凝血的崔化表；从加入钙离子到血液凝固所需的时间既称为活化部分凝血活血液凝固所需的时间既称为活化部分凝血活酶时间。酶时间。14.HEMOPHIL
12、IADept.Hematology,NFYY 临床意义临床意义 活化部分凝血活酶时间延长活化部分凝血活酶时间延长（1 1）因子）因子、减少。见于血友病甲、乙、减少。见于血友病甲、乙、因子因子缺乏症，还见于血管性血友病（检测缺乏症，还见于血管性血友病（检测vWF:AgvWF:Ag鉴别）。鉴别）。（2 2）先天性凝血因子）先天性凝血因子、减少及纤维蛋白减少及纤维蛋白缺乏。缺乏。（3 3）获得性多种凝血因子缺乏，如）获得性多种凝血因子缺乏，如DICDIC、原发性纤、原发性纤溶症、严重的肝病、和溶症、严重的肝病、和VKVK缺乏等。缺乏等。（4 4）抗凝治疗。抗凝治疗。15.HEMOPHILIADept
13、.Hematology,NFYY临床意义临床意义活化部分凝血活酶时间缩活化部分凝血活酶时间缩很少见。很少见。（1 1）高凝状态、血栓前状态，如）高凝状态、血栓前状态，如DICDIC的的高凝期。高凝期。（2 2）血栓性疾病，如心肌梗死、脑血）血栓性疾病，如心肌梗死、脑血管病变、糖尿病伴脑血管病变、肺梗管病变、糖尿病伴脑血管病变、肺梗死、深静脉血栓、妊高症等。死、深静脉血栓、妊高症等。16.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY17.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY18.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY 二、确诊试验二、
14、确诊试验 凝血活酶生成试验凝血活酶生成试验(TGT)及纠正试验及纠正试验血浆种类血浆种类 血友病血友病A 血友病血友病B 遗传传性遗传传性F缺乏症缺乏症 患者血浆患者血浆 延长延长 延长延长 延长延长 患者血浆患者血浆+正常血清正常血清 不能纠正不能纠正 纠正纠正 纠正纠正 患者血浆患者血浆+钡吸附正常血浆钡吸附正常血浆 纠正纠正 不能纠正不能纠正 纠正纠正 正常血浆：正常血浆：、；正常血清：正常血清：、；硫酸钡吸附血浆：硫酸钡吸附血浆：、确证实验（已淘汰）19.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY1、简易凝血活酶生成试验及纠正试验、简易凝血活酶生成试验及纠正试验(ST
15、GT)原理原理 ：是用受检者稀释全血溶血液作为试验是用受检者稀释全血溶血液作为试验所需的全部凝血因子的来源，自身红细胞溶解所需的全部凝血因子的来源，自身红细胞溶解产物替代产物替代PF3，按一定时间加入基质血浆（提，按一定时间加入基质血浆（提供凝血酶原和纤维蛋白原），测定凝血活酶生供凝血酶原和纤维蛋白原），测定凝血活酶生成所需时间，以检查内源性凝血系统凝血活酶成所需时间，以检查内源性凝血系统凝血活酶生成有无障碍。生成有无障碍。20.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYYv纠正试验纠正试验：在简易凝血活酶生成试验延在简易凝血活酶生成试验延长的受检稀释全血溶血液中分别加入一长的
16、受检稀释全血溶血液中分别加入一定量的正常硫酸钡吸附血浆、正常血清定量的正常硫酸钡吸附血浆、正常血清和正常新鲜血浆，分别测定正常基质血和正常新鲜血浆，分别测定正常基质血浆的最短凝固时间，以测定加入的纠正浆的最短凝固时间，以测定加入的纠正物是否能纠正（缩短）患者的血浆凝固物是否能纠正（缩短）患者的血浆凝固时间。时间。v参考值参考值:最短的凝固时间最短的凝固时间 15秒秒21.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY临床意义临床意义简易凝血活酶生成纠正试验结果与临床意义简易凝血活酶生成纠正试验结果与临床意义 最最短基质血浆凝固时间短基质血浆凝固时间 因子因子缺乏缺乏 因子因子缺乏
17、缺乏 因子因子缺乏缺乏 存在抗凝物质存在抗凝物质 受检溶血液受检溶血液 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒受检溶血液受检溶血液+硫酸钡吸浆硫酸钡吸浆 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒受检溶血液受检溶血液+血清血清 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒受检溶血液受检溶血液+血浆血浆 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒 1515秒秒 22.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY 方法学评价方法学评价 本试验是临床上常用的一种传统方法，本试验是临床上常用的一种传统方法，操作繁琐、敏感性较差，目前已经由凝操作繁琐、
18、敏感性较差，目前已经由凝血因子活性测定取代。血因子活性测定取代。23.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY确证实验-临床常用 因子因子VIII活性（活性（FVIII:C）测定辅以）测定辅以FVIII:Ag测定和因子测定和因子IX活性（活性（FIX:C）测定）测定辅以辅以FIX:Ag测定可以确诊血友病测定可以确诊血友病A 和血友病和血友病B，同时可根据结果对血友病进行临床分型；，同时可根据结果对血友病进行临床分型；同时应行同时应行vWF:Ag测定（血友病患者正常）测定（血友病患者正常）可与血管性血友病鉴别。可与血管性血友病鉴别。24.HEMOPHILIADept.Hema
19、tology,NFYY2 血浆凝血因子血浆凝血因子、促凝活性测定促凝活性测定原理原理 受检血浆中分别加入乏受检血浆中分别加入乏、乏、乏、乏、乏的的基质血浆、白陶土磷脂悬液和钙离子，分别基质血浆、白陶土磷脂悬液和钙离子，分别记录血浆凝固所需时间。从各自的标准曲线记录血浆凝固所需时间。从各自的标准曲线中分别计算出受检血浆中因子中分别计算出受检血浆中因子、因子、因子、因子因子相当于正常人的百分率。相当于正常人的百分率。25.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY参考值参考值 均为100%20%方法学评价方法学评价是目前诊断血友病的最常用方法，能够是目前诊断血友病的最常用方法，能
20、够对凝血因子定量进行测定不但能对各型对凝血因子定量进行测定不但能对各型血友病进行诊断，还能区分轻、中、重型血友病进行诊断，还能区分轻、中、重型和亚临床型血友病。和亚临床型血友病。26.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYYv临床意义临床意义 血友病甲时，凝血因子血友病甲时，凝血因子活性减活性减低，重型低，重型1%；中型；中型2%5%；轻型；轻型6%25%；亚临床型；亚临床型26%45%。血。血友病乙时，凝血因子友病乙时，凝血因子活性减低，临活性减低，临床分型同血友病甲。凝血因子床分型同血友病甲。凝血因子缺乏症缺乏症凝血因子凝血因子活性减低。活性减低。27.HEMOPHIL
21、IADept.Hematology,NFYY基因诊断试验基因诊断试验-发展趋势发展趋势 主要用于携带者检测和产前诊断，目前用于基因分析的方法主要有DNA印迹法、寡核苷酸探针杂交法（DOH）、聚合酶链反应（PCR）、核苷酸序列分析法等。血友病的产前诊断可在妊娠810周进行绒毛膜活检确定胎儿的性别以及通过胎儿的DNA检测致病基因；在妊娠的15周左右可行羊水穿刺进行基因诊断。如果上述方法失败，在妊娠的20周左右，于胎儿镜下取脐带静脉血，测定因子水平和活性，可明确诊断。近年来在体外受精卵中，取出单个细胞就可以鉴定非常早期的胚胎的性别并可行DNA分析。因为这种方法是在所有细胞分化之前进行的，所以不会对胎
22、儿造成不良影响。28.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY血友病治疗血友病治疗FVIII替代治疗的制剂有冷沉淀、浓缩的FVIII、重组FVIII以及新鲜的全血或血浆（传染病现已少用）。新鲜冰冻血浆或冷沉淀血浆的上清液含有FIX，但所需的输注量较大且易传染病毒，现已少用。现用的FIX制剂主要有凝血酶原复合物、浓缩的FIX和重组FIX（基因工程浓缩剂发展趋势）。29.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY血浆抗凝血活酶血浆抗凝血活酶-（促凝系统、抗（促凝系统、抗凝系统，纤溶系统）凝系统，纤溶系统）v减低见于先天性与获得性AT-缺陷，但以后获得性缺陷为多
23、见，如肝脏疾病、DIC、重症感染、多器官衰竭、肾病综合症、大面积灼伤、外科手术后，以及血栓前状态或血栓性疾病；先天性AT-缺陷按AT-：Ag及AT-：C测定结果分为CRM-型（二者均减低）和CRM+型（AT-：Ag正常，AT-：C减低）。v2.增高可见于血友病、白血病和再生障碍性贫血等疾病的急性出血期以及口服抗凝药治疗过程中。30.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY定义定义v，是体内重要的天然抗凝蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制物家族成员，其血浆浓度v约为100150 g/ml(23 mol/L)。pAT由肝脏（肝功能不好的时候降低）及血管内皮细胞（血管性血友病时降低）产生
24、。31.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY作用原理（作用原理（促凝系统、抗凝系统，纤促凝系统、抗凝系统，纤溶系统）溶系统）v抗凝血酶（antithrombin,AT）。AT 是凝血酶及因子、等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成AT 凝血酶复合物而使酶灭活，肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与AT 所含的赖氨酸结合后引起AT 构象改变，使AT 所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-AT 凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT 结合而被反复利用。AT-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。分子越长则酶抑制作用越大。32.HEMOPHILIADept.Hematology,NFYY临床意义临床意义v抗凝血酶（AT）是作为血液中活性凝血因子的最重要的阻碍因子，它控制着血液的凝固和纤维蛋白的溶解。其血液中AT的水平根据各种疾病、症状而变化，在弥散性血管内凝血(DIC)、肝疾患、肾病综合症等降低。血液中的AT水平降低可能会导致肝素治疗效果无法呈现。因此，掌握AT的活性作为对于此类疾病的监测、病态分析、预后判定以及肝素治疗或使用AT浓缩制剂投药时的指标具有重要意义。33.
