1、声明l本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。家药品食品管理局批准的药品说明书。仅供医学药学专业人士参考l研究表明，血管生成在宫颈癌发生、发展中起研究表明，血管生成在宫颈癌发生、发展中起到重要作用到重要作用宫颈癌常呈现缺氧诱导因子宫颈癌常呈现缺氧诱导因子1（HIF-1）高表达，进而刺激）高表达，进而刺激VEGF高表达高表达同时，同时，HPV也是也是VEGF高表达的直接影响因素高表达的直接影响因素lGOG-227C是首个贝伐珠单抗用于宫颈癌的是
2、首个贝伐珠单抗用于宫颈癌的II期期临床研究临床研究46例顽固性或复发性宫颈鳞癌患者；既往例顽固性或复发性宫颈鳞癌患者；既往1-2个化疗方案；个化疗方案；贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗单药15mg/kg，q3w，直到，直到PD或不可耐受的毒副反或不可耐受的毒副反应；应；首要终点：首要终点：6个月个月PFS率（率（%）Monk BJ,et al.J Clin Oncol.2009.lGOG-227C，6m-PFS率率24%，mOS 7.3个月个月与历史数据相比，贝伐珠单抗单药在复发与历史数据相比，贝伐珠单抗单药在复发/顽固宫颈癌的治疗中，顽固宫颈癌的治疗中，疗效值得肯定，据此疗效值得肯定，据此NCCN指
3、南推荐贝伐珠单抗单药可用于复发指南推荐贝伐珠单抗单药可用于复发/转移性宫颈癌二线治疗转移性宫颈癌二线治疗(2B)Monk BJ,et al.J Clin Oncol.2009NCCN Guidelines Version 2.2015 Cervical Cancer.GOG方案方案n6m-PFS率（率（%）mOS（月）（月）历史数据127BIsotretinoin and interferon alfa3463.9127CCisplatin and pentoxifylline44206.0127DAltretamine3934.6127FTopotecan40156.6127HEtoposi
4、de24123.7127KGemcitabine2544.8227CBevacizumab46247.3l贝伐珠单抗联合化疗用于复发贝伐珠单抗联合化疗用于复发/顽固宫颈癌的顽固宫颈癌的II期临期临床研究床研究主要终点：主要终点：6个月个月PFS率率次要终点：次要终点：ORR、PFS、OSZighelboim I,et al.Gynecol Oncol.2013.复发复发/顽固宫颈顽固宫颈鳞癌鳞癌 未接受复发治疗未接受复发治疗 可测量病灶可测量病灶 ECOG PS 0/1（n27）顺铂顺铂 50 mg/m2 IV Day 1，q3w；拓扑替康拓扑替康 0.75 mg/m2 IV Days 1-3
5、，q3w；贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15 mg/kg Day 1，q3wPD或不可或不可耐受毒性耐受毒性结果结果80%CIGOG-1796m-PFS率59%46-70ORR9/26（35%）27%CR1/26（4%）0.4-14 PR8/26（31%）19-45 SD10/26（39%）25-53 PD7/26（26%）mPFS（月）7.14.7-10.14.6mOS（月）13.28.0-15.49.4Zighelboim I,et al.Gynecol Oncol.2013.lGOG240，首个贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期，首个贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期/复发复发/顽固宫颈癌顽固宫颈癌III期研究
6、期研究在在GOG227C II期研究中，贝伐珠单抗证明在宫颈癌中有活性期研究中，贝伐珠单抗证明在宫颈癌中有活性Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.HPV E6P53降解降解TSP-1VEGF血管生成血管生成HPV E7pRb 失活失活HDAC1/DAC4/HDAC7的置换的置换P21-RB 通路失调通路失调HIF1抗抗VEGF治疗治疗l主要终点：主要终点：OS（+贝伐珠单抗；贝伐珠单抗；非铂两药）非铂两药）、四种方案的耐受性、四种方案的耐受性l次要终点：次要终点：PFS、ORR（+贝伐珠单抗；贝伐珠单抗；非铂两药）非铂两药）l探索性终点：健康相关生活质量探
7、索性终点：健康相关生活质量（HRQoL）FACT-Cx TOITewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.宫颈宫颈癌（癌（N=452）原发分期原发分期 IVB复发复发/顽固顽固可测量疾病可测量疾病GOG PS 0-1既往未接受针对复既往未接受针对复发的发的化疗化疗紫杉紫杉醇醇 135或或175mg/m2 iv顺铂顺铂 50mg/m2 iv紫杉紫杉醇醇 135或或175mg/m2 iv顺铂顺铂 50mg/m2贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg iv紫杉紫杉醇醇 175mg/m2 iv拓扑替康拓扑替康 0.75 mg/m2 D1-3紫杉紫杉醇醇 175mg/m2 i
8、v拓扑替康拓扑替康 0.75 mg/m2 D1-3贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg ivR1:1:1:1仅化疗化疗+BEVq21d至至PD/毒性毒性/CRl2012年年SGO公布非铂类两药与含铂两药结果公布非铂类两药与含铂两药结果拓扑替康拓扑替康+紫杉醇紫杉醇未显示出未显示出OS优效性优效性Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.1.00.80.60.40.20.001224时间（月）OSCP（n=229）TP（n=223）事件，n（%）81（35）93（42）mOS，月1512.5HR（98.74%CI）1.20（0.82-1.76）P值（单侧）0.88
9、0化疗化疗（n=225）化疗化疗+Bev（n=227）中位年龄，岁（范围）46（20-83）48（22-85）组织学（%）：鳞癌/腺癌，未明确68/2070/19种族（%）：白/非裔美国/亚/太平洋岛屿80/11/3/075/16/5/0疾病分期（%）：复发/顽固/晚期73/10/1670/12/17体力状态（%）：0/158/4258/42既往接受铂类（%）7475盆腔疾病（%）5354Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.化疗（n=225）化疗+Bev（n=227）事件，n（%）1
10、40（62）131（58）mOS，月13.317.0HR（97%CI）0.71（0.54-0.94）P值0.00351.00.80.60.40.200122436时间（月）OS13.317.0中位随访时间：中位随访时间：20.8个月个月Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.1.00.80.60.40.200122436时间（月）PFS化疗（n=225）化疗+Bev（n=227）事件，n（%）184（82）183（81）mPFS，月5.98.2HR（95%CI）0.67（0.54-0.82）双侧 p=0.0002RR（%）36（CR=14）48（CR=28）双
11、侧p=0.006075.98.2Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.1.00.80.60.40.200122436时间（月）OSCP（n=114）CP+Bev（n=115）事件，n（%）69（60.5）67（58.3）mPFS，月14.317.5HR（95%CI）0.68（0.40-0.97）p=0.0348RR（%）45（CR=9）50（CR=17）双侧p=0.509014.317.5Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.1.00.80.60.40.200122436时间（月）OSTP（n=111）TP+Bev（n=1
12、12）事件，n（%）74（65）66（59）mPFS，月12.716.2HR（95%CI）0.74（0.53-1.05）RR（%）27（CR=5）47（CR=11）双侧p=0.002212.716.2Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.研究组更好对照组更好亚组年龄体力状态种族既往铂类放疗疾病状态托泊替康治疗组织学总数盆腔疾病0.00.51.01.52.02.5 40岁0非黑人否晚期否腺癌否40-48 岁 48-56 岁56岁是复发/持续是黑人腺鳞癌其他鳞癌是11122633921157622986210111108121337376223604412310
13、242189患者数452HR（95%CI）lFACT-宫颈癌宫颈癌-TOI机体状态机体状态（7项项）；）；功能状态功能状态（7项项）；）；宫颈癌亚量表宫颈癌亚量表（15项项）；）；临床临床有意义的改变：有意义的改变：4-5分分；评分范围：评分范围：0-116分分lHRQOL问卷完成依从性为从第问卷完成依从性为从第1周期前的周期前的96%到第到第1周期后周期后9个月的个月的63%，两组均衡，两组均衡l贝伐珠单抗组报告的贝伐珠单抗组报告的FACT-Cx-TOI评分比对照组平均低评分比对照组平均低1.2分分（P=0.3）Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3.FAC
14、T-Cx TOI评分评分化疗化疗化疗化疗+Bev差异差异98.75%CI第1周期前77.975.8-2.17-6.43-2.09第2周期前77.476.9-0.47-3.59-2.64第5周期前77.674.7-2.95-6.81-0.90第1周期后6个月74.071.2-2.84-7.40-1.73第1周期后9个月74.572.7-1.80-7.10-3.501224364860月月生存比率生存比率0.00.20.40.60.81.00化疗化疗(n=225)化疗化疗+Bev(n=227)事件事件,n(%)178(79)170(75)中位中位OS,月月13.316.8HR=0.765(95%C
15、I 0.620.95)p=0.0068最大中位随访最大中位随访 50个月个月在在最大最大5050个个月持续随访中，月持续随访中，生存曲线保持分离证实了贝伐珠单抗的临床获益生存曲线保持分离证实了贝伐珠单抗的临床获益Tewari,et al.ESMO 2014(Abstract LBA26)1.00.80.60.40.2PFS0.001224364860月月化疗化疗(n=225)化疗化疗+Bev(n=227)事件事件,n(%)206(92)199(88)中位中位PFS,月月6.08.2HR=0.684(95%CI,0.56-0.84)p=0.0002RR,%3649p=0.0032Tewari,e
16、t al.ESMO 2014(Abstract LBA26)1.00.80.60.40.2OS0.001224486036月月顺铂顺铂+紫杉醇紫杉醇(n=114)顺铂顺铂+紫杉醇紫杉醇+BEV(n=115)事件事件,n(%)92(81)83(72)中位中位OS,月月15.017.5HR=0.73(95%CI,0.540.99)p=0.04Tewari,et al.ESMO 2014(Abstract LBA26)1.00.80.60.40.2OS0.001224486036月月托泊替康托泊替康+紫杉紫杉醇醇(n=111)托泊替康托泊替康+紫杉紫杉醇醇+BEV(n=112)事件事件,n(%)86
17、(77)87(78)中位中位OS,月月12.016.2HR=0.80(95%CI,0.591.08)p=0.15Tewari,et al.ESMO 2014(Abstract LBA26)不良事件不良事件,n(%)化疗化疗(n=220)化疗化疗+Bev(n=220)治疗周期,中位(范围)6(150)7(140)5级 AE(s)3(1.3)7(3.2)GI 事件,非瘘(2级)97(44)115(53)GI 穿孔(2级)0(0)5(2.3)GI 瘘(2级)1(0.5)11(5)GU 瘘(2级)1(0.5)8(3.6)高血压(2级)4(1.8)55(25)蛋白尿(3级)0(0)5(2.3)疼痛(2级
18、)63(29)72(33)中性粒细胞减少(4级)58(26)80(36)发热性中性粒细胞减少(3级)12(5.5)12(5.5)血栓栓塞(3级)4(1.8)18(8.2)出血CNS(任何级别)0(0)0(0)GI(3级)1(0.5)4(1.8)GU(3级)1(0.5)6(2.7)2级的瘘出现在级的瘘出现在8.6%采用贝伐珠单抗治疗的患者中采用贝伐珠单抗治疗的患者中(所有患者皆接受过既往放疗所有患者皆接受过既往放疗);2级的级的GI穿孔出现在穿孔出现在2.3%采用贝伐珠单抗治疗的患者中采用贝伐珠单抗治疗的患者中Sandro Pignata(评论人评论人)表示我们应该知道怎样在临床实践中应用这个药
19、物，可能与该研究中的研究人群不同表示我们应该知道怎样在临床实践中应用这个药物，可能与该研究中的研究人群不同Tewari,et al.ESMO 2014(Abstract LBA26)GOG 240：结论l贝伐珠单抗联合化疗显著改善贝伐珠单抗联合化疗显著改善IVB期期/复发复发/顽固顽固宫颈癌的宫颈癌的OSOS改善改善3.5个月具有临床显著性意义个月具有临床显著性意义中位中位PFS和和ORR也得到改善也得到改善顺铂顺铂+紫杉醇是目前的标准方案，联合贝伐珠单抗紫杉醇是目前的标准方案，联合贝伐珠单抗获益更大获益更大l贝伐珠单抗组的不良事件发生率更高贝伐珠单抗组的不良事件发生率更高，但并无，但并无新的
20、安全顾虑新的安全顾虑l贝伐珠单抗组延长贝伐珠单抗组延长OS的同时的同时，并不降低健康相并不降低健康相关关的的生活质量生活质量Tewari KS,et al.2013 ASCO Abstract 3Tewari,et al.ESMO 2014(Abstract LBA26).GOG 240是贝伐珠单抗用于宫颈癌首个是贝伐珠单抗用于宫颈癌首个成功的成功的 III 期临床期临床研究研究FDA根据根据GOG240研究结果批准贝研究结果批准贝伐珠单抗伐珠单抗用于顽固用于顽固/复发复发/转移性宫颈癌治疗转移性宫颈癌治疗NCCN Guidelines Version 2.2015 Cervical Cancer2017 V1 NCCN最新指南：最新指南：推荐顺铂推荐顺铂+紫杉醇紫杉醇+贝伐或者拓扑替康贝伐或者拓扑替康+紫杉紫杉醇醇+贝伐贝伐用于复发用于复发或转移性宫颈癌一线治疗或转移性宫颈癌一线治疗(1类证据类证据)推荐贝伐珠单抗单药用于推荐贝伐珠单抗单药用于复发或转移性宫颈复发或转移性宫颈癌二线癌二线治疗治疗(2B)http:/www.fda.gov/基于基于GOG 240研究结果，研究结果，FDA批准紫杉醇批准紫杉醇/顺铂或紫杉醇顺铂或紫杉醇/拓扑拓扑替康联合贝伐珠单抗用于替康联合贝伐珠单抗用于顽固顽固/复发复发/转移性宫颈癌治疗转移性宫颈癌治疗
