1、Introductioncomplement,interferon,TNF etc.macrophages,neutrophilsantibodiesT cells;other effectors cells一、吞噬细胞：一、吞噬细胞：n小吞噬细胞：中性粒细胞小吞噬细胞：中性粒细胞n大吞噬细胞：单核吞噬细胞大吞噬细胞：单核吞噬细胞（一）中性粒细胞：（一）中性粒细胞：n趋化作用趋化作用n吞噬功能吞噬功能n调理作用：调理作用：细胞表面有细胞表面有IgG FcRIgG FcR、C3bRC3bR组成：组成：n血液中的单核细胞血液中的单核细胞n组织中的巨噬细胞：分布于皮肤、肝脏、组织中的巨噬细胞：分布于
2、皮肤、肝脏、肺、骨等肺、骨等特点：特点：n变形运动变形运动 n粘附玻璃粘附玻璃功能：功能：n趋化作用趋化作用n吞噬功能吞噬功能n调理作用：调理作用：细胞表面有细胞表面有IgG FcRIgG FcR、C3bRC3bR（二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞1.1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体巨噬细胞表面受体及其识别的配体n模式识别受体（模式识别受体（pattern-recognition pattern-recognition receptors,PRR)receptors,PRR)q定义：指单核定义：指单核/巨噬细胞和树突状细胞等巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识固有免疫
3、细胞表面或胞内器室膜上能够识别别病原体某些共有特定分子结构病原体某些共有特定分子结构的受体。的受体。（二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞PRRPRR膜型膜型PRR 分泌型分泌型PRR 甘露糖受体甘露糖受体清道夫受体清道夫受体Toll样受体样受体甘露糖结合凝集素（甘露糖结合凝集素（MBL)C-反应蛋白反应蛋白脂多糖结合蛋白脂多糖结合蛋白（二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞1)1)甘露糖受体：配体为病原体细胞壁的甘露糖和岩甘露糖受体：配体为病原体细胞壁的甘露糖和岩藻糖残基成分，结合后介导吞噬或胞吞作用藻糖残基成分，结合后介导吞噬或胞吞作用2)2)清道夫受体：参与对某些病原体、衰老红细胞和清道夫受体
4、：参与对某些病原体、衰老红细胞和凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除3)Toll3)Toll样受体样受体（二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞TollToll样受体（样受体（Toll-like receptor，TLR）胞外段与果蝇蛋白胞外段与果蝇蛋白TollToll同源而得名。同源而得名。1.1.与配体结合启动胞内转导信号与配体结合启动胞内转导信号 2.2.其配体均属保守的其配体均属保守的PAMPPAMP （二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞模式识别受体模式识别受体TollToll样受体样受体TLRsTLRs基本结构基本结构 n胞外区：胞外区：由富含亮氨酸的重复序由富含亮氨酸的重复序列组成列组成n胞内
5、区：胞内区：与与IL-1IL-1受体（受体（IL-1RIL-1R）胞）胞内段有很高的同源性，称为内段有很高的同源性，称为TIRTIR结结构域。构域。TIRTIR是一保守结构，其中包是一保守结构，其中包括括3 3个保守盒（个保守盒（conserved boxesconserved boxes）。）。n跨膜区跨膜区模式识别受体模式识别受体TollToll样受体样受体TLRsTLRs的定位：的定位：细胞膜受体：细胞膜受体：TLR1,2,4,5,6,10TLR1,2,4,5,6,10器室膜受体：器室膜受体：TLR3,7,8,9TLR3,7,8,9表达于巨噬细胞的表达于巨噬细胞的TLR:TLR:nTLR
6、2TLR2：识别：识别G G+菌的肽聚糖和磷壁酸菌的肽聚糖和磷壁酸nTLR4TLR4：识别：识别G G-菌的菌的LPSLPS、G G+菌磷壁酸和菌磷壁酸和HSP60HSP60（二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞（2 2）病原相关分子模式病原相关分子模式n19891989年，美国免疫学家年，美国免疫学家JanewayJaneway提出模式识别理论提出模式识别理论n病原相关分子模式病原相关分子模式（pathogen-associated pathogen-associated molecular pattern,molecular pattern,PAMPPAMP）：某些病原体或其产物共）：某些病
7、原体或其产物共有的在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守有的在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为的分子结构称为PAMPPAMP。nPAMPPAMP能被固有免疫细胞表面的相应受体，即能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别模式识别受体受体所识别，以保证免疫识别作用的所识别，以保证免疫识别作用的相对特异性。相对特异性。（二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞PAMP特点特点n病原微生物共有病原微生物共有 LPS，磷壁酸，肽聚糖，磷壁酸，肽聚糖n微生物生存和致病必需微生物生存和致病必需n宿主泛特异性识别的分子基础宿主泛特异性识别的分子基础（二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞
8、n 模式识别受体模式识别受体PRRn 病原相关模式分子病原相关模式分子PAMPn 损伤相关模式分子损伤相关模式分子DAMP(damage associated molecular patterns）-各种原因导致体内组织细胞损伤所产生的某些物质各种原因导致体内组织细胞损伤所产生的某些物质（如（如HSP，线粒体、，线粒体、DNA，RNA)，能激活免疫细胞产生，能激活免疫细胞产生免疫效应，导致组织细胞损伤，因此这些内源性危险因免疫效应，导致组织细胞损伤，因此这些内源性危险因子称为子称为DAMP。（二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞1.1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体巨噬细胞表面受体及其识别的配体
9、n模式识别受体模式识别受体,PRR,PRRn病原相关模式分子病原相关模式分子,PAMP,PAMPn调理性受体：调理性受体：IgG FcIgG Fc段受体、补体受体段受体、补体受体n细胞因子受体：趋化、活化细胞因子受体：趋化、活化 （二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞巨噬细胞主要生物学功能巨噬细胞主要生物学功能n清除、杀伤病原体清除、杀伤病原体n参与和促进炎症反应参与和促进炎症反应n杀伤靶细胞杀伤靶细胞n加工提呈抗原加工提呈抗原n免疫调节免疫调节（二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞巨噬细胞主要生物学功能巨噬细胞主要生物学功能 1）清除、杀伤病原体）清除、杀伤病原体n反应氧中间产物（反应氧中间产物
10、（ROI)ROI)O O2 2-,OHOH-,H,H2 20 02 2,1 1O O2 2n反应氮中间产物（反应氮中间产物（RNI)RNI)N0(iNOS)N0(iNOS)n糖酵解后乳酸，溶菌酶，防御素糖酵解后乳酸，溶菌酶，防御素n溶酶体的消化清除溶酶体的消化清除（二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞巨噬细胞主要生物学功能巨噬细胞主要生物学功能2）参与和促进炎症反应参与和促进炎症反应n分泌趋化因子分泌趋化因子MIP-1MIP-1/，MCP-1 MCP-1，IL-8 IL-8 等等n分泌促炎细胞因子分泌促炎细胞因子IL-1/6,TNF-IL-1/6,TNF-分泌炎性介质分泌炎性介质PG,LTB4,
11、PAF,PG,LTB4,PAF,磷脂酶磷脂酶,过氧化物等过氧化物等n补体成分补体成分局部炎症反应局部炎症反应 血管扩张，通透性血管扩张，通透性，吞噬细胞聚集，免疫分子进入。，吞噬细胞聚集，免疫分子进入。发热和急性期反应发热和急性期反应 促炎症促炎症CKsCKs作用，中性粒细胞入血，急性期蛋白合成作用，中性粒细胞入血，急性期蛋白合成（二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞巨噬细胞主要生物学功能巨噬细胞主要生物学功能3）杀伤靶细胞杀伤靶细胞n巨噬细胞被激活后有效杀伤巨噬细胞被激活后有效杀伤nADCCADCC4 4）加工提呈抗原）加工提呈抗原5 5）免疫调节）免疫调节（二）单核吞噬细胞（二）单核吞噬细胞
12、二、树突状细胞二、树突状细胞三、自然杀伤细胞三、自然杀伤细胞 natural killer,NKn分布于外周血和脾脏中，在淋巴结和其他组织中有少量存分布于外周血和脾脏中，在淋巴结和其他组织中有少量存在在n是不同于是不同于T/B细胞的第三类淋巴细胞细胞的第三类淋巴细胞nTCR-、mIg-、CD56+、CD16+为鉴定标志为鉴定标志n功能：功能：qADCCq无需抗原致敏，抗胞内病原体、抗肿瘤无需抗原致敏，抗胞内病原体、抗肿瘤q分泌细胞因子，如分泌细胞因子，如IFN-,TNF-第二节 固有免疫细胞三、自然杀伤细胞三、自然杀伤细胞（一）（一）NK细胞杀伤作用的机制：细胞杀伤作用的机制：穿孔素穿孔素/颗
13、粒酶途径颗粒酶途径;Fas/FasL途径途径;TNF-/TNFR-1途径途径NK（二）（二）.NK细胞活性的调节细胞活性的调节NKNK表面调节性受体分类表面调节性受体分类根据功能分为：根据功能分为：活化性受体活化性受体 抑制性受体抑制性受体(生理条件下，占主导地位）生理条件下，占主导地位）根据识别的配体分为：根据识别的配体分为：识别识别HLAHLA类分子的受体类分子的受体（识别经典或非经典（识别经典或非经典HLAHLA类分子）类分子）：KIR,KLRKIR,KLR识别非识别非HLAHLA类分子的受体类分子的受体:NKG2D,:NKG2D,自然细胞毒性受体自然细胞毒性受体三、自然杀伤细胞三、自然
14、杀伤细胞2.NK细胞活性的调节细胞活性的调节1.识别识别HLA I类分子的类分子的NK细胞受体细胞受体n杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体 （killer immunoglobulin-like receptor,KIR)抑制性受体抑制性受体:KIR2DL,KIR3DL 活化性受体：活化性受体：KIR2DS,KIR3DS(DAP12)n杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-like receptor,KLR)抑制性受体：抑制性受体：CD94/NKG2A活化性受体：活化性受体：CD94/NKG2C(DAP12)三、自然杀伤细胞三、自然杀伤细胞杀伤细胞
15、免疫球蛋白样受体（杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor,KIR)killer immunoglobulin-like receptor,KIR)抑制性受体抑制性受体活化性受体活化性受体杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-like receptor,KLR)killer lectin-like receptor,KLR)抑制性受体抑制性受体ITAM活化性受体活化性受体2.NK细胞活性的调节细胞活性的调节2.识别非识别非HLA I类分子的类分子的NK细胞受体细胞受体 其配体表达在肿瘤细胞、病毒感染细胞。
16、正常细胞低其配体表达在肿瘤细胞、病毒感染细胞。正常细胞低 表达或不表达。表达或不表达。1.NKG2D/DAP101.NKG2D/DAP10（活化性）（活化性）配体：多种肿瘤细胞上配体：多种肿瘤细胞上MHCMHC类相关的类相关的A/B A/B 分子（分子（MIC A/BMIC A/B）2.2.自然细胞毒性受体（自然细胞毒性受体（NCRNCR，NK NK 的标志的标志)NKp46/NKp46/，NKp30/NKp30/NKp44/DAP12 NKp44/DAP12（活化（活化NKNK的标志）的标志）配体：流感病毒血凝素配体：流感病毒血凝素三、自然杀伤细胞三、自然杀伤细胞2.NK细胞活性的调节细胞活
17、性的调节正常时，正常时，识别识别HLAI类分子的抑制性受体介导的抑制作用占主类分子的抑制性受体介导的抑制作用占主导地位，表现为导地位，表现为NK不活化，不杀伤正常细胞。例：胎盘滋养不活化，不杀伤正常细胞。例：胎盘滋养层细胞高表达层细胞高表达HLA-G、HLA-E，保护胎儿不被母体排斥。，保护胎儿不被母体排斥。异常时，异常时，活化性受体识别的糖结构出现或活化性受体识别的糖结构出现或MHC-I分子变异、分子变异、减少，活化性受体介导的减少，活化性受体介导的NK激活作用为主，杀伤病毒感染激活作用为主，杀伤病毒感染/肿瘤细胞。肿瘤细胞。识别非识别非HLA类分子的受体的与多种肿瘤细胞上类分子的受体的与多
18、种肿瘤细胞上MIC A/B 或或者流感病毒血凝素等配体结合，杀伤病毒感染者流感病毒血凝素等配体结合，杀伤病毒感染/肿瘤细胞。肿瘤细胞。三、自然杀伤细胞三、自然杀伤细胞n表型：表型：CD56+CD56+、TCR-CD3TCR-CD3 多为多为CD4-CD8-,CD4-CD8-,少数为少数为CD4+CD4+。n识别识别CD1CD1提呈的脂类抗原提呈的脂类抗原n杀伤靶细胞：杀伤靶细胞：穿孔素穿孔素/颗粒酶颗粒酶 FasL/FasFasL/Fas杀伤靶细胞杀伤靶细胞n参与免疫应答和免疫调节参与免疫应答和免疫调节 四、四、NK TNK T细胞细胞nCD4CD4CD8CD8，少数为，少数为CD8+CD8+
19、。n可识别某些病毒蛋白以及非多肽抗原（脂类、磷酸化可识别某些病毒蛋白以及非多肽抗原（脂类、磷酸化抗原）抗原）n对对CD1CD1提呈的抗原产生应答提呈的抗原产生应答n第一防线细胞第一防线细胞(在粘膜、皮下组织在粘膜、皮下组织)n杀伤机制同杀伤机制同NKNK和和CD8+CTLCD8+CTLn分泌多种分泌多种CKCK五、五、T细胞细胞nCD5+CD5+，mIgM+mIgM+n产生于个体发育的早期，可自我更新。产生于个体发育的早期，可自我更新。对多糖类对多糖类AgAg和自身变性和自身变性AgAg应答。应答。n主要分布胸腔、腹腔、肠道固有层中。主要分布胸腔、腹腔、肠道固有层中。产生抗细菌、低亲和力产生抗
20、细菌、低亲和力IgMIgM抗体抗体 产生多反应性自身抗体产生多反应性自身抗体 维持自稳维持自稳六、六、B-1细胞细胞其它细胞其它细胞n肥大细胞：抗感染、抗肿瘤、免疫调节。肥大细胞：抗感染、抗肿瘤、免疫调节。参与参与I I型超敏反应型超敏反应n嗜碱性粒细胞：参与嗜碱性粒细胞：参与I I型超敏反应型超敏反应n嗜酸性粒细胞：嗜酸性粒细胞：主要碱性蛋白，阳离子蛋白，过氧化物酶等。主要碱性蛋白，阳离子蛋白，过氧化物酶等。吞噬杀菌，杀寄生虫。吞噬杀菌，杀寄生虫。一、补体系统一、补体系统n形成膜攻击单位，溶解靶细胞形成膜攻击单位，溶解靶细胞n补体裂解片段具有补体裂解片段具有q趋化作用趋化作用q调理和免疫粘附
21、作用调理和免疫粘附作用q过敏毒素过敏毒素二、细胞因子二、细胞因子三、抗菌肽及酶类物质三、抗菌肽及酶类物质n防御素防御素n溶菌酶溶菌酶n乙型溶素乙型溶素第三节第三节 固有体液免疫分子及其主要作用固有体液免疫分子及其主要作用第四节第四节 固有免疫应答固有免疫应答概念：概念：固有免疫应答固有免疫应答是指体内固有免疫细胞和固有免疫是指体内固有免疫细胞和固有免疫分子识别、结合病原体及其产物或其他抗原性异物后，分子识别、结合病原体及其产物或其他抗原性异物后，被迅速活化并产生相应生物学效应，从而将病原体等被迅速活化并产生相应生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。抗原性异物杀伤、清除的过程。第
22、四节第四节 固有免疫应答固有免疫应答n固有免疫应答作用时相：固有免疫应答作用时相：q瞬时固有免疫应答阶段瞬时固有免疫应答阶段 （14小时）小时）q早期固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段 （496小时）小时）q适应性免疫应答诱导阶段适应性免疫应答诱导阶段(96小时后）小时后）瞬时固有免疫应答阶段瞬时固有免疫应答阶段感染感染0-4h0-4h之内之内参与成分参与成分 病原体病原体 体表屏障体表屏障：阻止病原体粘附阻止病原体粘附 MM、N N：吞噬、吞噬、补体旁路途径补体旁路途径杀菌杀菌结果结果 绝大多数病原体感染终止于此时相绝大多数病原体感染终止于此时相 早期固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段感
23、染感染4-96h4-96h之内之内参与成分参与成分 巨巨噬细胞噬细胞 活化：吞噬、杀伤功能活化：吞噬、杀伤功能 分泌功能：分泌功能：CKsCKs 血管通透性血管通透性:免疫分子进入感染部位免疫分子进入感染部位 趋化作用：炎症吞噬细胞进入感染部位趋化作用：炎症吞噬细胞进入感染部位 NKNK、TT细胞细胞（杀伤病毒感染、胞内寄生（杀伤病毒感染、胞内寄生 菌感染细胞）菌感染细胞）急性期蛋白急性期蛋白（激活补体（激活补体)B1 B1活化活化（AbAb）结果结果 抗感染能力抗感染能力；清除病原；炎症反应。；清除病原；炎症反应。感染感染96h96h之后之后参与成分参与成分 专职专职APC(APC(活化活化
24、M)M)局部淋巴结局部淋巴结 活化活化DCDC加工处理的抗原加工处理的抗原局部淋巴结局部淋巴结 特异性免疫应答特异性免疫应答结果结果 诱导产生特异性免疫应答。诱导产生特异性免疫应答。适应性免疫应答诱导阶段适应性免疫应答诱导阶段瞬时固有免瞬时固有免疫应答阶段疫应答阶段 早期固有免早期固有免 疫应答阶段疫应答阶段适应性免疫应适应性免疫应答诱导阶段答诱导阶段作用时相作用时相感染感染0 04 4小时小时感染后感染后4 49696小时小时感染感染9696小时后小时后参与成分参与成分物理、化学和生物物理、化学和生物学屏障学屏障吞噬细胞（巨噬细吞噬细胞（巨噬细胞、中性粒细胞）胞、中性粒细胞）固有免疫分子（补
25、固有免疫分子（补体）体）细胞因子的作用下使巨细胞因子的作用下使巨噬细胞、中性粒细胞、噬细胞、中性粒细胞、NKNK细胞及其他上皮细胞、细胞及其他上皮细胞、内皮细胞活化、趋化到内皮细胞活化、趋化到炎症部位，并进一步释炎症部位，并进一步释放细胞因子放细胞因子APCAPC进行抗原提进行抗原提呈，同时表面呈，同时表面协同刺激分子协同刺激分子表达上调表达上调固有免疫应答作用时相比较固有免疫应答作用时相比较二、固有免疫应答的特点：二、固有免疫应答的特点：1 1、固有免疫细胞的识别特点：、固有免疫细胞的识别特点：各种固有免疫细胞上有相应的识别受体：各种固有免疫细胞上有相应的识别受体：nPRRPRRnIg Fc
26、Ig Fc受体、补体受体受体、补体受体nNKNK细胞上有细胞上有NKG2DNKG2D、NCRNCRnNKTNKT、T T、B-1B-1细胞表面抗原识别细胞表面抗原识别受体受体第四节第四节 固有免疫应答固有免疫应答二、固有免疫应答的特点：二、固有免疫应答的特点：1 1、固有免疫细胞的识别特点、固有免疫细胞的识别特点 2 2、固有免疫细胞的应答特点：、固有免疫细胞的应答特点：通过固有细胞上的趋化因子受体，固有通过固有细胞上的趋化因子受体，固有免疫细胞迅速募集到炎症部位免疫细胞迅速募集到炎症部位通过各种膜表面受体被活化通过各种膜表面受体被活化迅速产生生物学效应迅速产生生物学效应不能形成免疫记忆不能形
27、成免疫记忆第四节第四节 固有免疫应答固有免疫应答三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系：三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系：n启动启动适应性免疫应答适应性免疫应答n影响影响适应性免疫应答的类型适应性免疫应答的类型1.协助协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应适应性免疫应答产物发挥免疫效应第四节 固有免疫应答第四节 固有免疫应答三、固有免疫应答与适应性免三、固有免疫应答与适应性免疫疫 应答的关系：应答的关系：n启动启动适应性免疫应答适应性免疫应答巨噬细胞参与固有免疫应答巨噬细胞参与固有免疫应答巨噬细胞提供巨噬细胞提供T T细胞活化细胞活化第一信第一信号号1.1.巨噬细胞提供巨噬细胞提供T T细胞
28、活化细胞活化第二信第二信号号第四节 固有免疫应答三、固有免疫应答与适应三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系：性免疫应答的关系：2.2.影响影响适应性免疫应答类型适应性免疫应答类型三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系：三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系：q启动适应性免疫应答启动适应性免疫应答q影响适应性免疫应答的类型影响适应性免疫应答的类型q协助协助适应性免疫应答产物发挥免疫效应适应性免疫应答产物发挥免疫效应抗体抗体分子通过分子通过ADCCADCC、调理等作用借助、调理等作用借助固有免疫固有免疫细胞和固有免疫分子细胞和固有免疫分子清除抗原异物清除抗原异物1.1.细胞免疫通过活化细胞免疫通过活化巨噬细胞、巨噬细胞、NKNK细胞、细胞因细胞、细胞因子子等清除病原体。等清除病原体。第四节 固有免疫应答小结：n概念：概念：PRRPRR，PAMPPAMP，DAMPDAMPnNKNK细胞的杀伤机制：细胞的杀伤机制：ADCC ADCC，穿孔素，穿孔素/颗粒酶，颗粒酶，Fas/FasLFas/FasL，TNF/TNFRTNF/TNFRn NK NK细胞杀伤肿瘤细胞而不杀伤正常组织细胞的机理。细胞杀伤肿瘤细胞而不杀伤正常组织细胞的机理。n固有免疫应答与适应性免疫应答的主要特点和相互关系。固有免疫应答与适应性免疫应答的主要特点和相互关系。
