1、染色体端粒和端粒酶Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009 主要成就：主要成就：他们共同解决了生物学的一个重大问他们共同解决了生物学的一个重大问题，即题，即“在细胞分裂时染色体如何完整地自我复在细胞分裂时染色体如何完整地自我复制以及染色体如何受到保护以免于退化制以及染色体如何受到保护以免于退化”。“这这三位科学家向我们展示，解决办法存在于染色体三位科学家向我们展示，解决办法存在于染色体末端末端端粒端粒，以及形成端粒的酶，以及形成端粒的酶端粒酶端粒酶。”一一 端粒和端粒酶的发现和定义端粒和端粒酶的发现和定义 1978年伊丽莎白通过体外DNA复制实验，推
2、断出模式生物四膜虫的端粒中含有许多重复的5-CCCCAA-3六碱基序列，首次阐明了四膜虫的端粒结构。同时，杰克绍斯塔克正试图在酵母中建构人工线性染色体，希望它能够像自然染色体一样在细胞中复制。但他构建的人工染色体转化入细胞后总是很快降解。1980年，当伊丽莎白报道她关于端粒DNA的发现时，引起了杰克的极大兴趣。于是二人合作将新发现的四膜虫端粒序列和人工染色体连接到一起，而后导入酵母细胞。奇迹出现了，人工染色体不再降解，可以在细胞内正常复制。这一方面证实了端粒对染色体的保护作用，也使DNA的大片段克隆成为可能，为后来的人类基因组测序奠定了基础。一一 端粒和端粒酶的发现和定义端粒和端粒酶的发现和定
3、义 1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究工作。她们假设端粒是由某种酶合成，那么在细胞裂解液里应该有这种酶的存在，如果使用四膜虫细胞裂解液在体外能检测到端粒序列的复制和延伸，那无疑证实这种“酶”的存在。一一 端粒和端粒酶的发现和定义端粒和端粒酶的发现和定义 结果显示，当四膜虫细胞裂解液加入四膜虫或酵母端粒序列DNA时，其明显被重新加上了DNA碱基，而且以6个碱基递增的方式延长，与四膜虫端粒重复基本单位为6个碱基正好吻合，而对于随机序列的DNA底物并不发生延伸。实验结果证明，端粒DNA的延伸是通过“酶”来完成的，且这种酶的活性不依赖于DNA模板。这种酶后
4、来被命名为“端粒酶”。细胞愈年轻，端粒愈长；迄今为止，这是首次有小鼠动物实验成功地逆转衰老过程，意味着一些老化的器官也有“重生”的可能。主要成就：他们共同解决了生物学的一个重大问题，即“在细胞分裂时染色体如何完整地自我复制以及染色体如何受到保护以免于退化”。1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究工作。三 端粒酶的结构和合成端粒的机制一、端粒和端粒酶的发现和定义染色体末端由重复DNA序列和相关蛋白组成的特殊结构，具有稳定染色体结构和完整性的功能。四 端粒、端粒酶与肿瘤和细胞衰老奇迹出现了，人工染色体不再降解，可以在细胞内正常复制。极少部分细胞通过病毒基因
5、的整合或抑癌基因的突变而逃脱死亡，通过某种机制激活端粒酶，使端粒长度得以维持，成为永生细胞，无限增殖，形成肿瘤。结果显示，当四膜虫细胞裂解液加入四膜虫或酵母端粒序列DNA时，其明显被重新加上了DNA碱基，而且以6个碱基递增的方式延长，与四膜虫端粒重复基本单位为6个碱基正好吻合，而对于随机序列的DNA底物并不发生延伸。细胞愈年轻，端粒愈长；细胞将停止分裂而趋于老化一 端粒和端粒酶的发现和定义奇迹出现了，人工染色体不再降解，可以在细胞内正常复制。端粒酶逆转衰老过程的研究：1996年7月，克隆羊多莉出生，6年后，她得了一般老年时才会得的关节炎和肺病而死亡。1980年，当伊丽莎白报道她关于端粒DNA的
6、发现时，引起了杰克的极大兴趣。于是二人合作将新发现的四膜虫端粒序列和人工染色体连接到一起，而后导入酵母细胞。一 端粒和端粒酶的发现和定义一一 端粒和端粒酶的发现和定义端粒和端粒酶的发现和定义（一）端粒（一）端粒染色体末端由染色体末端由重复重复DNADNA序列序列和和相关蛋白相关蛋白组成的特殊结构，具组成的特殊结构，具有稳定染色体结构和有稳定染色体结构和完整性的功能。完整性的功能。一一 端粒和端粒酶的发现和定义端粒和端粒酶的发现和定义（二）端粒酶（二）端粒酶（telomerasetelomerase）是是核蛋白逆转录酶核蛋白逆转录酶，以自身，以自身RNARNA为模板，合为模板，合成端粒成端粒DN
7、ADNA，将端粒，将端粒DNADNA加至真核细胞染色加至真核细胞染色体末端，为细胞持续分裂提供遗传基础。体末端，为细胞持续分裂提供遗传基础。由于端粒和端粒酶与由于端粒和端粒酶与染色体保护、肿瘤发染色体保护、肿瘤发生、细胞衰老生、细胞衰老等现象密切相关，所以它成等现象密切相关，所以它成为科学家当前的研究热点。为科学家当前的研究热点。二二 端粒的结构和功能端粒的结构和功能（一）端粒的结构（一）端粒的结构 二二 端粒的结构和功能端粒的结构和功能二二 端粒的结构和功能端粒的结构和功能（二）端粒的功能（二）端粒的功能1 1、稳定染色体末端结构；、稳定染色体末端结构；（1 1）端粒端粒T T环环结构结构
8、(terminal loop)(terminal loop)，使，使染色体末端封闭起来，染色体末端封闭起来，免遭破坏；免遭破坏；（2 2）端粒端粒D D环环结构结构(displacement loop)(displacement loop)，结合结合TRFTRF2 2等蛋白，阻止等蛋白，阻止染色体末端融合和损伤染色体末端融合和损伤反应。反应。没有游离的末端是染色体末端稳定的关键没有游离的末端是染色体末端稳定的关键二二 端粒的结构和功能端粒的结构和功能（二）端粒的功能（二）端粒的功能1 1、稳定染色体末端结构；、稳定染色体末端结构；2 2、保持染色体、保持染色体DNADNA遗传信息复制的完整遗传
9、信息复制的完整性，解决性，解决DNADNA末端复制问题；末端复制问题；3535535353TelomeraseDNA synthesis35 保持染色体保持染色体DNA遗传信息复制的完整性遗传信息复制的完整性二二 端粒的结构和功能端粒的结构和功能（二）端粒的功能（二）端粒的功能1 1、稳定染色体末端结构；、稳定染色体末端结构；2 2、保持染色体、保持染色体DNADNA遗传信息复制的完整性，遗传信息复制的完整性，解决解决DNADNA末端复制问题；末端复制问题；3 3、与、与细胞衰老细胞衰老有关。细胞愈年轻，端粒愈长；有关。细胞愈年轻，端粒愈长；细胞愈老，端粒愈短。细胞愈老，端粒愈短。细胞分裂细胞
10、分裂 细胞分裂细胞分裂 端粒长短与细胞衰老有关端粒长短与细胞衰老有关染色体染色体端粒端粒 端粒端粒 细胞将停止分裂而趋于老化细胞将停止分裂而趋于老化端粒长短与细胞衰老有关而健康细胞不会遭受攻击，因为它们的端粒酶含量太低，不会引起免疫系统的注意。“这三位科学家向我们展示，解决办法存在于染色体末端端粒，以及形成端粒的酶端粒酶。迄今为止，这是首次有小鼠动物实验成功地逆转衰老过程，意味着一些老化的器官也有“重生”的可能。1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究工作。迄今为止，这是首次有小鼠动物实验成功地逆转衰老过程，意味着一些老化的器官也有“重生”的可能。2、保
11、持染色体DNA遗传信息复制的完整性，解决DNA末端复制问题；（2）端粒D环结构(displacement loop)，结合TRF2等蛋白，阻止染色体末端融合和损伤反应。四、与肿瘤和细胞衰老的关系 端粒与生物体衰老的经典例证四 端粒、端粒酶与肿瘤和细胞衰老研究端粒丢失速率，预测人类寿命一 端粒和端粒酶的发现和定义1980年，当伊丽莎白报道她关于端粒DNA的发现时，引起了杰克的极大兴趣。一、端粒和端粒酶的发现和定义这个“新发明”还不会像其它癌症药物一样导致副作用，例如头晕和掉头发。三 端粒酶的结构和合成端粒的机制四 、与肿瘤和细胞衰老的关系由RNA组分和蛋白质组分组成。一 端粒和端粒酶的发现和定义
12、于是二人合作将新发现的四膜虫端粒序列和人工染色体连接到一起，而后导入酵母细胞。五、端粒与端粒酶的研究现状三三 端粒酶的结构和合成端粒的机制端粒酶的结构和合成端粒的机制（一）端粒酶的结构（一）端粒酶的结构 由由RNA组分和组分和蛋白质蛋白质组分组成。组分组成。（二）端粒酶合成端粒的机制（二）端粒酶合成端粒的机制（一）肿瘤发生（一）肿瘤发生:端粒端粒-端粒酶学说端粒酶学说随着细胞分裂次数的增加，随着细胞分裂次数的增加，端粒逐渐缩短端粒逐渐缩短，当，当其缩短到关键长度时，其缩短到关键长度时，细胞停止分裂细胞停止分裂，大部分，大部分细胞在基因调控下细胞在基因调控下衰老死亡。衰老死亡。极少部分细胞通过病
13、毒基因的整合或抑癌基因极少部分细胞通过病毒基因的整合或抑癌基因的突变而逃脱死亡，通过某种机制的突变而逃脱死亡，通过某种机制激活端粒酶激活端粒酶，使端粒长度得以维持，使端粒长度得以维持，成为永生细胞成为永生细胞，无限增，无限增殖，殖，形成肿瘤形成肿瘤。四四 、与肿瘤和细胞衰老的关系、与肿瘤和细胞衰老的关系四四 端粒、端粒酶与肿瘤和细胞衰老端粒、端粒酶与肿瘤和细胞衰老在在正常人的体细胞正常人的体细胞中，检测不到端粒酶活性；中，检测不到端粒酶活性；85%-95%85%-95%的肿瘤细胞的肿瘤细胞中，检测到端粒酶活性；中，检测到端粒酶活性；抑制端粒酶活性，可以使永生细胞转化为正抑制端粒酶活性，可以使永
14、生细胞转化为正常细胞。常细胞。临床应用：临床应用：1 1、直肠癌的早期诊断方法、直肠癌的早期诊断方法 2 2、治疗癌症：、治疗癌症：RNARNA干扰技术干扰技术（二）细胞衰老：生命钟假说（二）细胞衰老：生命钟假说 人体细胞中，端粒酶延长端粒的作用是在人体细胞中，端粒酶延长端粒的作用是在胚系胚系完成的，当胚胎发育完成后，完成的，当胚胎发育完成后，端粒酶活性端粒酶活性被抑制被抑制。当人出生以后，端粒就象是一个伴随着细当人出生以后，端粒就象是一个伴随着细胞分裂繁殖的胞分裂繁殖的“生命之钟生命之钟”，历数着细胞可分，历数着细胞可分裂的次数，同时也见证了细胞由生长到衰老死裂的次数，同时也见证了细胞由生长
15、到衰老死亡的整个生命历程。亡的整个生命历程。四四 端粒、端粒酶与肿瘤和细胞衰老端粒、端粒酶与肿瘤和细胞衰老端粒酶活性在多细胞生物的体细胞中受端粒酶活性在多细胞生物的体细胞中受到抑制，导致染色体在每一代细胞中逐到抑制，导致染色体在每一代细胞中逐渐缩短。随着这种缩短到达信息渐缩短。随着这种缩短到达信息DNA,DNA,细细胞衰老和死亡。胞衰老和死亡。细胞分裂细胞分裂 端粒阈值端粒阈值细胞停止分裂，走向死亡细胞停止分裂，走向死亡当端粒酶活性被抑制当端粒酶活性被抑制端粒长短与细胞分裂次数端粒长短与细胞分裂次数呈正比呈正比端粒长短端粒长短 基因探针检测基因探针检测胎儿细胞株胎儿细胞株婴儿细胞株婴儿细胞株青
16、年细胞株青年细胞株老年细胞株老年细胞株不同年龄段不同年龄段端粒长度端粒长度研究端粒丢失速率，研究端粒丢失速率，预测人类寿命预测人类寿命长短 四四、与肿瘤和细胞衰老的关系、与肿瘤和细胞衰老的关系 端粒与生物体衰老的经典例证端粒与生物体衰老的经典例证 19961996年年7 7月，克隆羊月，克隆羊多莉出生，多莉出生，6 6年后年后，她得，她得了一般老年时才会得的了一般老年时才会得的关节炎和肺病而死亡。关节炎和肺病而死亡。羊的平均寿命是羊的平均寿命是1212岁。岁。克隆多莉时，使用的克隆多莉时，使用的是是6 6岁成年羊的体细胞核。岁成年羊的体细胞核。1.1.端粒酶逆转衰老过程的研究：端粒酶逆转衰老过
17、程的研究：n2010年11月，美国哈佛大学医学院的研究者Jaskelioff M等在Nature杂志发表了有关端粒酶和衰老研究的重要发现。他们利用基因工程技术成功地将端粒酶缺陷型小鼠的衰老过程逆成功地将端粒酶缺陷型小鼠的衰老过程逆转转。n迄今为止，这是首次有小鼠动物实验成功地逆转衰老过程，意味着一些老化的器官也有“重生”的可能。这项突破成果或有望防治脑退化症(如老年痴呆症)、糖尿病和心脏病等疾病，甚至有望打开永恒青春的奥秘。五、端粒与端粒酶的研究现状五、端粒与端粒酶的研究现状 五、端粒与端粒酶的研究现状五、端粒与端粒酶的研究现状2.2.万能癌症疫苗的研究：万能癌症疫苗的研究：2011年4月15
18、日，据英国每日邮报报道，英国科学家近期研制出了一种“万能”疫苗，可用于治疗包括胰腺癌在内的多种癌症，并预计在两年后面世。这个“新发明”还不会像其它癌症药物一样导致副作用，例如头晕和掉头发。从原理上讲，它会激活免疫系统找出并破坏癌细胞的端粒酶，它会激活免疫系统找出并破坏癌细胞的端粒酶，从而抑制癌细胞的生长。从而抑制癌细胞的生长。而健康细胞不会遭受攻击，因为它们的端粒酶含量太低，不会引起免疫系统的注意。迄今为止，这是首次有小鼠动物实验成功地逆转衰老过程，意味着一些老化的器官也有“重生”的可能。2010年11月，美国哈佛大学医学院的研究者Jaskelioff M等在Nature杂志发表了有关端粒酶和
19、衰老研究的重要发现。于是二人合作将新发现的四膜虫端粒序列和人工染色体连接到一起，而后导入酵母细胞。主要成就：他们共同解决了生物学的一个重大问题，即“在细胞分裂时染色体如何完整地自我复制以及染色体如何受到保护以免于退化”。细胞愈年轻，端粒愈长；1978年伊丽莎白通过体外DNA复制实验，推断出模式生物四膜虫的端粒中含有许多重复的5-CCCCAA-3六碱基序列，首次阐明了四膜虫的端粒结构。奇迹出现了，人工染色体不再降解，可以在细胞内正常复制。抑制端粒酶活性，可以使永生细胞转化为正常细胞。1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究工作。从原理上讲，它会激活免疫系统
20、找出并破坏癌细胞的端粒酶，从而抑制癌细胞的生长。2、保持染色体DNA遗传信息复制的完整性，解决DNA末端复制问题；保持染色体DNA遗传信息复制的完整性2、治疗癌症：RNA干扰技术而健康细胞不会遭受攻击，因为它们的端粒酶含量太低，不会引起免疫系统的注意。奇迹出现了，人工染色体不再降解，可以在细胞内正常复制。1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究工作。端粒长短与细胞衰老有关2、治疗癌症：RNA干扰技术一 端粒和端粒酶的发现和定义1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究工作。二、端粒的结构和功能迄今为止，这是首次有小鼠
21、动物实验成功地逆转衰老过程，意味着一些老化的器官也有“重生”的可能。85%-95%的肿瘤细胞中，检测到端粒酶活性；目前人们还不清楚端粒耗损是衰老的原因还是伴随的结果。端粒长短与细胞分裂次数呈正比(terminal loop)，使染色体末端封闭起来，免遭破坏；抑制端粒酶活性，可以使永生细胞转化为正常细胞。1、稳定染色体末端结构；五、端粒与端粒酶的研究现状同时，杰克绍斯塔克正试图在酵母中建构人工线性染色体，希望它能够像自然染色体一样在细胞中复制。2、保持染色体DNA遗传信息复制的完整性，解决DNA末端复制问题；抑制端粒酶活性，可以使永生细胞转化为正常细胞。一 端粒和端粒酶的发现和定义1996年7月
22、，克隆羊多莉出生，6年后，她得了一般老年时才会得的关节炎和肺病而死亡。一 端粒和端粒酶的发现和定义一 端粒和端粒酶的发现和定义2、治疗癌症：RNA干扰技术1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究工作。1996年7月，克隆羊多莉出生，6年后，她得了一般老年时才会得的关节炎和肺病而死亡。三 端粒酶的结构和合成端粒的机制一、端粒和端粒酶的发现和定义一 端粒和端粒酶的发现和定义 五、端粒与端粒酶的研究现状五、端粒与端粒酶的研究现状五、端粒与端粒酶的研究现状五、端粒与端粒酶的研究现状 1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究
23、工作。结果显示，当四膜虫细胞裂解液加入四膜虫或酵母端粒序列DNA时，其明显被重新加上了DNA碱基，而且以6个碱基递增的方式延长，与四膜虫端粒重复基本单位为6个碱基正好吻合，而对于随机序列的DNA底物并不发生延伸。一 端粒和端粒酶的发现和定义1980年，当伊丽莎白报道她关于端粒DNA的发现时，引起了杰克的极大兴趣。2、治疗癌症：RNA干扰技术2010年11月，美国哈佛大学医学院的研究者Jaskelioff M等在Nature杂志发表了有关端粒酶和衰老研究的重要发现。这个“新发明”还不会像其它癌症药物一样导致副作用，例如头晕和掉头发。奇迹出现了，人工染色体不再降解，可以在细胞内正常复制。随着这种缩
24、短到达信息DNA,细胞衰老和死亡。随着细胞分裂次数的增加，端粒逐渐缩短，当其缩短到关键长度时，细胞停止分裂，大部分细胞在基因调控下衰老死亡。一 端粒和端粒酶的发现和定义三 端粒酶的结构和合成端粒的机制端粒长短与细胞衰老有关（一）肿瘤发生:端粒-端粒酶学说（一）肿瘤发生:端粒-端粒酶学说1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究工作。细胞愈年轻，端粒愈长；一 端粒和端粒酶的发现和定义抑制端粒酶活性，可以使永生细胞转化为正常细胞。（2）端粒D环结构(displacement loop)，结合TRF2等蛋白，阻止染色体末端融合和损伤反应。五、端粒与端粒酶的研究现
25、状临床应用：1、直肠癌的早期诊断方法五、端粒与端粒酶的研究现状一 端粒和端粒酶的发现和定义1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究工作。（2）端粒D环结构(displacement loop)，结合TRF2等蛋白，阻止染色体末端融合和损伤反应。奇迹出现了，人工染色体不再降解，可以在细胞内正常复制。DNA synthesis2011年4月15日，据英国每日邮报报道，英国科学家近期研制出了一种“万能”疫苗，可用于治疗包括胰腺癌在内的多种癌症，并预计在两年后面世。奇迹出现了，人工染色体不再降解，可以在细胞内正常复制。（一）肿瘤发生:端粒-端粒酶学说一 端粒和端
26、粒酶的发现和定义（二）端粒酶合成端粒的机制2、保持染色体DNA遗传信息复制的完整性，解决DNA末端复制问题；极少部分细胞通过病毒基因的整合或抑癌基因的突变而逃脱死亡，通过某种机制激活端粒酶，使端粒长度得以维持，成为永生细胞，无限增殖，形成肿瘤。1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究工作。1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究工作。(terminal loop)，使染色体末端封闭起来，免遭破坏；由于端粒和端粒酶与染色体保护、肿瘤发生、细胞衰老等现象密切相关，所以它成为科学家当前的研究热点。从原理上讲，它会激活免疫
27、系统找出并破坏癌细胞的端粒酶，从而抑制癌细胞的生长。1984年，卡罗尔作为博士研究生进入伊丽莎白实验室，开始了端粒末端合成机制的研究工作。2、保持染色体DNA遗传信息复制的完整性，解决DNA末端复制问题；一 端粒和端粒酶的发现和定义五、端粒与端粒酶的研究现状五、端粒与端粒酶的研究现状3.3.生物体衰老的整体机制生物体衰老的整体机制目前人们还不清楚端粒耗损是衰老的原因还是目前人们还不清楚端粒耗损是衰老的原因还是伴随的结果。伴随的结果。目前人们也不清楚生物体衰老时细胞老化是怎目前人们也不清楚生物体衰老时细胞老化是怎么导致器官老化的，为什么各个器官系统几乎同么导致器官老化的，为什么各个器官系统几乎同时老化，有什么调控网络，是如何协同导致各器时老化，有什么调控网络，是如何协同导致各器官老化的同步化的。官老化的同步化的。
