1、糖皮质激素在风湿科的合理应用糖皮质激素和弥漫性结缔组织病糖皮质激素和弥漫性结缔组织病糖皮质激素和关节病糖皮质激素和关节病糖皮质激素的选择糖皮质激素的选择糖皮质激素作用机制及不良反应糖皮质激素作用机制及不良反应糖皮质激素简介糖皮质激素简介内容提纲内容提纲盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素性激素性激素球状带球状带束状带束状带网状带网状带u糖皮质激素 glucocorticoidsu肾上腺皮质分泌，内源性生理物质u1942年人工提取u1949年用于类风湿治疗肾上腺皮质激素和糖皮质激素肾上腺皮质激素和糖皮质激素糖皮质激素效应糖皮质激素效应u 抗炎抗炎u 免疫抑制免疫抑制u 抗休克抗休克u 刺激造
2、血刺激造血u 中枢神经中枢神经u 消化系统消化系统u糖代谢糖代谢u蛋白代谢蛋白代谢u脂肪代谢脂肪代谢u水和电解质代谢水和电解质代谢素激生理效应生理效应药理效应药理效应糖皮质激素和弥漫性结缔组织病糖皮质激素和弥漫性结缔组织病糖皮质激素和关节病糖皮质激素和关节病糖皮质激素的选择糖皮质激素的选择糖皮质激素作用机制及不良反应糖皮质激素作用机制及不良反应糖皮质激素简介糖皮质激素简介内容提纲内容提纲 胞浆中的激素受体（胞浆中的激素受体（cGR）介导）介导1 细胞膜受体细胞膜受体(mGR)介导的生化效应介导的生化效应2激素与细胞膜的物理化学反应激素与细胞膜的物理化学反应3cGR又可分为基因组机制（经典途径）
3、又可分为基因组机制（经典途径）非基因组机制非基因组机制激素作用途径激素作用途径cG-cGR经典途径经典途径u较小剂量时的主要作用途径较小剂量时的主要作用途径u作用机制作用机制 影响基因转录影响基因转录u特点特点 起效需时间，数小时到数天起效需时间，数小时到数天 受体可饱和受体可饱和 当用量达约当用量达约100-200mg/d，增加剂量本途径的作用不增增加剂量本途径的作用不增 GG/GR/GREG/GRmRNAG/GR/nGREmRNA抑制炎症因子表达抑制炎症因子表达p G 糖皮质激素糖皮质激素p GR 糖皮质激素受体糖皮质激素受体p GRE 糖皮质激素反应成分糖皮质激素反应成分p nGRE 负
4、性糖皮质激素反应成分负性糖皮质激素反应成分cG-cGR非基因组机制非基因组机制PGLTPAFGGRHSP90lipocortin-1磷酸化磷酸化 PLA2MAPK激酶激酶抑制性蛋白抑制性蛋白p HSP90 热休克蛋白热休克蛋白p MAPK 丝裂原激活的蛋白激酶丝裂原激活的蛋白激酶p Lipocortin-1 脂皮素脂皮素p PLA2 磷脂酶磷脂酶A2p PG 前列腺素前列腺素p LT 白三烯白三烯p PAF 血小板活化因子血小板活化因子cG-cGR非基因组机制非基因组机制 cG还可以通过类似机制快速抑制内皮还可以通过类似机制快速抑制内皮NO合酶（合酶（eNOS），），抑制抑制NO合成，起到抑制
5、渗出、减轻组织损伤及抗炎的作用合成，起到抑制渗出、减轻组织损伤及抗炎的作用u 大剂量作用途径，不影响基因转录大剂量作用途径，不影响基因转录u 特点特点 快速起效快速起效,数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用Acute cardiovascular protective effects of corticosteroids are mediated by non-transcriptional activation of endothelial nitric oxide synthase.Nat Med 2002;8(5):473-9mGR介导的生化效应介导的
6、生化效应u特异性糖皮质激素膜受体特异性糖皮质激素膜受体 u核受体基因编码的膜受体（核受体基因编码的膜受体（NmGR）u非核受体基因编码的膜受体（非核受体基因编码的膜受体（nNmGR）u与机体的炎性反应及某些自身免疫性病发病有关与机体的炎性反应及某些自身免疫性病发病有关u较大剂量激素作用途径较大剂量激素作用途径抗炎抗炎免疫抑制免疫抑制+第二信使介导的信号转导通路第二信使介导的信号转导通路（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）等）胞膜胞膜胞核胞核u 大剂量冲击疗法主要作用方式大剂量冲击疗法主要作用方式u 作用机制作用机制 激素与细胞膜的物理化学反应激素与细胞膜的物理化学反应u 特点特点 起效迅速
7、起效迅速激素与细胞膜的物理化学反应激素与细胞膜的物理化学反应胞膜胞膜线粒体膜线粒体膜激素激素Ca2+（-）淋巴细胞活化受阻淋巴细胞活化受阻炎症过程受抑炎症过程受抑u原因原因u长期大量用药长期大量用药u使用不恰当的种类和剂型使用不恰当的种类和剂型u不适当的停药方式不适当的停药方式激素不良反应激素不良反应冲击剂量冲击剂量大剂量大剂量中剂量中剂量小剂量小剂量强的松强的松15mgd1以下以下强的松强的松30mgd1强的松大于强的松大于40mgd1甲基强的松龙甲基强的松龙1gd1，静脉滴注，连用静脉滴注，连用3天天1.药源性肾上腺皮质功能亢进药源性肾上腺皮质功能亢进2.医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上
8、腺皮质功能不全3.诱发和加重感染诱发和加重感染4.诱发和加重溃疡诱发和加重溃疡5.骨质疏松与自发性骨折骨质疏松与自发性骨折6.无菌性骨坏死无菌性骨坏死7.影响儿童生长发育和生殖功能影响儿童生长发育和生殖功能8.行为与精神异常行为与精神异常不良反应不良反应56123478激素常见不良反应激素常见不良反应药源性肾上腺皮质功能亢进药源性肾上腺皮质功能亢进 表现表现向心性肥胖向心性肥胖满月脸满月脸痤疮、多毛痤疮、多毛乏力乏力低血钾低血钾水肿水肿高血压高血压糖尿病等糖尿病等 停药后可自行消失停药后可自行消失医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全u原因原因大剂量长期使用激素，抑制大剂量长期使用激
9、素，抑制ACTH分泌，激素分泌减少分泌，激素分泌减少u表现表现u预防要点预防要点合理地逐渐撤药或给与一定量的合理地逐渐撤药或给与一定量的ACTH撤药反应撤药反应下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴反应迟钝肾上腺轴反应迟钝突然停药突然停药连续应用中等剂量激素连续应用中等剂量激素2周周诱发或加重感染诱发或加重感染u 原因原因 机体防御机能降低机体防御机能降低u 表现表现 金葡菌、霉菌、病毒感染以及结核病灶的扩散金葡菌、霉菌、病毒感染以及结核病灶的扩散u 特点特点u小剂量激素主要起抗炎作用小剂量激素主要起抗炎作用u强的松强的松15mg/d15mg/d，抗感染的免疫功能受损，抗感染的免疫功能受损，PPDP
10、PD假阴性假阴性u剂量越大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高剂量越大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高诱发或加重溃疡诱发或加重溃疡消化性溃疡发生消化性溃疡发生/加重加重激素应用激素应用增加胃酸增加胃酸胃蛋白酶分泌胃蛋白酶分泌减少胃粘液分泌减少胃粘液分泌降低降低PLA2合成合成PG合成受抑合成受抑防御能力下降防御能力下降抵抗力下降抵抗力下降与剂量有关与剂量有关骨骼系统不良反应骨骼系统不良反应 与激素积蓄用量和使用时间有关与激素积蓄用量和使用时间有关 无论剂量大小，长期应用常规补钙盐、无论剂量大小，长期应用常规补钙盐、VitD，必要时加，必要时加双磷酸盐制剂双磷酸盐制剂骨质疏松和自发性骨折
11、骨质疏松和自发性骨折无菌性骨坏死无菌性骨坏死 大剂量激素治疗，少数大剂量激素治疗，少数1月月-数年发病数年发病 股骨头，其次髋、肩、膝、腕关节股骨头，其次髋、肩、膝、腕关节 软骨下毛细血管脂肪栓塞、不可逆骨质疏松、微骨折软骨下毛细血管脂肪栓塞、不可逆骨质疏松、微骨折其他不良反应其他不良反应u生殖功能生殖功能u月经周期紊乱，停药后可恢复月经周期紊乱，停药后可恢复u对胎儿的影响对胎儿的影响 争议争议 强的松强的松VS地塞米松地塞米松u生长发育生长发育u行为和精神异常行为和精神异常糖皮质激素和弥漫性结缔组织病糖皮质激素和弥漫性结缔组织病糖皮质激素和关节病糖皮质激素和关节病糖皮质激素的选择糖皮质激素的
12、选择糖皮质激素作用机制及不良反应糖皮质激素作用机制及不良反应糖皮质激素简介糖皮质激素简介内容提纲内容提纲激素选择前提激素选择前提激素应用适应症激素应用适应症备选激素制剂特点备选激素制剂特点激素计划疗程激素计划疗程不良反应不良反应激素选择要点激素选择要点？激素激素疗程疗程不良反应不良反应垂体轴垂体轴过敏过敏强的松强的松/地米地米短短XXSLE强的松强的松长长重视重视保护保护u 长效激素长效激素 临时用药，不宜于用长疗程临时用药，不宜于用长疗程 u 短效激素短效激素 肾上腺皮质功能不全的替代治疗肾上腺皮质功能不全的替代治疗u 中效激素中效激素 自身免疫性疾病首选自身免疫性疾病首选激素选择依据激素选
13、择依据短效激素短效激素 可的松、氢化可的松可的松、氢化可的松 长效激素长效激素 地塞米松地塞米松 中效激素中效激素 强的松强的松、强的松龙、甲泼尼龙、强的松龙、甲泼尼龙激素选择依据激素选择依据201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour period24 Hour period血浆血浆17-羟类固醇羟类固醇ug/100ml正常分泌正常分泌中效激素中效激素长效激素长效激素中效激素对自体激素分泌影响小，临床常用强的松中效激素对自体激素分泌影响小，临床常用强的松Right or wrong?一名一名60Kg体重需用强的松每日体重
14、需用强的松每日0.5mg/kd的患者：的患者：u 10mg，每日，每日3次次u 30mg，临睡前一次，临睡前一次u 60mg,，隔日一次，隔日一次每日三次每日三次夜间睡前一次夜间睡前一次22周周 强的松强的松 3 3次次/日日强的松强的松 1 1次次/日日生理曲线生理曲线强的松强的松 隔日一次隔日一次短期短期长期长期维持维持激素的科学给药方法激素的科学给药方法u给药方法给药方法糖皮质激素和弥漫性结缔组织病糖皮质激素和弥漫性结缔组织病糖皮质激素和类风湿关节炎糖皮质激素和类风湿关节炎糖皮质激素的选择糖皮质激素的选择糖皮质激素作用机制及不良反应糖皮质激素作用机制及不良反应糖皮质激素简介糖皮质激素简介
15、内容提纲内容提纲激素的合理使用激素的合理使用再肯定再肯定肯定肯定否定否定激素在类风湿关节炎中的应用激素在类风湿关节炎中的应用激素滥用激素滥用拒绝激素拒绝激素类风湿的合理激素应用类风湿的合理激素应用u口服激素（全身给药）口服激素（全身给药）u小剂量小剂量 强的松强的松 10mg/d，晨起，晨起1次，疗程次，疗程3月月u进展型类风湿关节炎联合甲氨蝶呤等慢作用药进展型类风湿关节炎联合甲氨蝶呤等慢作用药u权衡激素治疗利与弊权衡激素治疗利与弊uACR认为激素具有样作用！认为激素具有样作用！根据病情适当延长激素的疗程根据病情适当延长激素的疗程u关节腔注射（局部给药）关节腔注射（局部给药）u寡关节受累者可以
16、局部注射激素寡关节受累者可以局部注射激素u间隔间隔3月以上，每年月以上，每年3次次糖皮质激素和弥漫性结缔组织病糖皮质激素和弥漫性结缔组织病糖皮质激素和类风湿关节炎糖皮质激素和类风湿关节炎糖皮质激素的选择糖皮质激素的选择糖皮质激素作用机制及不良反应糖皮质激素作用机制及不良反应糖皮质激素简介糖皮质激素简介内容提纲内容提纲血管炎血管炎皮肌炎皮肌炎系统性系统性红斑狼疮红斑狼疮累及内脏的累及内脏的结缔组织病结缔组织病多需大剂量激素治多需大剂量激素治疗疗激素在弥漫性结缔组织病的应用激素在弥漫性结缔组织病的应用 急性期稳定后缓解后隔日一次隔日一次每日每日1次晨次晨8时顿服时顿服分分3次口服次口服u 目的目的
17、 控制炎症，缓解病情控制炎症，缓解病情u 方法方法 起始起始 强的松强的松12 mg/kg/d大剂量激素用法大剂量激素用法 大剂量激素减药方法大剂量激素减药方法 u减药指征减药指征u病情控制后两周开始减量病情控制后两周开始减量u对激素反应慢或无效者，大剂量用够对激素反应慢或无效者，大剂量用够6-8周必须减量周必须减量u出现严重不良反应出现严重不良反应u出现机会性感染不能控制时出现机会性感染不能控制时u减药方法减药方法u初始剂量初始剂量1mg/kg，6-8周开始减量，每周开始减量，每10天减天减10%u初始剂量初始剂量2mg/kg，尽量在，尽量在1-3周内减至周内减至1mg/kgu剂量减至剂量减
18、至0.5mg/kg时，维持时，维持2-3个月个月u实际应用时，应根据病情需要而定实际应用时，应根据病情需要而定1病情决定剂病情决定剂量和疗程量和疗程2避免过分依避免过分依靠激素和延靠激素和延长疗程长疗程3适时用合适适时用合适免疫抑制剂免疫抑制剂u减药减药/停药停药困难困难u缓解疾病，缓解疾病，控制疾病控制疾病大剂量激素应用注意大剂量激素应用注意 u1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应抑制急性排斥反应u后应用于后应用于SLE或血管炎或血管炎严重并发症严重并发症u一般使用甲基强的松龙（一般使用甲基强的松龙（MEP）u又称甲泼尼龙冲击疗法又称甲泼尼
19、龙冲击疗法激素冲击疗法在风湿病的应用激素冲击疗法在风湿病的应用 严重的中枢神经系统损害严重的中枢神经系统损害1急进性狼疮性肾炎急进性狼疮性肾炎2严重血管炎严重血管炎3严重的狼疮性肺炎严重的狼疮性肺炎4严重的血液系统损害严重的血液系统损害5其它其它6SLE冲击指征冲击指征 冲击方法冲击方法 u 甲泼尼龙甲泼尼龙5001000mg3du 病情笃重者首程可用病情笃重者首程可用5天，间隔期天，间隔期530天天u 间隔期和冲击后强的松间隔期和冲击后强的松0.5-1mg/kg/d口服口服u 疗程和间隔期长短视病情而定疗程和间隔期长短视病情而定u 多在多在12个疗程后可有转机个疗程后可有转机冲击不良反应防治冲击不良反应防治甲泼尼龙冲击治疗不良反应水钠潴留水钠潴留上消化上消化道出血道出血感感 染染神经精神经精神症状神症状谢谢谢谢
