1、概 述 儿科常见的癫癎性脑病有大田原综合征、Dravet综合征、Landau-Kleffner综合征、Lennox-Gastaut综合征等 癫癎脑病的共同特点是发作频繁、多样、药物难以控制；伴有严重认知功能障碍；病因多样，可为特发性或症状性；预后不良概 述 近年来，临床报道有这样一类少见的病例既往健康的儿童，在突发持续发热后，出现难治 性部分性癫癎或癫癎持续状态（SE），急性期常有意识障碍，后存在认知障碍及药物难治性癫癎部分患儿脑脊液（CSF）淋巴细胞轻度增高及MRI提示脑内有异常信号如颞区、岛叶和基底节区高信号等；但病原学检查仅部分患儿血清或鼻咽部发现感染的病原，CSF从未找到病原尸检或脑活
2、检均未发现炎症细胞浸润概 述 诊断：脑炎？概 述概 述 热性感染相关性癫癎综合征（Febrile infectionrelated epilepsy syndrome，FIRES）是近年来引起关注的，具有癫癎脑病相似的临床特点，但有不同命名方式的一组疾病概 述 本组疾病相关的名称包括 假性脑炎引起的难治性癫癎持续状态（severe refractory status epilepticus due to presumed encephalitis)学龄期儿童恶性癫癎性脑病（idiopathic catastrc phicepileptic encephalitis）热性感染相关性癫癎综合征（F
3、ires）发热诱导的学龄儿童难治性癫癎性脑病（fever induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children，FIRES）等概 述 其共同的临床特征是：既往健康儿童，发热诱发难治性癫癎及持续状态 多种抗癫癎药物（AEDs）无效；死亡率高 幸存者合并严重的认知障碍 缺少有效的治疗方法 Nabbout 等认为“Febrile infectionrelated epilepsy syndrome（FIRES）”能直观的反映这一急性、恶性病的特征Epilepsia,53(1):101110,2012多数学者认为虽然本病
4、的自身免疫机制不能被完全除外，但缺乏免疫调节治疗有效性的证据进行性单侧神经功能缺损（如偏瘫、偏盲）所有病人阿昔洛韦治疗2周TreatmentOptions:How to Choose?发作间期EEG 主要表现为弥漫性慢波Specchio等报道8例患儿中2例CSF检测寡克隆带阳性，在使用3种抗癎药物仍无法控制发作后，反复给予免疫球蛋白2g/kg静脉滴注，每月1次，疗程共89个月，发作减少75以上started at a2例患儿经过低温治疗发作减因“发热触发”的特点，提示可能存在隐匿的代谢性疾病或线粒体功能障碍或者仅在小部分FIRES中起主导作用因“发热触发”的特点，提示可能存在隐匿的代谢性疾病或
5、线粒体功能障碍癫癎脑病的共同特点是发作频繁、多样、药物难以控制；进行性单侧神经功能缺损（如偏瘫、偏盲）儿科常见的癫癎性脑病有大田原综合征、Dravet综合征、Landau-Kleffner综合征、Lennox-Gastaut综合征等在急性期，60患儿常需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导爆发抑制昏迷（burst-suppression coma，BSC）急性期经历数周或数月后，SE最终减少或停止，病人意识逐渐恢复进入慢性期尸检或脑活检均未发现炎症细胞浸润慢性期MRI多表现为脑萎缩及海马硬化，也可显示正常MRI发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷常以偏侧惊厥，伴偏瘫或后期出现局灶性癫癎为主要特点FI
6、RES FIRES（火）特点:有类似于外侧裂周区和前旁扣带回皮质区特征的急性和慢性发作缺乏静止期缺乏中枢感染的直接证据更好地被理解为是慢性癫癎的爆发性发作（尤其是对免疫治疗疗效不佳），而不是急性脑炎后的远期继发性症状性癫癎Epilepsia,53(1):101110,2012FIRES 对应2010年ILAE的修订分类，FIRES可归类为少见的、未知病因、外侧裂周区和前旁扣带回皮质区发作的新皮层癫癎综合征Epilepsia,53(1):101110,2012临床特征FIRES临床特征 发病前神经发育正常，发病年龄以217岁最常见，平均8岁，男孩多于女孩，96的患儿癫癎发作前有发热史，多为非特异
7、性的上呼吸道感 首次癫癎发作出现在发热后2周内（平均45天），癫癎发作类型主要为局灶或继发全身性，通常为复杂部分性发作，如咀嚼运动、头侧位偏斜，部分患儿面部颊周肌肉痉挛、口部阵挛性抽搐和流涎 癫癎出现后不久（通常在24 h内），迅速恶化为SE或发作频率增加（每天数十次至数百次）FIRES临床特征 发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷 急性期经历数周或数月后，SE最终减少或停止，病人意识逐渐恢复进入慢性期 慢性期表现为难治性部分性癫癎、认知减退和运动功能障碍 病程多为双相性；绝大多数患者直接从急性期到慢性期，中间并无静止期FIRES诊断标准 必备条件1.急性惊厥发作或意识障碍，既往发育正常，无癫
8、癎病史2.表现为难以控制的SE，需长时间（2周）静脉使用麻醉药，如巴比妥或苯二氮卓类使EEG呈现爆发-抑制昏迷图形3.急性期后转换为难治性癫癎，中间缺乏静止期Epilepsia,53(1):101110,2012FIRES诊断标准 支持条件1.神经系统（NS）症状前210天有发热病史2.急性期持续发热3.CSF细胞轻度增加或（和）蛋白稍高，炎症标记物（如IL-6和/或新喋呤（neopterin）增高4.EEG 急性期为背景慢波，慢性期为多灶放电，（发作期为不同起源部位的癎性放电和频繁全面泛化）5.MRI：除少部分病人T2/FLAIR可显示内侧颞叶呈高信号改变外，MRI无特异性变化6.严重的NS
9、后遗症：认知损伤、精神异常、记忆障碍，少数运动障碍Acta Neurol Scand，2010，121（4）：251-256.发病机制发病机制 一、免疫及炎症介导 部分患儿自身抗体如寡克隆带阳性、血清或CSF抗谷氨酸受体抗体阳性，提示免疫机制可能起重要作用 Kramer等对77例患者中部分病人进行抗体检测，例（4/12）CSF寡克隆带阳性，2例（2/5）抗GAD抗体阳性，1例（1/4）抗GLUR3抗体阳性 自身免疫抗体产生所需的时间远超最初发热到出现发作的间隔 Kramer等认为免疫机制可能不是主要的发病机制，而是一种继发现象；或者仅在小部分FIRES中起主导作用epilepsyia，2011
10、，52（11）发病机制 二、基因假说 因“发热触发”的特点，提示可能存在隐匿的代谢性疾病或线粒体功能障碍 已证实发热还可诱发可能存在钠通道SCN1A突变，导致癫癎发作，故推理基因突变相关的离子通道功能障碍可能发病机制有关发病机制共15例患儿，男8例，女7例，发病；年龄3-15y急性期经历数周或数月后，SE最终减少或停止，病人意识逐渐恢复进入慢性期伴有严重认知功能障碍；FIRES病因尚不明确，有待在神经分子生物学、基因、遗传代谢等方面作进一步研究因“发热触发”的特点，提示可能存在隐匿的代谢性疾病或线粒体功能障碍也可以发热诱发，单侧发作，伴认知障碍。影像学检查多为一侧大脑半球萎缩或海马硬化Epil
11、epsia,53(1):101110,2012off 6 months伴有严重认知功能障碍；儿科常见的癫癎性脑病有大田原综合征、Dravet综合征、Landau-Kleffner综合征、Lennox-Gastaut综合征等Mazzuca 等对8例病人进行PET检查，发现双侧眶额叶、颞枕叶皮质出现大面积低代谢区，与EEG显示的放电区域一致，并可解释患儿出现的语言、记忆及认知等障碍Kramer等对13例患儿脑活检发现，7例出现显著的胶质细胞增生，但未见炎症表现目前无可靠证据支持FIRES炎性脑病常以偏侧惊厥，伴偏瘫或后期出现局灶性癫癎为主要特点发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷started a
12、t a进行性单侧神经功能缺损（如偏瘫、偏盲）FIRES病因尚不明确，有待在神经分子生物学、基因、遗传代谢等方面作进一步研究首次癫癎发作出现在发热后2周内（平均45天），癫癎发作类型主要为局灶或继发全身性，通常为复杂部分性发作，如咀嚼运动、头侧位偏斜，部分患儿面部颊周肌肉痉挛、口部阵挛性抽搐和流涎热性感染相关性癫癎综合征（Febrile infectionrelated epilepsy syndrome，FIRES）是近年来引起关注的，具有癫癎脑病相似的临床特点，但有不同命名方式的一组疾病慢性期MRI多表现为脑萎缩及海马硬化，也可显示正常MRI发病机制辅助检查实验室检查 血生化检查 如血氨、乳
13、酸、氨基酸、左旋肉碱、脂酰肉碱等无阳性发现 免疫检查包括 免疫球蛋白、抗核抗体、抗DNA 抗体、抗Smith 抗体、抗ANCA 抗体、类风湿因子等均无特殊发现 CSF检查正常，少数伴淋巴细胞增多，蛋白正常或轻微增加；病毒及细菌学检查均阴性神经影像学 影像学缺乏特异性改变 急性期头颅CT和MRI大多正常，只少数显示MRI异常，个别患儿可观察到颞区、岛叶和基底节区高信号改变 慢性期MRI多表现为脑萎缩及海马硬化，也可显示正常MRI Kramer 等对58名慢性期FIRES患者随访MRI 改变，28例显示广泛脑萎缩，11例见双侧海马信号增强，其余病例未见特殊Epilepsia,53(1):10111
14、0,2012脑电图 急性期EEG 显示背景异常，并可见癎样放电，放电主要集中在外侧裂周区 发作时EEG 提示主要累及颞叶，有时累及额叶，表现为高幅慢波，部分患儿提示广泛放电 发作间期EEG 主要表现为弥漫性慢波正电子发射断层扫描（PET）Mazzuca 等对8例病人进行PET检查，发现双侧眶额叶、颞枕叶皮质出现大面积低代谢区，与EEG显示的放电区域一致，并可解释患儿出现的语言、记忆及认知等障碍病理学检查 Kramer等对13例患儿脑活检发现，7例出现显著的胶质细胞增生，但未见炎症表现 Baxter等对3例死亡病人脑组织检查：神经元轻度丢失及星形胶质细胞轻度增生，未见淋巴细胞浸润 目前无可靠证据
15、支持FIRES炎性脑病鉴别诊断Acta Neurol Scand，2010，121（4）：251-256.或者仅在小部分FIRES中起主导作用或者仅在小部分FIRES中起主导作用LE主要表现为进行性短期记忆缺失，可伴癫癎发作、精神障碍进行性单侧神经功能缺损（如偏瘫、偏盲）伴有严重认知功能障碍；癫癎出现后不久（通常在24 h内），迅速恶化为SE或发作频率增加（每天数十次至数百次）发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷假性脑炎引起的难治性癫癎持续状态（severe refractory status epilepticus due to presumed encephalitis)目前无可靠证据支持
16、FIRES炎性脑病热性感染相关性癫癎综合征（Fires）对应2010年ILAE的修订分类，FIRES可归类为少见的、未知病因、外侧裂周区和前旁扣带回皮质区发作的新皮层癫癎综合征但病原学检查仅部分患儿血清或鼻咽部发现感染的病原，CSF从未找到病原19岁女孩，诊断符合FIRES因“发热触发”的特点，提示可能存在隐匿的代谢性疾病或线粒体功能障碍CSF细胞轻度增加或（和）蛋白稍高，炎症标记物（如IL-6和/或新喋呤（neopterin）增高Rasmussen脑炎发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷发作间期EEG 主要表现为弥漫性慢波MRI：除少部分病人T2/FLAIR可显示内侧颞叶呈高信号改变外，MR
17、I无特异性变化如血氨、乳酸、氨基酸、左旋肉碱、脂酰肉碱等无阳性发现多种抗癫癎药物均无效，有学者报道最多使用16种抗癫癎药物，平均56种发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷FIRES病因尚不明确，有待在神经分子生物学、基因、遗传代谢等方面作进一步研究急性期EEG 显示背景异常，并可见癎样放电，放电主要集中在外侧裂周区Epilepsia,53(1):101110,2012在急性期，60患儿常需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导爆发抑制昏迷（burst-suppression coma，BSC）常以偏侧惊厥，伴偏瘫或后期出现局灶性癫
18、癎为主要特点急性期经历数周或数月后，SE最终减少或停止，病人意识逐渐恢复进入慢性期TreatmentOptions:How to Choose?FIRES病情重，治疗困难，预后较差，病死率较高发作时EEG 提示主要累及颞叶，有时累及额叶，表现为高幅慢波，部分患儿提示广泛放电在慢性期用迷走神经刺激治疗2例，发作频率减少3040，住院周期降低，生活质量提高癫癎脑病的共同特点是发作频繁、多样、药物难以控制；免疫调节治疗：包括激素、免疫球蛋白和血浆置换等免疫调节/生酮治疗部分患儿可能有效Kramer等对77例患者中部分病人进行抗体检测，例（4/12）CSF寡克隆带阳性，2例（2/5）抗GAD抗体阳性，
19、1例（1/4）抗GLUR3抗体阳性was taperedLE主要表现为进行性短期记忆缺失，可伴癫癎发作、精神障碍Mazzuca 等对8例病人进行PET检查，发现双侧眶额叶、颞枕叶皮质出现大面积低代谢区，与EEG显示的放电区域一致，并可解释患儿出现的语言、记忆及认知等障碍鉴别诊断 病毒性脑炎(VE)VE继发癫癎一般有几月到几年的静止期 病毒检测为阴性 边缘性脑炎（LE）LE主要表现为进行性短期记忆缺失，可伴癫癎发作、精神障碍 MRI或FLAIR单侧或双侧颞叶内侧高信号改变 对免疫治疗效果较好鉴别诊断 偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征（HHE）也可以发热诱发，单侧发作，伴认知障碍。常以偏侧惊厥，伴偏瘫或
20、后期出现局灶性癫癎为主要特点 影像学检查多为一侧大脑半球萎缩或海马硬化 Rasmussen脑炎 进行性单侧神经功能缺损（如偏瘫、偏盲）MRI 提示局部或一侧半球进行性萎缩；CSF出现寡克隆带；脑活检示慢性脑炎治 疗治 疗 抗癫癎药物 免疫调节治疗 生酮饮食 迷走神经刺激 其他：低温等治 疗 所有病人阿昔洛韦治疗所有病人阿昔洛韦治疗2周周 所有病人应用过所有病人应用过4种以上种以上AEDS，发作没有控制，发作没有控制 10例应用例应用IVIG（2例有效），例有效），9例应用甲强龙（例应用甲强龙（1例有效）例有效）2例急性期生酮治疗（例急性期生酮治疗（1例有效）例有效）1例血浆置换（无效）例血浆置
21、换（无效）1例美罗华（部分有效但因显著淋巴细胞减少而停用例美罗华（部分有效但因显著淋巴细胞减少而停用TreatmentOptions:How to Choose?治 疗 抗癫癎药物 多种抗癫癎药物均无效，有学者报道最多使用16种抗癫癎药物，平均56种 在急性期，60患儿常需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导爆发抑制昏迷（burst-suppression coma，BSC）Lidocainestarted at adose of 1.25mg/kg/h，was taperedoff 6 monthsafter.治 疗 免疫调节治疗：包括激素、免疫球蛋白和血浆置换等 Specchio等报道8例患儿中
22、2例CSF检测寡克隆带阳性，在使用3种抗癎药物仍无法控制发作后，反复给予免疫球蛋白2g/kg静脉滴注，每月1次，疗程共89个月，发作减少75以上 多数学者认为虽然本病的自身免疫机制不能被完全除外，但缺乏免疫调节治疗有效性的证据 血浆置换对本病无效认知预后与年龄、治疗的关系19岁女孩，诊断符合FIRES抗癫癎治疗、激素治疗完全康复治 疗 生酮饮食 Nabbout等报道9例患儿生酮治疗，7例在平均2d内抽搐停止，后2448h内恢复意识，在随后数周内运动功能逐步恢复，能够行走 其中有1例因医疗观念不同，突然中止饮食治疗后数小时内，出现癫癎持续状态复发后死亡 对生酮饮食有效的6例患儿，坚持饮食治疗6m
23、2y（平均1y），在癫癎持续状态停止后16m均出现复发，表现为每周12次的局灶性发作治 疗 迷走神经刺激 Howell等报道了在急性期，用美罗华（抗CD20抗体）和迷走神经刺激治疗1例，无效；在慢性期用迷走神经刺激治疗2例，发作频率减少3040，住院周期降低，生活质量提高其他治疗2例患儿经过低温治疗发作减少，意识障碍好转。小 结 FIRES病情重，治疗困难，预后较差，病死率较高 FIRES病因尚不明确，有待在神经分子生物学、基因、遗传代谢等方面作进一步研究 免疫调节/生酮治疗部分患儿可能有效儿科常见的癫癎性脑病有大田原综合征、Dravet综合征、Landau-Kleffner综合征、Lenno
24、x-Gastaut综合征等Epilepsia,53(1):101110,2012Specchio等报道8例患儿中2例CSF检测寡克隆带阳性，在使用3种抗癎药物仍无法控制发作后，反复给予免疫球蛋白2g/kg静脉滴注，每月1次，疗程共89个月，发作减少75以上Kramer等对77例患者中部分病人进行抗体检测，例（4/12）CSF寡克隆带阳性，2例（2/5）抗GAD抗体阳性，1例（1/4）抗GLUR3抗体阳性常以偏侧惊厥，伴偏瘫或后期出现局灶性癫癎为主要特点部分患儿脑脊液（CSF）淋巴细胞轻度增高及MRI提示脑内有异常信号如颞区、岛叶和基底节区高信号等；病毒及细菌学检查均阴性TreatmentOpt
25、ions:How to Choose?共15例患儿，男8例，女7例，发病；癫癎出现后不久（通常在24 h内），迅速恶化为SE或发作频率增加（每天数十次至数百次）目前无可靠证据支持FIRES炎性脑病假性脑炎引起的难治性癫癎持续状态（severe refractory status epilepticus due to presumed encephalitis)多种抗癫癎药物（AEDs）无效；或者仅在小部分FIRES中起主导作用神经系统（NS）症状前210天有发热病史发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷慢性期表现为难治性部分性癫癎、认知减退和运动功能障碍在急性期，60患儿常需使用巴比妥类或咪达唑
26、仑麻醉诱导爆发抑制昏迷（burst-suppression coma，BSC）发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷癫癎脑病的共同特点是发作频繁、多样、药物难以控制；急性期经历数周或数月后，SE最终减少或停止，病人意识逐渐恢复进入慢性期FIRES诊断标准 支持条件1.神经系统（NS）症状前210天有发热病史2.急性期持续发热3.CSF细胞轻度增加或（和）蛋白稍高，炎症标记物（如IL-6和/或新喋呤（neopterin）增高4.EEG 急性期为背景慢波，慢性期为多灶放电，（发作期为不同起源部位的癎性放电和频繁全面泛化）5.MRI：除少部分病人T2/FLAIR可显
27、示内侧颞叶呈高信号改变外，MRI无特异性变化6.严重的NS后遗症：认知损伤、精神异常、记忆障碍，少数运动障碍Acta Neurol Scand，2010，121（4）：251-256.发病机制 二、基因假说 因“发热触发”的特点，提示可能存在隐匿的代谢性疾病或线粒体功能障碍 已证实发热还可诱发可能存在钠通道SCN1A突变，导致癫癎发作，故推理基因突变相关的离子通道功能障碍可能发病机制有关发病机制脑电图 急性期EEG 显示背景异常，并可见癎样放电，放电主要集中在外侧裂周区 发作时EEG 提示主要累及颞叶，有时累及额叶，表现为高幅慢波，部分患儿提示广泛放电 发作间期EEG 主要表现为弥漫性慢波鉴别
28、诊断 偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征（HHE）也可以发热诱发，单侧发作，伴认知障碍。常以偏侧惊厥，伴偏瘫或后期出现局灶性癫癎为主要特点 影像学检查多为一侧大脑半球萎缩或海马硬化 Rasmussen脑炎 进行性单侧神经功能缺损（如偏瘫、偏盲）MRI 提示局部或一侧半球进行性萎缩；CSF出现寡克隆带；脑活检示慢性脑炎Lidocainestarted at adose of 1.25mg/kg/h，was taperedoff 6 monthsafter.治 疗 免疫调节治疗：包括激素、免疫球蛋白和血浆置换等 Specchio等报道8例患儿中2例CSF检测寡克隆带阳性，在使用3种抗癎药物仍无法控制发作后
29、，反复给予免疫球蛋白2g/kg静脉滴注，每月1次，疗程共89个月，发作减少75以上 多数学者认为虽然本病的自身免疫机制不能被完全除外，但缺乏免疫调节治疗有效性的证据 血浆置换对本病无效发作间期EEG 主要表现为弥漫性慢波所有病人应用过4种以上AEDS，发作没有控制在慢性期用迷走神经刺激治疗2例，发作频率减少3040，住院周期降低，生活质量提高对应2010年ILAE的修订分类，FIRES可归类为少见的、未知病因、外侧裂周区和前旁扣带回皮质区发作的新皮层癫癎综合征有类似于外侧裂周区和前旁扣带回皮质区特征的急性和慢性发作Mazzuca 等对8例病人进行PET检查，发现双侧眶额叶、颞枕叶皮质出现大面积
30、低代谢区，与EEG显示的放电区域一致，并可解释患儿出现的语言、记忆及认知等障碍FIRES病因尚不明确，有待在神经分子生物学、基因、遗传代谢等方面作进一步研究也可以发热诱发，单侧发作，伴认知障碍。在急性期，60患儿常需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导爆发抑制昏迷（burst-suppression coma，BSC）在急性期，60患儿常需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导爆发抑制昏迷（burst-suppression coma，BSC）在急性期，60患儿常需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导爆发抑制昏迷（burst-suppression coma，BSC）常以偏侧惊厥，伴偏瘫或后期出现局灶性癫癎为主要
31、特点MRI：除少部分病人T2/FLAIR可显示内侧颞叶呈高信号改变外，MRI无特异性变化started at a免疫调节/生酮治疗部分患儿可能有效既往健康的儿童，在突发持续发热后，出现难治 性部分性癫癎或癫癎持续状态（SE），急性期常有意识障碍，后存在认知障碍及药物难治性癫癎急性期EEG 显示背景异常，并可见癎样放电，放电主要集中在外侧裂周区Epilepsia,53(1):101110,2012伴有严重认知功能障碍；started at a儿科常见的癫癎性脑病有大田原综合征、Dravet综合征、Landau-Kleffner综合征、Lennox-Gastaut综合征等其他治疗2例患儿经过低温治疗发作减少，意识障碍好转。
