1、甲强龙在急性脊髓损伤中的作用甲强龙在急性脊髓损伤中的作用大多脊髓损伤并非累及大多脊髓损伤并非累及整个横断面整个横断面然而任何形式的脊髓损伤都可然而任何形式的脊髓损伤都可导致一定的影响：导致一定的影响：间质间隙的出血间质间隙的出血神经细胞膜除极化导致大量神经细胞膜除极化导致大量Ca Ca 2+2+离子内流离子内流神经递质释放神经递质释放以上均可产生氧自由基以上均可产生氧自由基背背景景脊髓受到损伤时发生了什么变化脊髓受到损伤时发生了什么变化?中枢神经系统损伤的病理生理学中枢神经系统损伤的病理生理学(例：脊髓例：脊髓)有证据表明脊髓损伤后发生的有证据表明脊髓损伤后发生的神经元破坏是由自由基诱导的神经
2、元破坏是由自由基诱导的脂质过氧化所导致的脂质过氧化所导致的 脂质过氧化可导致神经元细胞、髓鞘细胞及毛脂质过氧化可导致神经元细胞、髓鞘细胞及毛细血管细胞膜上胆固醇、蛋白、磷脂和不饱和脂肪细血管细胞膜上胆固醇、蛋白、磷脂和不饱和脂肪酸的分解。酸的分解。脊髓的继发损伤脊髓的继发损伤v 继发损伤会产生一系列的生化改变，导继发损伤会产生一系列的生化改变，导致微血管和神经元的变性，并持续致微血管和神经元的变性，并持续24小小时之久时之久 v 这种继发损伤中氧自由基导致的脂质过这种继发损伤中氧自由基导致的脂质过氧化起了关键作用氧化起了关键作用v 脂质过氧化会导致：脂质过氧化会导致：神经元、髓鞘质和微血管膜上
3、胆固醇、蛋白质、不饱和脂肪酸的破坏 血流减少导致组织继发缺氧变性 炎症反应 细胞死亡和神经功能的永久丧失膜蛋白膜蛋白Membrane Protein胆固醇胆固醇Cholesterol脂质双层脂质双层Lipid Bilayer氧自由基氧自由基Oxygen Radical磷脂磷脂Phospholipid急性脊髓损伤的早期并发症急性脊髓损伤的早期并发症 早期并发症：早期并发症：增加病情恶化的风险增加病情恶化的风险 使康复过程复杂化，延长住院日使康复过程复杂化，延长住院日 增加治疗费用增加治疗费用 导致伤者死亡的首要原因导致伤者死亡的首要原因甲泼尼龙的作用机理甲泼尼龙的作用机理 提高神经元中酶的活性提
4、高神经元中酶的活性 抑制脂质水解作用抑制脂质水解作用稳定细胞膜稳定细胞膜 抑制钙离子介导的神经元丝的水解抑制钙离子介导的神经元丝的水解减减缓细胞衰亡缓细胞衰亡 促进神经原兴奋和突触的传递促进神经原兴奋和突触的传递 脊髓微血管渗透性的保护脊髓微血管渗透性的保护Hall ED,Springer JE.NeuroRx:J Am Soc Exp Neuro Therap.2004;1:80-100甲强龙抑制脂质过氧化甲强龙抑制脂质过氧化(cats)(cats)0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.21.41.41.61.60 01515303060609090-提示提示
5、30 mg/kg30 mg/kg为最佳剂量为最佳剂量-剂量加倍无明显影响剂量加倍无明显影响-三倍剂量可促进脂质过氧化三倍剂量可促进脂质过氧化(双相剂量双相剂量-反应曲线反应曲线)-剂量过大可能有害剂量过大可能有害甲强龙（甲强龙（mg/kgmg/kg体重）体重）TBARS mmlol/TBARS mmlol/蛋白蛋白 mgmgHall ED,Wolf DL,Braughler JM.J Neurosurg.1984;61:124-130甲强龙抑制脂质过氧化甲强龙抑制脂质过氧化 动物实验发现（当有氧环境转为无氧环境时）动物实验发现（当有氧环境转为无氧环境时）过氧化物和氢氧根的产生能促进脂质过氧化。
6、过氧化物和氢氧根的产生能促进脂质过氧化。研究发现在不同实验中研究发现在不同实验中 大剂量的甲强龙都具有大剂量的甲强龙都具有抗氧化、抑制脂质过氧化的作用。抗氧化、抑制脂质过氧化的作用。随机双盲安慰剂对照试验随机双盲安慰剂对照试验(adm.time 12 h)(adm.time 12 h)。剂量：剂量：甲强龙甲强龙 30 30 mg/kg mg/kg 冲击冲击,间隔间隔45 min45 min分钟后分钟后23h23h内继以内继以5.4mg/kg/5.4mg/kg/h h静脉输注，与纳络酮、安慰剂对照。静脉输注，与纳络酮、安慰剂对照。6 6个月后终点个月后终点:运动功能，触觉与针刺感。运动功能，触觉
7、与针刺感。患者：脊髓完全患者：脊髓完全/不完全损伤。不完全损伤。结结 果果 瘫痪瘫痪 早期应用甲强龙病人早期应用甲强龙病人22%22%恢复功能，安慰剂组恢复功能，安慰剂组8%8%。麻痹麻痹 早期应用甲强龙病人早期应用甲强龙病人75%75%恢复功能，安慰剂组恢复功能，安慰剂组59%59%。A randomized,controlled trial of Methylprednisolone or Naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury:Result of the second national acute spinal cord
8、 injury studyBracken et al.1990-New England Journal of Medicine 322:1405-1411.NASCIS II 研究结果研究结果作者评论：作者评论：伤后伤后8小时内应用甲强龙的患者神经功能的提高有显著意义小时内应用甲强龙的患者神经功能的提高有显著意义伤后伤后8小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉甲泼尼龙组和纳洛酮组治疗均无统计学差小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉甲泼尼龙组和纳洛酮组治疗均无统计学差异异不论是伤后不论是伤后8小时内或小时内或8小时外救治的病人纳络酮组疗效均与安慰剂组无统计学差异。小时外救治的病人纳络酮
9、组疗效均与安慰剂组无统计学差异。神神经经功功能能评评分分的的变变化化伤后伤后6月时神经功能的评估月时神经功能的评估P=0.03P=0.03P=0.02NASCIS II 研究结果研究结果生存率的变化生存率的变化1.000.980.960.940.920 20 4060 80 100120 140 160 180甲泼尼龙甲泼尼龙(n=162)纳络酮纳络酮(n=154)安慰剂安慰剂(n=171)天天结结 论论 与安慰剂相比，与安慰剂相比，6 6个月个月甲强龙甲强龙治疗（受伤后治疗（受伤后8h8h内开始）对恢复运动内开始）对恢复运动功能功能(p p=0.03=0.03),改善针刺感觉改善针刺感觉 (
10、p p=0.02=0.02)和触觉和触觉 (p p=0.03)=0.03)有显著的统有显著的统计学差异。计学差异。甲强龙对神经完全及不完全损伤病人均有疗效。甲强龙对神经完全及不完全损伤病人均有疗效。受伤受伤8 8小时后开始纳络酮或甲强龙治疗病人，小时后开始纳络酮或甲强龙治疗病人，神经恢复结果与安神经恢复结果与安慰剂无明显差异。慰剂无明显差异。脊髓损伤脊髓损伤8 8小时后再予治疗神经系统恢复较安慰剂更差：损伤小时后再予治疗神经系统恢复较安慰剂更差：损伤8 8小小时后时后“无需无需”再用大剂量甲强龙。再用大剂量甲强龙。A randomized,controlled trial of Methylp
11、rednisolone or Naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury:Result of the second national acute spinal cord injury studyBracken et al.1990-New England Journal of Medicine 322:1405-1411.499499例病人随机试验例病人随机试验 (adm.time 8h)(adm.time 8h)166166例例:MPS 30 mg/kg:MPS 30 mg/kg 冲击冲击 +5.4 mg/kg/h+5.4 mg
12、/kg/h 24 h 24 h167167例例:MPS 30 mg/kg:MPS 30 mg/kg 冲击冲击 +5.4 mg/kg/h+5.4 mg/kg/h 48 h 48 h 166166例例:TM:TM*2.5 mg/kg 2.5 mg/kg/6h 6h 48 h 48 h维持量在冲击后维持量在冲击后3h3h内开始。内开始。*TM TM：替拉扎特。脂质过氧化抑制剂，有效保护细胞，非糖皮质激素：替拉扎特。脂质过氧化抑制剂，有效保护细胞，非糖皮质激素甲强龙用药甲强龙用药2424小时、小时、4848小时或甲磺酸替拉扎特用药小时或甲磺酸替拉扎特用药2424小时治疗急性脊髓损伤的疗效小时治疗急性脊
13、髓损伤的疗效Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 Hours or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injuryBracken B.et al.1997-JAMA 277(20):1597-1604.NASCIS III 研究研究根据伤后开始治疗时间根据伤后开始治疗时间分析所有依从性病人的运动功能改善分析所有依从性病人的运动功能改善作者评论：作者评论：伤后伤后3小时内开始首剂甲泼尼治疗的病人各治疗方案间无统计学差异小时内开始首
14、剂甲泼尼治疗的病人各治疗方案间无统计学差异伤后伤后3-8小时开始首剂甲泼尼龙治疗的病人，小时开始首剂甲泼尼龙治疗的病人，6周、周、6月时的运动功能改善，月时的运动功能改善，48小时小时MP比比24小小时时MP治疗有显著改善治疗有显著改善(P值分别为值分别为0.008,0.008)伤后伤后6周周伤后伤后6月月神神经经功功能能评评分分的的变变化化NASCIS III 研究研究根据受伤程度分析依从性患者运动功能的改善根据受伤程度分析依从性患者运动功能的改善作者评论：作者评论：完全损伤的病人中，完全损伤的病人中，48小时小时MP对比对比24小时小时MP治疗运动功能的改善在治疗运动功能的改善在6周、周、
15、6月时月时P值分别为值分别为0.05,0.03。不完全损伤的病人中，不完全损伤的病人中，48小时小时MP对比对比24小时小时MP治疗运动功能的改善在治疗运动功能的改善在6周、周、6月时月时P值分别为值分别为0.02,0.12。正如预期，运动功能的改善在不完全损伤病人比完全损伤病人好正如预期，运动功能的改善在不完全损伤病人比完全损伤病人好完全损伤完全损伤不完全损伤不完全损伤神神经经功功能能评评分分的的变变化化P=0.05P=0.03P=0.02P=0.12Oxygen Radical神经元、髓鞘质和微血管膜上胆固醇、蛋白质、不饱和脂肪酸的破坏Risks and benefits of preop
16、erative high dose methylprednisolone in surgical patients:A systematic Review-剂量加倍无明显影响国内的相关研究同样证实导致伤者死亡的首要原因完全性脊髓损伤 3.大剂量甲强龙静脉注射为:15到30 mg/kg1周 6周 6个月 1年 1周 6周 6个月 1年瘫痪 早期应用甲强龙病人22%恢复功能，安慰剂组8%。Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 Hours or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatmen
17、t of acute spinal cord injurytime 12 h)。Bracken et al.0*9.（高血糖症和高血压未予考虑，因为这些研究中上述描述较少）提高神经系统恢复率有显著意义。这种继发损伤中氧自由基导致的脂质过氧化起了关键作用Result of the second national acute spinal cord injury study外科医生和麻醉师普遍关注：NASCIS III 研究结结 果果 比较两个甲强龙治疗组，发现甲强龙比较两个甲强龙治疗组，发现甲强龙48h48h组在组在6 6周及周及6 6个月时个月时运动功能恢复更佳。运动功能恢复更佳。脊髓损伤后脊
18、髓损伤后3 3小时以内接受治疗者，在三个治疗组中神经小时以内接受治疗者，在三个治疗组中神经功能恢复基本一致。功能恢复基本一致。脊髓损伤后脊髓损伤后38h38h接受甲强龙治疗的患者，接受甲强龙治疗的患者，24h24h组运动功能组运动功能恢复不及恢复不及48h48h组，组，48h48h组运动功能恢复组运动功能恢复6 6周和周和6 6月提高一个月提高一个级别。级别。替拉扎特组恢复程度介于两个甲强龙组之间。替拉扎特组恢复程度介于两个甲强龙组之间。替拉扎特是有力的脂质过氧化抑制剂，证实了过氧化假说。替拉扎特是有力的脂质过氧化抑制剂，证实了过氧化假说。甲强龙甲强龙48h 48h 组及替拉扎特组的治疗失败率
19、相同。组及替拉扎特组的治疗失败率相同。甲强龙用药甲强龙用药2424小时、小时、4848小时或甲磺酸替拉扎特小时或甲磺酸替拉扎特 用药用药2424小时治疗急性脊髓损伤的疗效小时治疗急性脊髓损伤的疗效Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 Hours or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injuryBracken B.et al.1997-JAMA 277(20):1597-1604.结结 论论 NASCIS III NASCIS
20、 III 表明表明ASCI ASCI 病人在受伤后病人在受伤后3 3小时内接受小时内接受甲强龙治疗，治疗需维持甲强龙治疗，治疗需维持2424小时。小时。若甲强龙治疗开始过晚若甲强龙治疗开始过晚(受伤后受伤后3 3 8 8 小时小时 ),没有没有明显并发症的情况下，需予甲强龙维持明显并发症的情况下，需予甲强龙维持4848小时。小时。甲强龙用药甲强龙用药2424小时、小时、4848小时或甲磺酸替拉扎特小时或甲磺酸替拉扎特 用药用药2424小时治疗急性脊髓损伤的疗效小时治疗急性脊髓损伤的疗效Administration of Methylprednisolone for 24 or 48 Hours
21、 or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injuryBracken B.et al.1997-JAMA 277(20):1597-1604.国内的相关研究同样证实国内的相关研究同样证实 在急性脊髓损伤后早期进行干预：在急性脊髓损伤后早期进行干预：8 8小时内应用甲强龙小时内应用甲强龙及时给予外科手术治疗及时给予外科手术治疗 对患者的神经功能恢复有显著意义对患者的神经功能恢复有显著意义大剂量甲强龙在急性颈脊髓损伤中的应用大剂量甲强龙在急性颈脊髓损伤中的应用：对比以下三种疗法的效果：对比以下
22、三种疗法的效果单纯外科手术减压单纯外科手术减压单纯应用大剂量甲强龙单纯应用大剂量甲强龙外科手术结合应用甲强龙外科手术结合应用甲强龙 胥少汀等“大剂量甲基强的松龙治疗颈椎无骨折脱位脊髓损伤的临床研究”中华外科杂志,Vol35(12)1997，P735-737.三组治疗后不同时期运动和感觉改善率三组治疗后不同时期运动和感觉改善率(%)(%)运运 动动 感感 觉觉 组组 别别 1 1周周 6 6周周 6 6个月个月 1 1年年 1 1周周 6 6周周 6 6个月个月 1 1年年甲强龙甲强龙组组 完全性脊髓损伤完全性脊髓损伤 3.0 5.0 3.0 5.0 14.0 21.0 14.0 21.0 3.
23、6 3.6 28.6 28.6 30.6 30.6 37.437.4 不完全性脊髓损伤不完全性脊髓损伤 8.9 16.6 27.8 39.0#7.8 36.9 47.2 60.0#8.9 16.6 27.8 39.0#7.8 36.9 47.2 60.0#外科减压组外科减压组 完全性脊髓损伤完全性脊髓损伤 4.0 9.0 16.0 25.0 4.0 9.0 16.0 25.0 4.5 27.5 31.5 42.9 4.5 27.5 31.5 42.9 不完全性脊髓损伤不完全性脊髓损伤 10.5 17.6 23.0 32.8 10.5 17.6 23.0 32.8 6.4 32.5 40.0 4
24、8.0 6.4 32.5 40.0 48.0甲强龙甲强龙+外科减压组外科减压组 完全性脊髓损伤完全性脊髓损伤 6.0 13.06.0 13.0*19.019.0*31.0 31.0*8.9 8.9 29.5 29.5*39.7 39.7*53.553.5*不完全性脊髓损伤不完全性脊髓损伤 13.1 23.013.1 23.0*44.5 44.5*64.0 64.0*9.9 37.0 9.9 37.0*54.9 54.9*70.2 70.2*胥少汀等“大剂量甲基强的松龙治疗颈椎无骨折脱位脊髓损伤的临床研究”中华外科杂志,Vol35(12)1997，P735-737.*:与与 甲强龙组及外科减压组
25、比较甲强龙组及外科减压组比较 P0.01P0.01。#:#:与外科减压组比较与外科减压组比较P0.05P0.05 急性急性CNS损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和普通性组织结构改变血和普通性组织结构改变 没有任何理由设想推迟到伤后没有任何理由设想推迟到伤后8小时的治疗能逆转这小时的治疗能逆转这些已经发生的变化些已经发生的变化 外科医生和麻醉师普遍关注：外科医生和麻醉师普遍关注：病人在围手术期使用大剂量甲强龙病人在围手术期使用大剂量甲强龙是否会增加是否会增加药物不良反应的发生率药物不良反应的发生率伤口愈合不良伤口愈合不良增加感染机会增加感染机会胃肠道
26、出血胃肠道出血大剂量使用甲强龙的安全性大剂量使用甲强龙的安全性由于激素可抑制手术应激，改善术后病情和缩短恢复由于激素可抑制手术应激，改善术后病情和缩短恢复期，曾提倡在手术前给于单剂甲强龙期，曾提倡在手术前给于单剂甲强龙(15-30 mg/kg)(15-30 mg/kg)Risks and benefits of preoperative high dose methylprednisolone in surgical patients:A systematic ReviewSauerland et al.2000-Drug Safety 23(5):449-461.Risks and bene
27、fits of preoperative high dose methylprednisolone in surgical patients:A systematic ReviewSauerland et al.2000-Drug Safety 23(5):449-461.疼痛疲劳代谢紊乱住院胃肠道出血伤口并发症肺病并发症精神并发症骨缺血性坏死死亡病例Risks and benefits of preoperative high dose methylprednisolone in surgical patients:A systematic ReviewSauerland et al.200
28、0-Drug Safety 23(5):449-461.抑制脂质水解作用稳定细胞膜根据受伤程度分析依从性患者运动功能的改善在急性脊髓损伤后早期进行干预：1周 6周 6个月 1年 1周 6周 6个月 1年主要分析有临床意义的胃肠道出血，感染，创口渗液，肺部并发症，神经精神并发症，骨坏死。胥少汀等“大剂量甲基强的松龙治疗颈椎无骨折脱位脊髓损伤的临床研究”根据受伤程度分析依从性患者运动功能的改善完全性脊髓损伤 3.这种继发损伤中氧自由基导致的脂质过氧化起了关键作用脂质过氧化抑制剂，有效保护细胞，非糖皮质激素02)和触觉(p=0.瘫痪 早期应用甲强龙病人22%恢复功能，安慰剂组8%。NASCIS II
29、I 研究对患者的神经功能恢复有显著意义Sauerland et al.甲强龙在急性脊髓损伤中的作用9*70.随机双盲安慰剂对照试验(adm.499例病人随机试验(adm.没有任何理由设想推迟到伤后8小时的治疗能逆转这些已经发生的变化Risks and benefits of preoperative high dose methylprednisolone in surgical patients:A systematic ReviewSauerland et al.2000-Drug Safety 23(5):449-461.替拉扎特是有力的脂质过氧化抑制剂，证实了过氧化假说。神经细胞膜除极
30、化导致大量Ca 2+离子内流神经细胞膜除极化导致大量Ca 2+离子内流不完全性脊髓损伤 8.不完全性脊髓损伤 8.没有血管坏死发生:没有一例有关报道。患者：脊髓完全/不完全损伤。Result of the second national acute spinal cord injury study9*70.NASCIS III 研究不完全损伤的病人中，48小时MP对比24小时MP治疗运动功能的改善在6周、6月时P值分别为0.在急性脊髓损伤后早期进行干预：以及临床获益情况进行风险效益比荟萃分析。Bracken et al.693项研究,51项符合入选标准研究发现在不同实验中 大剂量的甲强龙都具有
31、抗氧化、抑制脂质过氧化的作用。NASCIS III 研究1990-New England Journal of Medicine 322:1405-1411.1997-JAMA 277(20):1597-1604.主要分析有临床意义的胃肠道出血，感染，创口渗液，肺部并发症，神经精神并发症，骨坏死。Risks and benefits of preoperative high dose methylprednisolone in surgical patients:A systematic Review在急性脊髓损伤后早期进行干预：没有血管坏死发生:没有一例有关报道。1990-New Engla
32、nd Journal of Medicine 322:1405-1411.在急性脊髓损伤后早期进行干预：急性脊髓损伤的患者需要综合治疗以及临床获益情况进行风险效益比荟萃分析。这种继发损伤中氧自由基导致的脂质过氧化起了关键作用提高神经系统恢复率有显著意义。Sauerland et al.NASCIS III 研究胥少汀等“大剂量甲基强的松龙治疗颈椎无骨折脱位脊髓损伤的临床研究”调查了所有采用随机对照进行大剂量甲强龙与安慰剂研究的文献Hall ED,Springer JE.0 9.1997-JAMA 277(20):1597-1604.0*9.在急性脊髓损伤后早期进行干预：不完全性脊髓损伤 8.N
33、ASCIS III 研究大多脊髓损伤并非累及整个横断面Hall ED,Springer JE.Bracken et al.没有血管坏死发生:没有一例有关报道。NASCIS III 研究NASCIS III 研究（高血糖症和高血压未予考虑，因为这些研究中上述描述较少）甲强龙48h 组及替拉扎特组的治疗失败率相同。甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸替拉扎特 用药24小时治疗急性脊髓损伤的疗效NASCIS II 研究结果1997-JAMA 277(20):1597-1604.1997-JAMA 277(20):1597-1604.Cholesterol在急性脊髓损伤后早期进行干预：Administ
34、ration of Methylprednisolone for 24 or 48 Hours or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury中枢神经系统损伤的病理生理学Sauerland et al.2000-Drug Safety 23(5):449-461.不完全性脊髓损伤 13.短期(2天)使用甲强龙会导致胃肠道出血的推测是无根据的。1周 6周 6个月 1年 1周 6周 6个月 1年（高血糖症和高血压未予考虑，因为这些研究中上述描述较少）替拉扎特是有力的脂质过氧化抑制剂，证实
35、了过氧化假说。A randomized,controlled trial of Methylprednisolone or Naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury:*:与 甲强龙组及外科减压组比较 P0.脂质过氧化抑制剂，有效保护细胞，非糖皮质激素患者：脊髓完全/不完全损伤。病人在围手术期使用大剂量甲强龙是否会增加4 mg/kg/h 24 h甲强龙在急性脊髓损伤中的作用03)有显著的统计学差异。外科医生和麻醉师普遍关注：剂量：甲强龙 30 mg/kg 冲击,间隔45 min分钟后23h内继以5.time 8h)NASCIS II 研究结果甲强龙在急性脊髓损伤中的作用（高血糖症和高血压未予考虑，因为这些研究中上述描述较少）NASCIS III 研究就手术病人出现的与使用甲强龙有关并发症发生率情况研究发现在不同实验中 大剂量的甲强龙都具有抗氧化、抑制脂质过氧化的作用。总总 结结 急性脊髓损伤的患者需要综合治疗急性脊髓损伤的患者需要综合治疗 精心的内科治疗和外科治疗能够取得相同的疗精心的内科治疗和外科治疗能够取得相同的疗效效
