1、难治性高血压难治性高血压-基因诊断与病因治疗基因诊断与病因治疗编辑版ppt1临床工作中，我们常常遇到这样的临床问题：临床工作中，我们常常遇到这样的临床问题：用了很多降压药，患者血压始终不达标，我们的老师，用了很多降压药，患者血压始终不达标，我们的老师，上级大夫，会议演讲者，都在不厌其烦的教我们如何配伍，上级大夫，会议演讲者，都在不厌其烦的教我们如何配伍，如何选择与调整药物的技艺，但有时，仍不得要领，事半如何选择与调整药物的技艺，但有时，仍不得要领，事半功倍！功倍！我国有高血压患者我国有高血压患者2.22.2亿，亿，10%10%隐蔽性高血压（隐蔽性高血压（9.69.6亿成年亿成年人），接近人），
2、接近1 1亿；亿；20002000万万-4000-4000万继发性高血压患者，如果万继发性高血压患者，如果我们不找出他们的原因，针对病因治疗，我们可能会持续我们不找出他们的原因，针对病因治疗，我们可能会持续不得要领，继续费力不讨好，患者着急，医生心慌！不得要领，继续费力不讨好，患者着急，医生心慌！编辑版ppt2难治（顽固）性高血压难治（顽固）性高血压难治性高血压难治性高血压定义：定义：除外近期确诊的高血压、未除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，接受治疗的高血压，3 3个降压药个降压药(包括一个利尿包括一个利尿剂剂)，有效剂量、足时，有效剂量、足时（4-84-8周周?半年，半年，1 1年）
3、年）后，后，血压仍血压仍140/90140/90毫米汞柱毫米汞柱,或糖尿病、肾病患者仍或糖尿病、肾病患者仍高于高于130/80130/80毫米汞柱。毫米汞柱。近来有人认为：近来有人认为：4 4个降压药，血压不达标，可以个降压药，血压不达标，可以诊断为难治性高血压。诊断为难治性高血压。？难治性高血压占高血压难治性高血压占高血压10%-12%10%-12%：20002000万万-3000-3000万万编辑版ppt3在难治性高血压当中，继发性高血压在难治性高血压当中，继发性高血压比我们想象的比我们想象的多多三甲医院三甲医院44294429例难治性高血压中例难治性高血压中10%10%为继发性高血为继发
4、性高血压压，6060岁以上的难治性高血压患者中岁以上的难治性高血压患者中17%17%为继发性为继发性高血压高血压（Anderson GH Jr,etal.J Hypertens 1994;12:609Anderson GH Jr,etal.J Hypertens 1994;12:609）一般一般估计：估计：继发性高血压继发性高血压占高血压的比占高血压的比率率6%-20%6%-20%编辑版ppt4高血压的遗传度：高血压的遗传度：40%-60%40%-60%，中国盐敏感高血压中国盐敏感高血压58.7%58.7%；其中隐藏着导致盐敏感高血压基因变异的贡献？其中隐藏着导致盐敏感高血压基因变异的贡献？继
5、发性高血压继发性高血压10%10%？30003000万万原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症10001000万万-2000-2000万（万（5%-10%5%-10%为家为家族性）：族性）：嗜铬细胞瘤（占嗜铬细胞瘤（占0.2%0.2%高血压，至少高血压，至少4040万；万；30%-40%30%-40%与基因突变有关，与基因突变有关，1212万万-16-16万）万）编辑版ppt5309 309 例例16-3016-30岁（平均岁（平均24.024.05.25.2岁）青年难治性高岁）青年难治性高血压住院（血压住院（2002-20082002-2008年）患者病因分析年）患者病因分析 青年顽固性高血压
6、有青年顽固性高血压有40%40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。能找到原因，解除病因，免得终生服药。比率比率 原发性高血压原发性高血压 185185例例 59.9%59.9%继发性高血压占继发性高血压占 124124例例 40.1%40.1%肾动脉性高血压肾动脉性高血压 8888例例 28.5%28.5%主动脉缩窄主动脉缩窄 1313例例 4.2%4.2%原醛原醛 9 9例例 2.9%2.9%肾实质高血压肾实质高血压 5 5例例 1.6%1.6%Liddle Liddle 综合征综合征 3 3例例 1.0%1.0%其他原因其他原因 3 3例例 1.0%1.0%未分类未分类 3 3例例 1.
7、0%1.0%其他原因：其他原因：1 1例白大衣高血压，例白大衣高血压，1 1例柯兴例柯兴氏，氏，1 1例肾素瘤例肾素瘤 吴燕，惠汝太等，未发表资料，吴燕，惠汝太等，未发表资料，20102010 编辑版ppt6高血压高血压-复杂原因（复杂原因（8-78-7）编辑版ppt7 单基因高血压是继发性高血压重要病因之一单基因高血压是继发性高血压重要病因之一 单基因突变导致的高血压：单基因突变导致的高血压：2222个（个（2525）致病基因）致病基因 嗜铬细胞瘤：嗜铬细胞瘤：1010个（个（1313个，个，2012,72012,7月）月）盐敏感高血压：盐敏感高血压：1212个个编辑版ppt8 目前目前找到
8、找到的的2222个个高血压致病基因高血压致病基因 主要在肾与主要在肾与肾上腺表达肾上腺表达目前多数单基因目前多数单基因高血压：高血压：肾离子通道，肾上腺。肾离子通道，肾上腺。腹腔动脉腹腔动脉肠系膜上动脉肠系膜上动脉编辑版ppt9（1 1）盐皮质类固醇受体（）盐皮质类固醇受体（MRMR）基因，怀孕加重高血压，）基因，怀孕加重高血压，（2 2）糖皮质素抵抗（糖皮质素受体，广泛分布）糖皮质素抵抗（糖皮质素受体，广泛分布），（3 3）ENaC ENaC（LiddleLiddle氏综合征氏综合征），（），（4 4）WNK4,1 WNK4,1（GordonGordon氏综合征氏综合征），），WNK4基因编
9、 码丝氨酸-苏氨酸激酶，在远端肾单位表达 5)AME5)AME（1 1）（3 3）（4 4）第第一一组疾病：组疾病：肾小管肾小管5)AME5)AME编辑版ppt10第一组疾病临床特点第一组疾病临床特点1.1.难治性高血压难治性高血压2.2.低血钾（低血钾（LiddleLiddle，MRMR突变）突变）或高血钾（或高血钾（GordonGordon）3.3.血醛固酮不高血醛固酮不高4.4.醛固酮受体拮抗剂无效（醛固酮受体拮抗剂无效（LiddleLiddle），或使血压恶），或使血压恶化（化（MRMR突变）突变）编辑版ppt11妊娠加重的高血压妊娠加重的高血压常染色体显性遗传。诊断名称不太合适，此病
10、不限于女性;有报告先症者15-岁男性。病因：盐皮质类固醇受体（MR）激活型突变，Na重吸收增加。MR激活型突变导致的高血压可见于非怀孕者，但是，怀孕会加重。因为突变MR受体对非盐皮质类固醇敏感，如孕酮，螺内酯也能激活突变受体。编辑版ppt12妊娠高血压妊娠高血压G Gestational hypertensionestational hypertensionPregnancy-induced hypertension Pregnancy-induced hypertension 比较合适的比较合适的名称名称2-3%2-3%孕妇有高血压，妊娠高血压分为孕妇有高血压，妊娠高血压分为4 4类类（Na
11、tional High Blood Pressure Education National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Program Working Group on High Blood Pressure in PregnancyPressure in Pregnancy）：）：（1 1）慢性高血压）慢性高血压 （2 2）先兆子痫）先兆子痫-子痫子痫 （3 3）先兆子痫合并慢性高血压）先兆子痫合并慢性高血压 （4 4）妊娠高血压）妊娠高血压编辑版ppt13 妊娠高血压定义妊娠高血压定义
12、1 1）正常血压妇女，在怀孕）正常血压妇女，在怀孕2020周时，两次血压测量，两周时，两次血压测量，两 次测量间隔至少次测量间隔至少6 6小时，小时，SBPSBP140 mmHg 140 mmHg 及及/或或 DBPDBP 90 mmHg 90 mmHg，2 2）但没有蛋白尿；）但没有蛋白尿；3 3）产后）产后1212周之内血压恢复正常。周之内血压恢复正常。严重高血压严重高血压：SBP160 mmHg 及/或 DBP110 mmHg 且持续至少6小时。慢性高血压：慢性高血压：在怀孕在怀孕2020周之前，高血压已存在。周之前，高血压已存在。产后，产后，高血压仍持续，且持续高血压仍持续，且持续12
13、 12 周，为慢性高血压周，为慢性高血压 编辑版ppt14先兆子痫：先兆子痫：高血压与蛋白尿（高血压与蛋白尿（300mg 蛋白/24-小时尿）5%妊娠,10%首次孕妇，20-25%有慢性高血压的孕妇子痫子痫：孕妇孕妇+高血压高血压+蛋白尿蛋白尿+强直阵挛性发作强直阵挛性发作HELLP HELLP 综合征综合征：溶血性贫血，肝酶升高，血小板减少溶血性贫血，肝酶升高，血小板减少 h hemolytic anemia,emolytic anemia,e elevatedlevated l liver enzymes andiver enzymes and l low ow p platelet co
14、untlatelet count妊娠急性脂肪肝妊娠急性脂肪肝20082008年，加拿大妇产科学会（年，加拿大妇产科学会（Society of Obstetricians and Society of Obstetricians and Gynecologists of CanadaGynecologists of Canada，SOGC)SOGC)发布指南，把妊娠高血压简分为发布指南，把妊娠高血压简分为两类：既往已存在的高血压，妊娠高血压两类：既往已存在的高血压，妊娠高血压。编辑版ppt15盐皮质类固醇受体(MR,MLR,MCR),也叫醛固酮受体或NR3C2 NR3C2（nuclear rec
15、eptor subfamily 3,group C,nuclear receptor subfamily 3,group C,member 2member 2)，是核受体家族成员，对盐皮质类固醇与糖皮质类固醇亲和力相同，与皮质酮无亲和力。编码基因：NR3C2，位于4q31.1-31.2表达谱：很多组织表达MR：肾,结肠,心脏,中枢神经系统(海马),褐色脂肪组织，汗腺。功能：上皮MR表达激活，诱导调节水钠的蛋白表达（主要是ENaC,Na+/K+泵,血清与糖皮质类固醇诱导的激酶SGK1），导致钠重吸收，细胞外容量增加，血压升高，丢钾（维持体内盐平衡）编辑版ppt16褐色脂肪：褐色脂肪：成年人体内褐
16、色脂肪的重量一般都低于体重的2%。褐色脂肪组织的外观呈褐色，细胞内含有大量的细胞内含有大量的脂肪小滴及高浓度的线粒体脂肪小滴及高浓度的线粒体，细胞间含有丰富的毛细血管和大量的交感神经纤维末梢，组成了一个完整的产热系统。目前认为，褐色脂肪组织的功能类似一个“产热器”，它主要通过细胞内脂肪酸的非耦联氧化磷酸化分解产热，当机体进食或遇寒冷刺激时大量产热。白色脂肪白色脂肪：新鮮活體狀態呈白色，脂肪細胞內儲存單一新鮮活體狀態呈白色，脂肪細胞內儲存單一之大型油滴，細胞核呈扁形與細胞質及其他胞器被油滴之大型油滴，細胞核呈扁形與細胞質及其他胞器被油滴推擠至細胞膜內薄薄之一圈。白色脂肪組織之運作可受推擠至細胞膜
17、內薄薄之一圈。白色脂肪組織之運作可受神經與內分泌系統之調控，以調節其釋出或儲存脂肪酸神經與內分泌系統之調控，以調節其釋出或儲存脂肪酸,甘油之速率與方向甘油之速率與方向编辑版ppt17醛固酮激活醛固酮激活(MR)(MR)导致其与伴侣分导致其与伴侣分子（子（chaperoneschaperones）解离，转移到核，解离，转移到核，结合到靶基因调结合到靶基因调控区控区-激素反应成激素反应成分（分（HRCHRC）,激活激活靶基因表达。靶基因表达。NaNa重吸收增加重吸收增加:1 1）NaNa+/K/K+-ATPase-ATPase，2 2）SGK1SGK1（早期诱（早期诱导血清导血清/糖类固醇糖类固醇
18、调节的激酶调节的激酶-1-1），），解除抑制（对上解除抑制（对上皮钠通道表达与皮钠通道表达与活性的抑制）活性的抑制）3 3）醛固酮通过）醛固酮通过EGFREGFR激发炎症反应，激发炎症反应，促纤维分子表达。促纤维分子表达。Nature Reviews Drug Discovery7 7,936-953(November 2008)编辑版ppt18为何盐皮质激素受体活性突变会导致妊娠加重的高血压？为何盐皮质激素受体活性突变会导致妊娠加重的高血压？为常染色体显性遗传疾病，2000年Geller等首次报盐皮质激素受体的配体结合域发生突变，第810位丝氨酸被亮氨酸取代(S810L)，使受体的第第5 5
19、螺螺旋和第旋和第3 3螺旋间发生分子螺旋间发生分子交互作用，构象发交互作用，构象发生改变，导致该突变受体生改变，导致该突变受体在无配体结合时也处于半在无配体结合时也处于半激活状态激活状态(活性增加活性增加25%25%左左右右)。A missense mutation at codon 810(Ser-Leu)of the A missense mutation at codon 810(Ser-Leu)of the mineralocorticoid receptormineralocorticoid receptor（in in exon 6 exon 6）编辑版ppt19盐皮质激素受体活性
20、突变导致妊娠加重的高血压盐皮质激素受体活性突变导致妊娠加重的高血压生理状态下的盐皮质激素受体（盐皮质激素受体（MRMR）拮抗剂如螺内酯和孕酮以及皮质酮,不能与MR结合；但是，这些物质均可与突变的MR结合并激活之。正常MR受体，孕酮不会与正常MR结合；但是MR受体突变，孕酮可以与突变的MR结合，并激活突变的MR；妊娠产生大量孕酮，怀孕后体内孕酮升高可达100倍，导致盐敏感高血压。因此，MR突变携带者妊娠后高血压加重、恶化。占妊娠高血压6%-8%编辑版ppt20妊娠高血压治疗妊娠高血压治疗正常妊娠正常妊娠,在妊娠前半期，平均动脉压会因妊娠降低在妊娠前半期，平均动脉压会因妊娠降低10-10-15 m
21、m Hg15 mm Hg，故怀孕早期，轻度慢性高血压（，故怀孕早期，轻度慢性高血压（SBP 140-160 SBP 140-160 mm Hg,DBP 90-100 mm Hg)mm Hg,DBP 90-100 mm Hg)，无需用药，无需用药如果如果DBP 110 mm Hg DBP 110 mm Hg，增加胎盘破裂危险，限制宫内胎，增加胎盘破裂危险，限制宫内胎儿生长；儿生长；SBP 160 mm Hg SBP 160 mm Hg 增加孕妇脑出血风险。增加孕妇脑出血风险。妊娠高血压药物治疗指征：妊娠高血压药物治疗指征：1 1）SBP 160 mm Hg SBP 160 mm Hg，DBPDB
22、P100-105 mmHg100-105 mmHg；2 2）既往存在慢性高血压所致终末靶器官损害，血压）既往存在慢性高血压所致终末靶器官损害，血压 139/89 139/89开始用药，达标血压开始用药，达标血压 140/90 140/90编辑版ppt21妊娠高血压药物降压目标降压目标：降压目标：DBP 100-105 mm Hg,SBP 160 mm Hg.DBP 100-105 mm Hg,SBP 160 mm Hg 160 mm Hg 及或及或DBPDBP持续持续 110 mm 110 mm Hg,Hg,为了孕妇安全，应快速降压。为了孕妇安全，应快速降压。抗惊厥：抗惊厥：严重先兆子痫，可预
23、防性用抗惊厥药物严重先兆子痫，可预防性用抗惊厥药物-首选硫首选硫酸镁（一级预防），次选苯妥英钠；酸镁（一级预防），次选苯妥英钠；子痫发作子痫发作(二级预防二级预防)：抗惊厥：静脉硫酸镁，苯妥英钠：抗惊厥：静脉硫酸镁，苯妥英钠 哺乳：哺乳：需要需要阻滞剂，选拉贝洛尔或心得安阻滞剂，选拉贝洛尔或心得安编辑版ppt22妊娠高血压药物妊娠高血压药物FDA妊娠药物分级美国临床内分泌学会指南：1)妊娠高血压首选甲基多巴甲基多巴 或硝苯地平；或硝苯地平；2)2)先兆子痫有抽搐高危患者：先兆子痫有抽搐高危患者：硫酸镁硫酸镁3)3)除除ACEIACEI、ARBARB以外，所有主要降压药都可以用以外，所有主要降压
24、药都可以用12利尿剂：不会致畸，但会减少血容量，一般不用于妊娠高血压，仅推荐用于容量性高血压（肾性，心性）编辑版ppt23S810LS810L突变高血压突变高血压治疗：限制盐摄入，噻嗪利尿剂，ENaC 拮抗剂（阿米洛 利，三甲阿番）;禁忌：盐皮质类固醇受体拮抗剂（螺内酯，依普利酮），会加重携带MR-S810L突变患者的高血压。编辑版ppt24FDAFDA药物妊娠安全性分级药物妊娠安全性分级A A级：对胎儿伤害极小；级：对胎儿伤害极小；B B级：动物实验：无危险或有，但孕妇：无或不确定；级：动物实验：无危险或有，但孕妇：无或不确定；C C级：动物实验有危险，孕妇：无；或无资料；用否权衡利弊。级：
25、动物实验有危险，孕妇：无；或无资料；用否权衡利弊。D D级：肯定对人的胎儿有害，用否权衡利弊。级：肯定对人的胎儿有害，用否权衡利弊。X X级：禁忌，肯定对人的胎儿有害。级：禁忌，肯定对人的胎儿有害。A A级：维生素类，但级：维生素类，但VitAVitA日用量大于日用量大于2 2万万IUIU，变为，变为X X级。级。B B级：级：1 1）日常用抗生素：青霉素类，氨苄青霉素，大多数头孢类：罗氏）日常用抗生素：青霉素类，氨苄青霉素，大多数头孢类：罗氏 芬，复达欣；红霉素（支原体感染）；洁霉素，氯林芬，复达欣；红霉素（支原体感染）；洁霉素，氯林霉素，硝霉素，硝 唑（滴虫）；呋喃妥因，乙胺丁醇唑（滴虫）
26、；呋喃妥因，乙胺丁醇 2 2）解热镇痛药：消炎痛，扶他林，布洛芬（芬必得），）解热镇痛药：消炎痛，扶他林，布洛芬（芬必得），3 3）地高辛，西地兰）地高辛，西地兰 4 4）强的松）强的松编辑版ppt25美国FDA：妊娠服药对胎儿的影响分类A A对第一个三月期胎儿无害B B动物无害；孕妇证据不足；或动物有害，但孕妇证明无害动物无害；孕妇证据不足；或动物有害，但孕妇证明无害C C动物实验有害，孕妇中缺乏证据，可用-权衡利弊D D对胎儿有害，但是权衡利弊，仍可用X X动物与人体研究均证明有害，试验弊大于利N N没有分类妊娠高血压妊娠高血压可使用的药物可使用的药物 FDA妊娠分级 甲基多巴：B拉贝洛尔
27、：C 口服或静脉肼苯哒嗪：C阿替洛尔：D硝苯地平：C双氢克尿噻：B硫酸镁：B 静脉编辑版ppt26 汪一汪一波波,惠汝太等惠汝太等，Clinical Endocrinology 2007Clinical Endocrinology 2007患者患者2222岁，岁，男，男，1313岁查体发现高血压，岁查体发现高血压，20062006年来阜年来阜外就诊外就诊,血血压压:160/120mmHg160/120mmHg，4 4个个降压药无效。降压药无效。化验化验:血钾：血钾：3.05mEq/L,3.05mEq/L,2424小时尿钾：小时尿钾：37mmol37mmol（血钾（血钾3.5mEq/L30mEq
28、30mEq，提示存在高醛固酮血症），提示存在高醛固酮血症）双肾上腺增强双肾上腺增强CTCT：正常；：正常；双肾超声：无异常；双肾超声：无异常；血浆肾素活性（血浆肾素活性（PRAPRA）：立位）：立位 0.03ngAI/ml/0.03ngAI/ml/小时，小时，血醛固酮：血醛固酮：78.5 pg/ml78.5 pg/ml（参考值（参考值63.063.0239.6pg/ml239.6pg/ml）2424小时尿醛固酮：小时尿醛固酮：0.42ug0.42ug（参考值（参考值1.01.08.0ug8.0ug）治疗反应治疗反应：安体舒通安体舒通160mg/160mg/天；两周，血压、血钾无反应。天；两周，
29、血压、血钾无反应。编辑版ppt27 临床特点临床特点1.1.少年高血压（少年高血压（9595有继发原因）有继发原因）2.2.降压药反应不好：难治性高血压降压药反应不好：难治性高血压3.3.低血钾低血钾,高血压：提示原醛或高血压：提示原醛或GRAGRA（血、尿血、尿醛固酮高）醛固酮高）4.4.血、尿醛固酮正常血、尿醛固酮正常5.5.安体舒通治疗无效，但血压也没加重。安体舒通治疗无效，但血压也没加重。6.6.CTCT：肾上腺无占位病变，无增生：肾上腺无占位病变，无增生拟诊：拟诊：非原醛低血钾高血压非原醛低血钾高血压：（1 1）Liddle Liddle 氏综合征：氏综合征：上皮钠通道突变；上皮钠通
30、道突变；(2)(2)妊娠加重的高血压：妊娠加重的高血压：盐皮质类固醇受体突变；盐皮质类固醇受体突变；（安体舒通加重高血压）（安体舒通加重高血压）（3 3）AMEAME（类盐皮质类固醇增多症）：（类盐皮质类固醇增多症）：11HSD 211HSD 2突变突变，（噻嗪类（噻嗪类/螺内酯有效，本例螺内酯无效）螺内酯有效，本例螺内酯无效）编辑版ppt28Liddle Liddle 氏综合征氏综合征是是一种罕见的常染色体遗传病，由上皮钠一种罕见的常染色体遗传病，由上皮钠通道通道C C末端末端-或或-亚单位截短或错义突变所致；上皮钠亚单位截短或错义突变所致；上皮钠通道由基因通道由基因SCNN1BSCNN1B
31、 或或SCNN1GSCNN1G编码编码；这些突变使上皮钠通道；这些突变使上皮钠通道不能被胞饮失活，导致钠通道持续激活，钠重吸收增加，高不能被胞饮失活，导致钠通道持续激活，钠重吸收增加，高血压，低血钾血压，低血钾编辑版ppt29编辑版ppt30编辑版ppt311:liddle1:liddle；4 4：GitelmanGitelman，2a/b2a/b：隐：隐/显性显性PHA1PHA1；5 5：GordonGordon；3a/b/c/d:Bartter 3a/b/c/d:Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV I,II.II.IV 型；型；降压药作用点降压药作用点。TALLH:Hen
32、le TALLH:Henle 氏襻厚升支；氏襻厚升支；DCTDCT：远端集合管；：远端集合管；CTCT：集合管（：集合管（MRMR受体）；受体）；ROMK2ROMK2：肾外髓钾通道；：肾外髓钾通道；NKCC2NKCC2：钠钾氯交换通道；：钠钾氯交换通道；CLCCLCKBKB：氯通道复合因子肾：氯通道复合因子肾B B；NCCTNCCT：钠氯共转运体：钠氯共转运体。1:liddle1:liddle；4 4：GitelmanGitelman，2a/b2a/b：隐：隐/显性显性PHA1PHA1；5 5：GordonGordon；3a/b/c/d:Bartter 3a/b/c/d:Bartter 氏综合
33、佂氏综合佂I,II.II.IV I,II.II.IV 型；型；降压药作用点降压药作用点编辑版ppt32Liddle Liddle 氏综合征：氏综合征：最常见的单基因高血压最常见的单基因高血压诊断：周围血基因组DNA，治疗：低钠饮食，ENaC抑制剂：阿米洛利5mg-10mg 5mg-10mg qd qd）。氨苯蝶啶：氨苯蝶啶：100mg100mg，两周后血压维持在两周后血压维持在130-130-120/80-70mmHg120/80-70mmHg，血钾，血钾4.0mEq/L4.0mEq/L。去美国留学。三甲阿番三甲阿番可以做选择性生育！可以做选择性生育！盐皮质类固醇受体拮抗剂无效编辑版ppt33
34、远曲小管（远曲小管（DCTDCT）主要的主要的apical Na apical Na 转运体转运体 是噻嗪敏感是噻嗪敏感的的Na-ClNa-Cl交换体交换体(NCC)(NCC)及及集合管主细胞（集合管主细胞（PCPC）阿米洛利阿米洛利 敏感的敏感的上上皮钠通道皮钠通道(ENaC)(ENaC)K K 分泌：分泌：通过尖膜肾通过尖膜肾髓外钾通道髓外钾通道renal renal outer medulla K outer medulla K channel(ROMK)channel(ROMK)分泌钾分泌钾WNK4 phosphorylates NCC,which prevents incorpora
35、tion of the transporter WNK4 phosphorylates NCC,which prevents incorporation of the transporter into the apical membrane.WNK4 exerts a tonic baseline suppression on NCC into the apical membrane.WNK4 exerts a tonic baseline suppression on NCC activity,which explains why interference with WNK4 can lea
36、d to augmented activity,which explains why interference with WNK4 can lead to augmented Na transport.Na transport.编辑版ppt34编辑版ppt35Gordons Gordons 综合征综合征(家族性高血钾高血压家族性高血钾高血压,假性低醛固酮血症假性低醛固酮血症IIII型型-PHAIIPHAII)Gordons 表型特征：常染色体显性遗传，高血压，高血钾,轻度代谢性酸中毒,对小剂量噻嗪敏感。正常情况下，WNK4抑制远曲小管NCC；WNK4灭活突变，导致NCC释放，肾DCT重吸收Na
37、增加。高血钾：WNK激活突变，增强对ROMK抑制（分泌钾减少）2nd 类型的Gordon：大的内含子突变，增加WNK1 表达。WNK1 间接激活NCC，促进Na转运；WNK1 也可通过SGK1 激活 ENaC；近来证明肾脏有两种WNK1异构体；对ROMK具有相反的作用。编辑版ppt36Gordons Gordons 综合征综合征高血钾、高血Cl代酸发生在高血压之前，直到成年方出现高血压。儿童Spitzer-Weinstein 综合征：高血钾,代酸,生长迟缓，但没有高血压，是Gordons综合征的早期表现；类似IV型肾小管酸中毒。诊断：高血钾，酸中毒，PRA抑制，醛固酮正常或高（尽管高血容量，但
38、是，高血钾刺激醛固酮分泌）。与IV 肾小管酸中毒不同：Gordon肾功多正常；常伴高血钙。治疗：高血压与代谢异常均对小剂量噻嗪利尿剂敏感。编辑版ppt37另外至少两种单基因型的Gordons 综合征与WNK激酶无关。编辑版ppt38内表型：内表型：自然杂志上Nature 2012，482,98102.美国耶鲁大学组织10个国家的研究人员，通过对从美国17个州招募的数十例罕见类型高血压（高血钾）患者进行全基因分析，在线发表在研究小组使用全外显子组测序的技术外显子组测序的技术研究发现，41个无关联的PHAII PHAII 高血压家系中受累者的两种致病基因kelch-like 3(kelch-lik
39、e 3(KLHL3KLHL3)或或 cullin 3 cullin 3(CUL3CUL3)均存在基因突变。发现了一种新的高血压发病机制：KLHL3 KLHL3 突变遗突变遗传模式或隐性或显性传模式或隐性或显性 ，而，而CUL3 CUL3 突变呈显性遗传，主要为新的突变（突变呈显性遗传，主要为新的突变（de de novonovo）。这两种基因在同一复合体内相互作用，通过降解其它蛋白质发挥作用，而且还协调肾脏内盐重吸收和钾分泌之间的平衡。噻嗪利尿剂（抑制肾脏远单位Na-Cl 共转运体）能够逆转这些病征。KLHL3 与CUL3 在此肾远端单位部位表达,提示 KLHL3 与CUL3突变与本病之间存在
40、一种机制上的联系,增加 Na-Cl重吸收,发病。编辑版ppt39Recessive and dominantRecessive and dominantKLHL3KLHL3mutations in PHAII kindredsmutations in PHAII kindredsPseudohypoaldosteronism type II(PHAII)Mutations in kelch-like 3 and cullin 3 cause hypertension Mutations in kelch-like 3 and cullin 3 cause hypertension and el
41、ectrolyte abnormalitiesand electrolyte abnormalitiesNature 2012，482,98102(02 February 2012)doi:10.1038/nature10814PHAII featuring hypertension,hyperkalaemia and metabolic acidosis(Gordon syndromeGordon syndrome)title:title:Kelch-like 3(Drosophila);组织表达谱组织表达谱:adipose tissue;bone;bone marrow;brain;con
42、nective tissue;ear;embryonic tissue;eye;intestine;kidney;liver;lung;lymph node;mouth;muscle;placenta;prostate;stomach;testis;thymus;thyroid;trachea;uterus;chondrosarcoma;colorectal tumor;gastrointestinal tumor;germ cell tumor;glioma;head and neck tumor;kidney tumor;leukemia;non-neoplasia;normal;prim
43、itive neuroectodermal tumor of the CNS;uterine tumor;blastocyst;fetus;adult;编辑版ppt40隐性遗传隐性遗传(a)(a)显性遗传显性遗传(b)(b)KLHL3KLHL3 突变突变 受累（黑色）,未受累（白色）表型未定（灰色）KLHL3KLHL3 等位基因等位基因：+(野生型),d(隐性突变)D(显性突变).测序野生型(WT)与 突变型(*)het.,杂合子;hom.,纯合子Nature 2012Nature 2012，482,98102 482,98102编辑版ppt41诸多复杂问题，如位点异质性诸多复杂问题，如位点异
44、质性,混合遗传模式（显性、隐混合遗传模式（显性、隐性并存），性并存），de novo de novo 突变，交织在一起，用传统方法很难突变，交织在一起，用传统方法很难找出。找出。因为每个家庭中受累者少，因此，绘制基因图的传统方法因为每个家庭中受累者少，因此，绘制基因图的传统方法已无效。已无效。de novo de novo 突变：突变：一个基因的突变几乎是都是新突变，存在一个基因的突变几乎是都是新突变，存在于受累患者中，而不是他们的父母亲，而另一个基因的突于受累患者中，而不是他们的父母亲，而另一个基因的突变可能是显性或者是隐性遗传。变可能是显性或者是隐性遗传。新的外显子组测序技术适合洞察这些复
45、杂性新的外显子组测序技术适合洞察这些复杂性编辑版ppt42microRNAs microRNAs 调控调控 Na/K Na/K 水平变化诱导的水平变化诱导的WNK1WNK1表达表达2 2个肾脏特异的个肾脏特异的microRNAS,microRNAS,miR-192miR-192 与与miR-215miR-215,底物序底物序列位于列位于3 3UTRUTR体外研究：体外研究：miR-192miR-192（不是（不是miR-215miR-215）能调控）能调控WNK1WNK1转录后表转录后表达。达。NaNa耗竭、钾负荷、醛固酮能够强力刺激耗竭、钾负荷、醛固酮能够强力刺激miR-192miR-192
46、表达表达 下调下调miR-192 miR-192 参与醛固酮诱导的肾脏参与醛固酮诱导的肾脏WNK1WNK1表达表达 (Elvira-Matelot et al.J Am Soc Nephrol.2010).编辑版ppt43球状带球状带:盐皮质激素，醛固酮醛固酮束状带：糖皮质激素束状带：糖皮质激素网状带：性激素网状带：性激素编辑版ppt44第二组疾病：肾上腺皮质产生过多类固醇激素，刺激远端肾单位的盐皮质类固醇受体：1）醛固酮分泌过多：GRA 5）11HSD2 11HSD2（AMEAME），），2）家族性高醛固酮血症II型 3）家族性糖皮质激素抵抗 4）先天性肾上腺增生肾上腺髓质肾上腺髓质：嗜铬细
47、胞瘤：嗜铬细胞瘤20%20%编辑版ppt45 家族性与散发原家族性与散发原醛（醛（FHFH）的）的遗传机制遗传机制 三种临床类型：三种临床类型：FH-1:FH-1:糖皮质激素可以抑制的高血压（糖皮质激素可以抑制的高血压（GRAGRA），），嵌合嵌合基因基因 突变突变（CYP11B2/B1CYP11B2/B1)FH-2:FH-2:最常见的两侧肾上腺增生（最常见的两侧肾上腺增生（BAHBAH，bilateral bilateral adrenal hyperplasia),adrenal hyperplasia),致病基因突变尚未找到，致病基因突变尚未找到，连锁位点连锁位点7p227p22；FH-
48、3:FH-3:Somatic Somatic KCNJ5 KCNJ5 突变，引起突变，引起产生醛固酮的产生醛固酮的腺瘤腺瘤 （APAs APAs aldosterone aldosterone producing adenomas)producing adenomas)。其他点突变、遗传重排伴其他点突变、遗传重排伴LOHLOH尚待证实。尚待证实。FHxFHx：其他孟德尔型的原醛可能存在。其他孟德尔型的原醛可能存在。编辑版ppt46家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制FH:FH:家族性高醛固酮血症家族性高醛固酮血症CirCirc c Res 2011;108:
49、1417 Res 2011;108:1417FH1FH1：GRA,GRA,CYP11B2/B1CYP11B2/B1嵌合基因突变嵌合基因突变FH3FH3：致病基因：致病基因：KCNJ5KCNJ5，编码钾通道，编码钾通道Kir3.4Kir3.4，FH2:FH2:连锁在连锁在7p227p22家族性家族性散发性散发性编辑版ppt47 血钾血钾 尿钾尿钾 临床意义临床意义（mmol/L）（mmol/24小时尿）3.5 30 30 提示提示尿钾尿钾排泄增多，有高醛固酮血排泄增多，有高醛固酮血症症 3.0 25 25 提示提示 排钾增多排钾增多，血钾代谢负平衡，血钾代谢负平衡，提示提示醛固酮增高。醛固酮增高
50、。3.5 30 3.5 30 提示提示摄钾不足（尿钾可摄钾不足（尿钾可15mEq/L;4.1 4.1 可可排除高醛固酮血排除高醛固酮血症症首先确定有无低血钾？首先确定有无低血钾？编辑版ppt48筛查试验筛查试验筛查标准筛查标准：1 1）血醛固酮浓度大于）血醛固酮浓度大于15ng/dl15ng/dl，2 2）血醛固酮）血醛固酮/血浆肾素活性血浆肾素活性比比（Aldo ng/dl)/AI ng/h-PRA)Aldo ng/dl)/AI ng/h-PRA)当血醛固酮当血醛固酮12ng/dl12ng/dl，血浆，血浆肾素活性肾素活性 1ngAI/ml/25;40;(ARR)25;40;编辑版ppt49
