1、 教学目的与要求教学目的与要求掌握震颤麻痹的临床表现，治疗原则及治疗的中枢性副反应。P278285帕金森病的概念帕金森病的概念帕金森病(Parkinsons disease,PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。黄帝内经，千金要方 本病由Parkinson(1817)首先描述。好发于中老年人的中枢神经系统变性疾病患病率：患病率：15-328/十万十万；65岁，岁，1700/十万十万发病率：发病率：10-21/十万十万/年年流行特征：流行特征：l男男 女；女；l白种人白种人 黄种人黄种人 黑人黑人l年龄：年龄：40-5040-50岁岁40/40/十万；十万；50-5950-5
2、9岁岁100/100/十十万；万；60-6960-69岁岁250-500/250-500/十万；十万；7070岁岁700/700/十万十万病因病因本病病因迄今未明，可能与下列因素有关：病因病因1环境因素 （1）除草剂、农药、杀虫剂 （2）80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)易出现PD样症状。给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。推测：MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一 病因病因2遗传因素 （1）PD在一些家族
3、中呈聚集现象：约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传（2）细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一.（3）基因突变：PD患者可检测到多种基因突变，如a-突触核蛋白(a-synuclein)基因等病因病因3年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。黑质DA能神经元死亡遗传因素环境因素临床症状生理老化氧化应激线粒体功能衰竭钙超载免疫反应细胞凋亡蛋白酶体功能障碍兴奋性细胞毒性病因病因4.目前认为目前认为PD是多因素交互作用下发病是多因素交互作用下发病黑
4、质含黑色素的多巴胺神经元大量丧失（黑质含黑色素的多巴胺神经元大量丧失（5070）以及胶质细胞增生，残存的神经细胞变性，）以及胶质细胞增生，残存的神经细胞变性，色素减少。蓝斑核、迷走神经背核、下丘脑、交色素减少。蓝斑核、迷走神经背核、下丘脑、交感神经节也可见类似改变。感神经节也可见类似改变。路易氏（路易氏（Lewy）小体：胞桨内圆形嗜酸性致密）小体：胞桨内圆形嗜酸性致密包含体，周围呈晕轮状。含大量包含体，周围呈晕轮状。含大量a-a-突触核蛋白突触核蛋白纹状体多巴胺含量显著减少（纹状体多巴胺含量显著减少（80809999）。该生）。该生化异常与临床症状的严重程度成正比化异常与临床症状的严重程度成正
5、比生化改变生化改变 瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制 纹状体纹状体黑质黑质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元调节运动功能调节运动功能DAACh生化改变生化改变生化改变生化改变-基底节的神经生化解剖基底节的神经生化解剖简图简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用生化改变生化改变-帕金森病基底节神经生化病帕金森病基底节神经生化病理学理学DA神经元变性(黑圈及虚线)
6、破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放 A.联结基底神经节与大脑皮层的神经回路；B.直接通路和间接通路：黑质多巴胺投射系统可作用于新纹状体的 D 1 受体而增强直接通路的活动，也可作用于其D2受体而抑制间接通路的活动，DA：多巴胺，GABA：g-氨基丁酸，GLU：谷氨酸，（+）：兴奋性作用，（-）：抑制性作用，新纹状体内以 g-氨基丁酸和乙酰胆碱为递质的中间神经元未标出 当黑质致密部的多巴胺能细胞死亡后：直接通道：纹状体D1 的兴奋减少释放的GABA 减少降低对苍白球内核/黑质网状部的抑制兴奋加强。间接通道：纹状体D2 较少被抑制（释放的GABA
7、增加）抑制苍白球外核（释放的GABA 减少）底丘脑核被兴奋（释放的谷氨酸增多）苍白球内核和黑质网状部兴奋加强。因此黑质致密部多巴胺能细胞的死亡总体上会使苍白球内核和黑质网状部过度兴奋，从而大大抑制了丘脑的活动，使后者减少了对运动皮层的兴奋性输入，从而造成人行动迟缓和肢体僵直。提高降低中脑边缘系统、中脑皮质系统多巴胺水平的显著降低，导致智能、情感障碍。临床表现临床表现-一般特点一般特点多在60岁后发病，偶有20多岁发病者主要临床症状：震颤、强直、运动迟缓、姿势障碍起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧帕金森病的临床表现帕金森病的临床表现主要表现：运动症状非运动症状临床表现临床表现一、运动症状静止性震颤肌强
8、直运动迟缓姿势障碍 初发症状：震颤最多(60%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)运动症状运动症状的一般特点症状常自一侧上肢开始-波及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%)25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见下颌、唇、舌及头部最后受累。运动症状（一）静止性震颤（一）静止性震颤(static tremor)震颤为静止性震颤。最多见的初发症状，见于震颤为静止性震颤。最多见的初发症状，见于90%的病例。的病例。常从一侧上肢开始，以手为显著，典型者拇指与常从一侧上肢开始，以手为显著，典型者拇指与食指呈规律性的食指呈规律性的“搓丸搓丸
9、”状动作，每秒状动作，每秒46次，次，逐渐波及同侧下肢、对侧肢体、下颌逐渐波及同侧下肢、对侧肢体、下颌 和颈部。随和颈部。随意运动时减轻或停止，睡眠时消失，情绪紧张时意运动时减轻或停止，睡眠时消失，情绪紧张时加重。加重。运动症状静止性震颤静止性震颤(static tremor)少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤运动症状（二）肌强直（二）肌强直(rigidity)从一侧开始，逐渐到对侧和全身。肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所
10、致运动症状肌强直肌强直(rigidity)屈曲体姿：全身肌张力增高引起屈曲体姿运动症状（三）（三）运动迟缓运动迟缓(bradykinesia)随意运动减少，动作缓慢、笨拙。运动症状运动迟缓运动迟缓(bradykinesia)早期精细动作障碍，如书写不灵，写字过小，逐渐发展成全面性随意运动减少。咀嚼困难、流涎、吞咽呛咳、语速慢、语音低沉等。晚期起床、翻身困难；运动症状运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)运动迟缓运动迟缓(bradykinesia)因面肌强直，缺乏表情，瞬目减少，好似“面具脸”。运动症状运动迟缓运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽
11、、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难运动症状（四）姿势障碍（四）姿势障碍 早期：行走时患侧上肢摆臂幅度小，下肢早期：行走时患侧上肢摆臂幅度小，下肢拖曳。拖曳。进展：步伐变小变慢，启动、转弯困难进展：步伐变小变慢，启动、转弯困难冻结现象冻结现象慌张步态慌张步态运动症状姿势障碍姿势障碍 早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失站-屈曲体姿行-步态异常转弯-平衡障碍运动症状姿势障碍姿势障碍 转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难非运动症状感觉障碍：早期嗅觉减退或睡眠障碍；中、晚期常有肢体麻木、疼痛，有时静坐不能
12、,不宁腿综合征精神障碍：抑郁、焦虑；注意力下降；人格改变（依赖性增加、恐惧、犹豫不决、被动）；认知损害、痴呆；幻觉自主神经功能异常：皮脂分泌亢进、口干、浮肿、便秘等，后期有性功能减退、尿频、体位性低血压。v Myerson征:反复叩击眉弓上缘持续眨眼 反应(正常人不持续)其他体征v 睑阵挛:闭合的眼睑轻颤动v 睑痉挛:眼睑不自主闭合辅助检查辅助检查血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿多巴多巴胺代谢产物高香草酸胺代谢产物高香草酸HVA降低DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变PET或SPECT可
13、发现PD脑内多巴胺转运体（DAT）功能显著降低 1.中老年发病，中老年发病，2.单侧起病，单侧起病，3.缓慢进展性病程，缓慢进展性病程，4.必备运动迟缓，偏侧起病。加以下之一。必备运动迟缓，偏侧起病。加以下之一。静止性震颤静止性震颤 肌强直肌强直 姿势平衡障碍姿势平衡障碍 5.结合对左旋多巴治疗敏感，结合对左旋多巴治疗敏感，6.排除其他原因导致的帕金森综合征。排除其他原因导致的帕金森综合征。诊断诊断帕金森病诊断标准帕金森病诊断标准诊断诊断标准标准1.运动减少：随意运动在始动时缓慢；重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低2.同时至少具有以下一个症状：A 肌肉强直B.静止性震颤（46Hz）C.姿势不稳
14、（非原发性视觉，前庭功能，小脑及本体感觉功能障碍造成）支持支持标准标准（必须具备（必须具备 3 项或以上特征）项或以上特征）单侧起病存在静止性震颤疾病逐渐进展症状持续的不对称，首发侧较重对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%）应用左旋多巴导致的严重异动症左旋多巴的治疗效果持续 5 年以上（含 5 年）临床病程 10 年以上（含 10 年）排除标准排除标准反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状反复的脑损伤史确切的脑炎病史和或动眼危象在症状出现时，正在接受抗精神病药物或多巴胺耗竭剂1 个以上的亲属患病CT 扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水接触已知的神经毒物病情持续性缓解或发展迅速用大剂量左旋
15、多巴治疗无效（除外吸收障碍）发病三年后，仍是严格的单侧受累其他神经系统症状或体征（垂直型凝视麻痹、共济失调、早期即有严重的自主神经受累、早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和执行功能障碍，锥体束征阳性（Babinski 征+）临床分级临床分级0级无疾病体征。1级单侧肢体受累。1.5级单侧症状，并影响到躯干的肌肉。2级双侧肢体症状，未影响到平衡。2.5级轻度双侧症状，病人站立做后拉试验时能维持平衡。3级轻至中度的双侧症状，有些姿势不稳定，仍能自我照顾。4级严重障碍，但尚能自己站立和行走。5级病人限制在轮椅或床上，需人照料。改良改良Hoehn-Yahr分级量表分级量表 必须排除非帕金森病(1)反复
16、的脑卒中发作史伴帕金森症状的阶梯状进展；反复的脑卒中发作史伴帕金森症状的阶梯状进展；(2)反复脑损伤史；反复脑损伤史；(3)明确的脑炎史和（或）非药物所致的动眼危象；明确的脑炎史和（或）非药物所致的动眼危象；(4)在症状出现时应用抗精神病类药物和（或）多巴胺耗竭药；在症状出现时应用抗精神病类药物和（或）多巴胺耗竭药；(5)一个以上的亲属发病；一个以上的亲属发病；(6)CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水；扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水；(7)接触已知的神经毒类药物；接触已知的神经毒类药物；(8)病情持续缓解或发展迅速；病情持续缓解或发展迅速；(9)用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）；用大剂
17、量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）；(10)发病三年后仍是严格的单侧受累；发病三年后仍是严格的单侧受累；(11)出现其他神经系统症状体征，如垂直性凝视麻痹、共济失出现其他神经系统症状体征，如垂直性凝视麻痹、共济失调，早期即有严重的自主神经受累，早期即有严重的痴呆，病调，早期即有严重的自主神经受累，早期即有严重的痴呆，病理征等。理征等。鉴别诊断鉴别诊断帕金森病与帕金森综合征分类帕金森病与帕金森综合征分类1原发性原发性 原发帕金森病原发帕金森病 少年型帕金森病少年型帕金森病2继发性（后天性、症状性）帕金森综合征 感染：脑炎后、慢病毒感染感染：脑炎后、慢病毒感染药物：神经安定剂（吩噻嗪类及丁酰苯类）
18、、利血平、甲氧氯普药物：神经安定剂（吩噻嗪类及丁酰苯类）、利血平、甲氧氯普胺、胺、-甲基多巴、锂、氟桂利嗪、桂利嗪甲基多巴、锂、氟桂利嗪、桂利嗪毒物：毒物：MPTP及其结构类似的杀虫剂和除草剂、一氧化碳、锰、汞、及其结构类似的杀虫剂和除草剂、一氧化碳、锰、汞、二硫化碳、甲醇、乙醇二硫化碳、甲醇、乙醇 血管性：多发性脑梗死、低血压性休克血管性：多发性脑梗死、低血压性休克 外伤性：拳击性脑病外伤性：拳击性脑病 其他：甲状旁腺功能异常、甲状腺功能减退、肝脑变性、脑瘤、正压其他：甲状旁腺功能异常、甲状腺功能减退、肝脑变性、脑瘤、正压性脑积水性脑积水鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断帕金森病与帕金森综合征
19、分类帕金森病与帕金森综合征分类3.帕金森叠加综合征皮质基底节变性皮质基底节变性路易体病路易体病多系统萎缩：纹状体黑质变性、多系统萎缩：纹状体黑质变性、Shy-Drager综合征、散发性橄榄脑桥小脑综合征、散发性橄榄脑桥小脑变性变性进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹4.遗传变性性疾病亨廷顿病亨廷顿病Wilson病病继发性帕金森综合征：其共同特点是有明确病因可寻，如感染、外伤、脑血管其共同特点是有明确病因可寻，如感染、外伤、脑血管病、药物、中毒等，相关病史是鉴别诊断的关键；病、药物、中毒等，相关病史是鉴别诊断的关键；而且帕金森综合征的表现和原发而且帕金森综合征的表现和原发PD不同：不同：老年人基底节
20、区多发性腔隙性梗死可引起血管性帕金森综合征，老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起血管性帕金森综合征，患者有高血压、动脉硬化及卒中史，步态障碍明显，震颤少见，患者有高血压、动脉硬化及卒中史，步态障碍明显，震颤少见，常伴锥体束征、假性球麻痹等。常伴锥体束征、假性球麻痹等。抗精神病药物、利血平、止吐药及钙拮抗剂等可引起药物性帕抗精神病药物、利血平、止吐药及钙拮抗剂等可引起药物性帕金森综合征，患者有明确的服药史，常双侧起病，一般及时停金森综合征，患者有明确的服药史，常双侧起病，一般及时停药可逐渐恢复。药可逐渐恢复。脑炎后帕金森综合征发病和进展较原发性脑炎后帕金森综合征发病和进展较原发性PD快，常见动眼
21、危快，常见动眼危象，目前已罕见。象，目前已罕见。拳击手中偶见头部外伤引起的帕金森综合征，有明确的职业特拳击手中偶见头部外伤引起的帕金森综合征，有明确的职业特征。征。鉴别诊断鉴别诊断其他神经变性疾病导致的帕金森综合征和帕金森叠加综合征：其共性为除程度不一的帕金森症状外，还有其他症状体征；其共性为除程度不一的帕金森症状外，还有其他症状体征；另外，所伴发的帕金森症状，常以强直、少动为主，静止性震颤少另外，所伴发的帕金森症状，常以强直、少动为主，静止性震颤少见，对左旋多巴治疗反应差。见，对左旋多巴治疗反应差。进行性核上性麻痹轴性肌张力障碍突出，患者倾向于向后跌倒，进行性核上性麻痹轴性肌张力障碍突出，患
22、者倾向于向后跌倒，可出现垂直性眼球运动障碍及锥体束征。可出现垂直性眼球运动障碍及锥体束征。路易体痴呆在疾病早期就出现智力减退，且视幻觉明显。路易体痴呆在疾病早期就出现智力减退，且视幻觉明显。多系统萎缩症状常双侧对称性发生，早期出现严重的植物神经障多系统萎缩症状常双侧对称性发生，早期出现严重的植物神经障碍（碍（Shy-Drager综合征）、共济失调（橄榄脑桥小脑萎缩），可综合征）、共济失调（橄榄脑桥小脑萎缩），可有锥体束征。有锥体束征。肝豆状核变性发病年龄轻，常有角膜色素环、精神症状、肝功能肝豆状核变性发病年龄轻，常有角膜色素环、精神症状、肝功能异常。异常。皮质基底节变性常有明显的失用、皮质复合
23、感觉缺失和锥体束征。皮质基底节变性常有明显的失用、皮质复合感觉缺失和锥体束征。鉴别诊断鉴别诊断肝豆状核变性家族史家族史常有其他类型不自主运动常有其他类型不自主运动肝脏损害肝脏损害角膜角膜K-F环环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加性降低，尿铜增加 鉴别诊断鉴别诊断血管性帕金森综合征老年人基底节区多发性腔隙性梗死可老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起引起患者有高血压、动脉硬化及卒中史患者有高血压、动脉硬化及卒中史步态障碍明显，震颤少见步态障碍明显，震颤少见常伴锥体束征、假性球麻痹等常伴锥体束征、假性球麻痹等鉴别诊断鉴别诊断提示帕金森病的临床特征包括：提示帕金
24、森病的临床特征包括：症状症状/体征不对称、体征不对称、静止性震颤、静止性震颤、对多巴胺替代治疗敏感对多巴胺替代治疗敏感 1.发病年龄早,姿势性或动作性震颤,常影响头部 引起点头或摇晃,无肌强直&运动迟缓2.饮酒&服心得安震颤显著减轻3.约1/3的患者有家族史特发性震颤鉴别诊断鉴别诊断Hoehn-YahrHoehn-Yahr 分 期0 期 无症状1 期 单侧受累1.5期 单侧躯干受累2 期 双侧受累，无平衡障碍2.5期 轻微双侧受累，后拉试验 可恢复 3 期 轻中度双侧受累，某种姿势不稳，独立生活4 期 严重残疾，仍可独自行走 或站立5 期 无帮助时只能坐轮或卧床早期中期晚期 抑郁症1 可伴表情
25、贫乏言语单调自主运动减少,与PD相 似,二者常在同一患者并存2 无肌强直&震颤3 抗抑郁药试验治疗有效鉴别诊断鉴别诊断1.综合治疗：对运动症状和非运动症状采取综合综合治疗：对运动症状和非运动症状采取综合治疗，包括药物、手术、康复、心理治疗及护理。治疗，包括药物、手术、康复、心理治疗及护理。药物治疗是首选，且是主要的治疗手段，手术治药物治疗是首选，且是主要的治疗手段，手术治疗是药物治疗的补充。目前的治疗手段只能改善疗是药物治疗的补充。目前的治疗手段只能改善症状，不能有效的阻止病情发展，更无法治愈。症状，不能有效的阻止病情发展，更无法治愈。2.用药原则：以达到有效改善症状，提高生活质用药原则：以达
26、到有效改善症状，提高生活质量为目标。坚持剂量滴定，量为目标。坚持剂量滴定，尽量以最小剂量取得尽量以最小剂量取得较满意疗效，同时考虑患者的年龄、职业状况、较满意疗效，同时考虑患者的年龄、职业状况、经济条件等因素。尽量避免或减少药物的副作用经济条件等因素。尽量避免或减少药物的副作用和并发症。和并发症。治疗原则症状性治疗何时开始治疗早期如不影响患者的生活和工作能力，暂缓症状性治疗药物。疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成
27、败起关键性作用。一般疾病初期多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物（体现多靶点）的联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。症状性治疗首选药物原则1早发型患者，在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择：非麦角类DR激动剂；MAO-B抑制剂；金刚烷胺；复方左旋多巴；复方左旋多巴+儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)抑制剂。首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案 2晚发型或有伴智能减退的患者，一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者
28、，因其具有较多的副作用。一、保护性治疗一、保护性治疗目的：延缓疾病进展，改善症状目的：延缓疾病进展，改善症状一旦确诊及早使用。一旦确诊及早使用。单胺氧化酶单胺氧化酶B型抑制剂、多巴胺受体激动剂、型抑制剂、多巴胺受体激动剂、辅酶辅酶Q10药物治疗原理：恢复纹状体恢复纹状体DA与与ACh递质系统平衡。递质系统平衡。增加多巴胺或减少乙酰胆碱增加多巴胺或减少乙酰胆碱帕金森症状药物治疗左旋多巴代谢DA DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinon
29、eAADC酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptor左旋酪氨酸左旋酪氨酸左旋多巴左旋多巴VMT单胺氧化酶单胺氧化酶 SODReserpineCOMT-IAmphetamineCocaineGTPBH4多巴脱羧酶多巴脱羧酶 司来吉兰司来吉兰脱羧酶抑制剂脱羧酶抑制剂 3，4-双羟苯乙酸双羟苯乙酸 高香草酸高香草酸 司来吉兰司来吉兰儿茶酚胺氧位甲基移位酶抑制剂 3-甲氧酪胺 药物治疗策略多巴胺神经元死亡 多巴胺递质的减少 多巴胺受体刺激的减少神经保护等神经保护等外源性外源性补充补充内源性增多内源性增多外源性外源性受体激动剂受体激动剂阻滞乙酰胆碱受体和突
30、触对阻滞乙酰胆碱受体和突触对DA的再摄取。的再摄取。适用于震颤明显、年龄较轻患者，对震颤和强直有适用于震颤明显、年龄较轻患者，对震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。（一定效果，运动迟缓疗效较差。（70岁以下无认知岁以下无认知障碍的患者），对无震颤的患者一般不用。障碍的患者），对无震颤的患者一般不用。安坦安坦(artane)：12mg，3次次/d口服，老年人不宜超过口服，老年人不宜超过4mg/d。缓慢停药。缓慢停药。副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用青光眼及前列腺肥大患者禁用抗胆碱能药物抗
31、胆碱能药物可加强突触前膜合成和释放多巴胺，减轻症可加强突触前膜合成和释放多巴胺，减轻症状如强直、震颤、少动。状如强直、震颤、少动。50-100mg，2次次/d口服，最后一次应在下午口服，最后一次应在下午4时时前，避免失眠。缓慢停药。前，避免失眠。缓慢停药。副作用：失眠、意识模糊、幻觉、下肢出现网状副作用：失眠、意识模糊、幻觉、下肢出现网状红斑和踝部水肿。红斑和踝部水肿。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用；肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用；老年患者慎用。老年患者慎用。金刚烷胺金刚烷胺机制：补充外源性多巴胺前体机制：补充外源性多巴胺前体左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有左旋多
32、巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物效的控制症状药物“金标准金标准”流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长延长PD患者的寿命期望值，自左旋多巴应用患者的寿命期望值，自左旋多巴应用后，后，PD患者寿命期望值增加了一倍患者寿命期望值增加了一倍(从从10年年到平均到平均20年年)。左旋多巴制剂左旋多巴制剂作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤稍差。稍差。药物：药物：左旋多巴左旋多巴+苄丝肼苄丝肼=美多芭、美多芭、HBS控释剂控释剂左旋多巴左旋多巴+卡比多巴卡比多巴=帕金宁、息宁帕
33、金宁、息宁饭前或后饭前或后1小时服用小时服用原则是先使用标准片，在出现运动波动副作用时再改用控释原则是先使用标准片，在出现运动波动副作用时再改用控释片。水溶剂起效快，适用于晨僵、餐后片。水溶剂起效快，适用于晨僵、餐后“关闭关闭”状态、吞咽状态、吞咽困难患者。困难患者。标准片有效剂量为标准片有效剂量为300600mg/日（指左旋多巴量），使用日（指左旋多巴量），使用控释片时要达到同样效果需增加控释片时要达到同样效果需增加30%的左旋多巴量。的左旋多巴量。应从小剂量开始（应从小剂量开始（1/4片，片，1天天3次），尽量以最小的剂量达最次），尽量以最小的剂量达最佳疗效，并长期维持。佳疗效，并长期维持
34、。左旋多巴制剂左旋多巴制剂副作用：周围性周围性1.胃肠道症状胃肠道症状 如恶心、呕吐、纳差；如恶心、呕吐、纳差；2.心血管系统心血管系统 位置性低血压、心律失常位置性低血压、心律失常中枢性副作用中枢性副作用1.幻觉、焦虑、错乱幻觉、焦虑、错乱 2.运动波动（剂末现象、开关现象）、异动症运动波动（剂末现象、开关现象）、异动症等）、睡眠障碍和精神症状。一般用药等）、睡眠障碍和精神症状。一般用药25年后年后出现运动波动。出现运动波动。左旋多巴制剂左旋多巴制剂剂未现象剂未现象开关现象开关现象异动症异动症僵住现象僵住现象左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并
35、发症PD患者脑中残存的多巴胺患者脑中残存的多巴胺(DA)能神经元越来越能神经元越来越少，对少，对DA的存贮能力不断下降，使脑内的的存贮能力不断下降，使脑内的DA浓度完全和外周左旋多巴的血浆浓度波动一致，浓度完全和外周左旋多巴的血浆浓度波动一致，导致对突触后的导致对突触后的DA受体的脉冲式刺激，从而受体的脉冲式刺激，从而导致导致PD患者出现疗效减退、运动波动、剂末患者出现疗效减退、运动波动、剂末现象、异动症等现象、异动症等“长期左旋多巴衰竭综合征长期左旋多巴衰竭综合征”。运动症状波动的机制时间 疾病晚期疗效不持续 时间 疾病早期，疗效持续 时间 增加服药次数，以获得持续疗效纹状体多巴胺浓度纹状体
36、多巴胺浓度 处理 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药疗效减退(wearing-off)或剂末恶化（end of dose deterioration）1 症状波动(motor fluctuation)表现 每次用药有效时间运动功能下降随血药浓度降低而发生规律波动 用药后又改善左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症“开-关”(on-off)现象 表现:突发的运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing)与服药时间血药浓度无关 机制不明，处理困难，可试用 DA受体激动剂 控释型息宁1)症状波动(motor fluctuation)
37、左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症 表现:血药浓度高峰期 (用药12h)出现运动增多 与用药过量&DA受 体超敏有关剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia)处理:减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂2异动症(dyskinesia)左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症表现：头面部、肢体类舞蹈症、手足徐动等不自主运动或肌张力障碍 表现:剂初&剂末期出现运动障碍 (onset&end-of-dose dyskinesia)机制不清,治疗困难双相运动障碍(biphasic dyskinesia)处理:用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体
38、激动剂2 异动症(dyskinesia)左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症 表现:足小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍 (early-morning dystonia)肌张力障碍(dystonia)2)异动症(dyskinesia)处理:睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 根据剂峰剂末运动障 碍发生时间增减复方 L-Dopa用量 左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症胃肠道反应：左旋多巴及多巴胺受体激动剂等常胃肠道反应：左旋多巴及多巴胺受体激动剂等常引起胃肠道不适，可加用多潘立酮。引起胃肠道不适，可加用多潘立酮。植物神经功能障碍：植物
39、神经功能障碍：对伴有直立性低血压者，应查明其原因，是否与左旋对伴有直立性低血压者，应查明其原因，是否与左旋多巴等有关，可给予多巴等有关，可给予-肾上腺素能激动剂米多君。肾上腺素能激动剂米多君。便秘：停用抗胆碱能药，加用缓泻剂。便秘：停用抗胆碱能药，加用缓泻剂。非运动症状治疗非运动症状治疗睡眠障碍：失眠若与夜间的帕金森病运动症状相关，睡前加用复失眠若与夜间的帕金森病运动症状相关，睡前加用复方左旋多巴控释片或多巴胺受体激动剂或方左旋多巴控释片或多巴胺受体激动剂或COMT-I。若伴有不安腿综合征者，睡前加用多巴胺受体激动剂，若伴有不安腿综合征者，睡前加用多巴胺受体激动剂，或复方左旋多巴控释片。或复方
40、左旋多巴控释片。如睡眠障碍是异动症引起的，需将睡前服用的抗帕金如睡眠障碍是异动症引起的，需将睡前服用的抗帕金森病药物减量；森病药物减量；如正在服用思来吉兰或金刚烷胺，考虑减量或停用；如正在服用思来吉兰或金刚烷胺，考虑减量或停用；如无原因，可选用短小的镇静安眠药。如无原因，可选用短小的镇静安眠药。非运动症状治疗非运动症状治疗精神症状若出现严重精神症状并认为与服药有关，撤药原则是：抗胆若出现严重精神症状并认为与服药有关，撤药原则是：抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、多巴胺受体激动剂，最后为碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、多巴胺受体激动剂，最后为COMT-I。若采取以上措施后症状仍存在，则将复方左旋多巴逐
41、步减量。若采取以上措施后症状仍存在，则将复方左旋多巴逐步减量。如上述调药效果不理想或必须以加重帕金森症状为代价，可如上述调药效果不理想或必须以加重帕金森症状为代价，可给予对症药物：给予对症药物：抑郁：可给予抑郁：可给予SSRI。易激惹：可加用安定类。易激惹：可加用安定类。认知障碍和痴呆：可应用胆碱酯酶抑制剂。认知障碍和痴呆：可应用胆碱酯酶抑制剂。幻觉、谵妄：非典型抗精神病药如奥氮平、奎硫平等。幻觉、谵妄：非典型抗精神病药如奥氮平、奎硫平等。非运动症状治疗非运动症状治疗麦角类溴隐亭(bromocriptin)培高利特(pergolide)-二氢麦角隐亭(Cripar)麦 角 乙 脲(l i s
42、u r i d e)卡麦角林(cabergoline)非麦角类吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达）普拉克索 (pramipexole，森福罗）罗匹尼罗(ropinirole)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂作用特点：直接激动多巴胺D1或D2受体，在纹状体的半衰期左旋多巴，神经元保护多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物。因为这类长半衰期制剂能够避免对纹状体突触后膜产生“脉冲”样刺激，从而减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗
43、效而不出现副作用为止。不良反应：与复方左旋多巴类似，但波动症状和运动障碍发生率低，直立性低血压和精神症状发生率较高常用药：溴隐亭、吡贝地尔缓释片、普拉克索吡贝地尔缓释片、普拉克索麦角类溴隐亭：初始剂量0.625mg,每日1次，每隔5d增加0.625mg，有效剂量3.75-15.00mg/d,分3次口服-二氢麦角隐亭：初始剂量2.5mg,每日2次，每隔5d增加2.5mg，有效剂量30-50mg/d,分3次口服非麦角类普拉克索(森福罗）：初始剂量0.125mg，每日3次，（个别易产生不良反应患者可改为1-2次）；每周增加0.125mg，每日3次；一般有效剂量0.50-0.75mg/d，分3次口服，
44、最大剂量4.5mg/d。吡贝地尔缓释剂(泰舒达）：初始剂量50mg，每日1次，(易产生副 反应患者可改为25mg，每日2次)；第2周增至50mg，每日2次；有效剂量150mg/d，分3次口服，最大 剂量250mg/d。作用延缓左旋多巴在外周的降解，使血浆左旋多巴浓度相对稳定，用于延缓左旋多巴在外周的降解，使血浆左旋多巴浓度相对稳定，用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象（症状波动）。随左治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象（症状波动）。随左旋多巴服用，单独使用无效。旋多巴服用，单独使用无效。药物：恩托卡朋（恩托卡朋（Entacapone，珂丹），每次服用左旋多巴，珂丹），每次服用左旋
45、多巴/多巴脱羧酶抑多巴脱羧酶抑制剂时给予珂丹制剂时给予珂丹200mg（1片），最大剂量片），最大剂量1600mg/d。可从半片用。可从半片用起，为防止多巴胺剂量过高导致的副反应，开始使用时多巴胺可适起，为防止多巴胺剂量过高导致的副反应，开始使用时多巴胺可适当减量（当减量（10%-30%）。）。副作用：常见的不良反应有腹泻、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、常见的不良反应有腹泻、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、便秘、肌张力障碍、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、便秘、肌张力障碍、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、恶梦、跌倒、体位性低血压、眩晕和震颤。恶梦、跌倒、体位性低血压、眩
46、晕和震颤。尿色改变。尿色改变。已知对本品或任何其它组成成份过敏者、肝功能不全、噬铬细胞瘤已知对本品或任何其它组成成份过敏者、肝功能不全、噬铬细胞瘤者禁用。既往有神经安定药恶性综合征和者禁用。既往有神经安定药恶性综合征和/或非创伤性横纹肌溶解症或非创伤性横纹肌溶解症病史的患者禁用。病史的患者禁用。儿茶酚儿茶酚-邻位邻位-甲基移位酶抑制剂甲基移位酶抑制剂(COMT-I)作用与左旋多巴合用增强其疗效，预防和改善运动症状的波动，与左旋多巴合用增强其疗效，预防和改善运动症状的波动，单用有轻度的症状改善作用，还可能具有神经保护作用。单用有轻度的症状改善作用，还可能具有神经保护作用。药物：司来吉兰，司来吉兰
47、，2.55mg，每日，每日2次，早、中午服用，勿在傍晚应次，早、中午服用，勿在傍晚应用，以免引起失眠。用，以免引起失眠。副作用：可见口干、恶心、低血压、肝脏转氨酶暂时性增高等。偶有可见口干、恶心、低血压、肝脏转氨酶暂时性增高等。偶有焦虑、幻觉、运动障碍等。焦虑、幻觉、运动障碍等。对本品过名敏，非多巴胺缺乏的锥体外系综合征禁用。胃及对本品过名敏，非多巴胺缺乏的锥体外系综合征禁用。胃及十二指肠溃疡、高血压、心律失常、精神病慎用。要留意本十二指肠溃疡、高血压、心律失常、精神病慎用。要留意本药与间接拟交感神经药或食物相互作用所引起的理论上高血药与间接拟交感神经药或食物相互作用所引起的理论上高血压反应。
48、压反应。禁与禁与5-羟色胺再摄取抑制剂（羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用，如需使用）合用，如需使用SSRI，首先停用该药首先停用该药6周以上。周以上。单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂（抑制剂（MAO-B-I）早期帕金森病的治疗v 一方面要继续力求改善患者的运动症状；v另一方面要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。期帕金森病的治疗适应症：1.既往药物治疗有效，但现在药物治疗无效或明显减退，出现异动症的患既往药物治疗有效，但现在药物治疗无效或明显减退，出现异动症的患者。者。2.症状局限于一侧，或一侧症状较重，难以耐受药物的副作用，年龄相对症状局限于一侧，或一侧症状较重，难以耐受药物的副作用，年龄相对
49、较轻的患者。较轻的患者。禁忌症：早期早期PD，药物治疗效果好。，药物治疗效果好。非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征；非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征；方法：苍白球毁损、深部电刺激。疗效：对震颤和对震颤和/或强直较好，但对轴性症状如姿势步态异常、平衡障碍无明显或强直较好，但对轴性症状如姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。疗效。手术不能根治帕金森病，而且术后仍需服用抗帕金森病药物（可减手术不能根治帕金森病，而且术后仍需服用抗帕金森病药物（可减量），因此应严格掌握适应证。量），因此应严格掌握适应证。外科治疗外科治疗细胞移植及基因治疗细胞移植及基因治疗胎儿多巴胺能组织移植与安慰剂效果相胎儿多巴胺能组织
50、移植与安慰剂效果相似。似。加强护理,减少并发症:晚期卧床者适用 功能训练:语言进食行走等训练&指导 改进日常用具 房间卫生间的扶手,防滑橡胶桌垫,餐具把手 提高生活自理能力康复治疗l 变性疾病,无根治方法l 早期患者:合理的DA治疗,可维持数年工作&生活自理能力l 晚期患者:全身僵直,卧床不起l 常见的死因：肺炎、骨折等并发症预后 Hoehn-YahrHoehn-Yahr分期分期 平均病程平均病程期：3年期：6年期：7年期：9年 期：14年预后思考题 帕金森病的主要临床表现？帕金森病诊断需与那些疾病鉴别？教学目的与要求教学目的与要求掌握震颤麻痹的临床表现，治疗原则及治疗的中枢性副反应。P278
