1、章妊娠和哺乳期合理用药（优选）章妊娠和哺乳期合理用药2023-1-223妊娠期用药问题受到重视的原因妊娠期用药问题受到重视的原因化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸作用。期的使用已发现有致畸作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情不知情/主动主动/被动。被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用也存在隐患。妊娠期中药的应用也存在隐患。2023-1-224妊娠期用药数量妊娠期用药数量2023-1-225典型事例（典型
2、事例（）反应停反应停(Thalidomide)镇静、催眠药。镇静、催眠药。50年代末在西德、英国等地开始年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。使用，孕妇为用药对象之一。澳大利亚首先有一组报道，肢体缩短合并或完澳大利亚首先有一组报道，肢体缩短合并或完全缺失。全缺失。德国德国1959 1963年报告年报告 13000多例多例 1962年年5月月1963年年3月，仅仅月，仅仅10个月中，个月中，西德就有西德就有5500名名“海豹儿海豹儿”出生，出生，还有相当多孕妇出现流产、早产和死产不包括还有相当多孕妇出现流产、早产和死产不包括在内。在内。2023-1-226典型事例（）己烯雌酚己烯雌
3、酚(Diethylstilbestrol,DES,乙底酚乙底酚)50年代初在早期妊娠时曾以大量年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达治疗流产，量达 1300mg/日。日。1953年已有研究证明其无效性。年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期妊娠时用年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（627）。）。1971年年FDA禁止使用。禁止使用。湖北发现首例湖北发现首例“人鱼胎儿人鱼胎儿”双腿粘连双腿粘连20122012年年羊水是超声检查中必不可少的羊水是超声检查中必不可少的“透声窗透声
4、窗”，对清晰成像起重要作用，对清晰成像起重要作用。正常怀孕。正常怀孕2626周的孕妇应有周的孕妇应有300400ml300400ml羊水。但该孕妇几乎没有羊水羊水。但该孕妇几乎没有羊水。从胎儿头部开始依序扫查，扫到上腹部时发现明显异常从胎儿头部开始依序扫查，扫到上腹部时发现明显异常胎儿没胎儿没有胃泡。双肾、膀胱及外生殖器等重要器官全部没有。下肢自髋部有胃泡。双肾、膀胱及外生殖器等重要器官全部没有。下肢自髋部往下融为一体，只有一条腿，没有臀沟。据此初步认定胎儿为往下融为一体，只有一条腿，没有臀沟。据此初步认定胎儿为“美美人鱼综合症人鱼综合症”（也称作（也称作“人鱼综合症人鱼综合症”、“并腿畸形综
5、合症并腿畸形综合症”）.“美人鱼综合症美人鱼综合症”以肛门闭锁、泌尿生殖系统异常、下肢发育不全以肛门闭锁、泌尿生殖系统异常、下肢发育不全为主要特征，因患儿两腿粘连或完全融合，形似童话中的美人鱼而为主要特征，因患儿两腿粘连或完全融合，形似童话中的美人鱼而得名。这种病症极其罕见，出现概率仅为得名。这种病症极其罕见，出现概率仅为1.67/101.67/10万。万。人鱼胎儿的人鱼胎儿的CTCT片片2023-1-228药物对妊娠的影响“全全”或或“无无”的影响，即自的影响，即自然流产或无影然流产或无影响。响。是大多数器官是大多数器官分化，发育，分化，发育，形成的阶段，形成的阶段，最易受药物影最易受药物影
6、响，发生严重响，发生严重畸形。畸形。仍有一些结构仍有一些结构和器官未完全和器官未完全形成，会造成形成，会造成某些畸形（腭某些畸形（腭和生殖器）。和生殖器）。主要表现为主要表现为功能异常或功能异常或出生后生存出生后生存适应不良。适应不良。药物2023-1-229己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林）“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。此期间胎儿绝大多数器官已形成，药物对胎儿的致畸的敏感性降低、可能性减少，但对尚未分化完全的器官系统，如生殖系统，牙齿等仍可能受到药物的损害。2006年12月27日，在武汉发生了一起严重的车祸。妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。一、妊娠期药代动力学特点
7、药物对胎儿危险度的分级红霉素 Erythromycin B(替代青霉素耐药)药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。5%（自然发生率为0.抗惊厥药 MgSO4麻醉药 采用局麻或硬膜外麻抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。但由于药物通过肠道时间延长，使难溶性药物的吸收程度增加，提高生物利用度，如地高辛。早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；氯霉素可导致“灰婴综合征”；妊娠早期应用是否致畸有争议，但小剂量、短期应用对胎儿可能无不良影响。一、第一节第一节 101.1.药物口服时，生物利用度与其吸收相关。药物口服时，生物利用度与其吸收相关
8、。早孕时呕吐频繁早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。的孕妇，口服药物的效果更受影响。临产孕妇口服给药，胃内残留量多影响吸收。临产孕妇口服给药，胃内残留量多影响吸收。妊娠期由于雌、孕激素分泌增多，致使胃酸和胃蛋妊娠期由于雌、孕激素分泌增多，致使胃酸和胃蛋白酶分泌减少白酶分泌减少(早期及中期早期及中期)，分泌增多，分泌增多(晚期晚期)，胃，胃排空延迟、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，排空延迟、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。2023-1-22但由于药物通过肠道时间延长，使难溶性药物的吸收程但由于药物通过肠道时间延
9、长，使难溶性药物的吸收程度增加，提高生物利用度，如地高辛。度增加，提高生物利用度，如地高辛。2023-1-2211 2.2.心输出量增加，肺通气过度，肺潮气量和心输出量增加，肺通气过度，肺潮气量和肺泡交换量增加，使吸入性药物如麻醉药肺泡交换量增加，使吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多。的吸收加快并增多。3.3.孕妇滴鼻给药易吸收；阴道栓剂、霜剂、软孕妇滴鼻给药易吸收；阴道栓剂、霜剂、软膏、灌洗液等制剂中药物可由阴道黏膜吸膏、灌洗液等制剂中药物可由阴道黏膜吸收加快并增多。皮肤用药如控释贴片、酊收加快并增多。皮肤用药如控释贴片、酊剂、搽剂、油膏及洗剂等的透皮吸收增加。剂、搽剂、油膏及洗剂等的透皮吸
10、收增加。2023-1-2212 妊娠期孕妇血容量约增加妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期，故妊娠期药物分布容积明显增加。药物分布容积明显增加。1.1.血浆容量的扩大血浆容量的扩大2.2.血浆蛋白浓度的减低血浆蛋白浓度的减低2023-1-2213妊娠期血容量增加，白蛋白浓度降低，使药物妊娠期血容量增加，白蛋白浓度降低，使药物分布容积增大。分布容积增大。血容量增加，血浆蛋白被稀释，造成生理性血血容量增加，血浆蛋白被稀释，造成生理性血浆蛋白浓度低下。同时，很多蛋
11、白结合部位被浆蛋白浓度低下。同时，很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。加，使孕妇药效增高。体外试验游离型增加的常用药物有地西泮，苯体外试验游离型增加的常用药物有地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因、哌替啶、地塞妥英钠，苯巴比妥，利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸、磺胺异噁唑等。米松、普萘洛尔、水杨酸、磺胺异噁唑等。2023-1-2214妊娠期孕激素分泌量增加的影响，使胆汁淤妊娠期孕激素分泌量增加的影响，使胆汁淤积，药物排除减慢；积，药物排除减慢；妊娠期肝血流量的改变不大，但可妊娠期肝血流量的改变不大，但
12、可诱导或抑诱导或抑制肝微粒体酶活性制肝微粒体酶活性。a.a.妊娠期妊娠期苯妥英钠苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。b.b.茶碱茶碱的代谢受到抑制，易产生蓄积中毒。的代谢受到抑制，易产生蓄积中毒。2023-1-2215妊娠时肾血流量的增加约妊娠时肾血流量的增加约25%50%25%50%，肾小球滤过率增，肾小球滤过率增加约加约505070%70%，主要从尿中排出的药物，从肾排出，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，晚期和妊高症患者肾血流量减少，
13、肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。硫酸镁、硫酸镁、地高辛、碳酸锂、庆大霉素、氨苄西林地高辛、碳酸锂、庆大霉素、氨苄西林妊娠16周以后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高，临产孕妇口服给药，胃内残留量多影响吸收。神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。思考题：硫酸镁防治子痫抽搐的作用机制及其中毒抢救措施。抢救措施:葡萄糖酸钙、吸O2、人工呼吸等西德就有5500名“海豹儿”出生，哌替啶im50100mg，镇痛作用持续4h，血中最高浓度在用药后23
14、h，总量不超过200mg对呼吸抑制的作用不明显。5%（自然发生率为0.磺胺药可通过胎盘进入胎体，与胎儿血中胆红素竞争血浆蛋白的结合部位，使血浆游离型胆红素增高，血浆游离型胆红素为脂溶性胆红素，可渗入血脑屏障，致胎儿脑损伤或出生后新生儿核黄疸，故妊娠期避免应用。分娩前15h给予30 mg或更大剂量的地西泮能引起肌力减退、进食减少和抑制产热等反应。同时，很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。湖北发现首例“人鱼胎儿”双腿粘连2012年性甾体激素 如己烯雌酚、氯米芬等。第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C类药，孕期慎用；
15、防治子痫抽搐药 MgSO4D类临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠、链霉素、四环素类、氯磺丙脲等。肝脏代谢自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。如链霉素、卡那霉素等。真菌感染 克霉唑、制霉菌素162023-1-2217 必须有必须有明确诊断明确诊断和具有确切的和具有确切的用药指征用药指征。权衡权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损害之间的导致可能的损害之间的利弊利弊后再用药。后再用药。当必须用药时也应尽量选择对孕妇及胎
16、儿无当必须用药时也应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，且害或毒性小的药物，且采用适当剂量、正确采用适当剂量、正确的给药途径及合适的给药间隔时间的给药途径及合适的给药间隔时间，最好进，最好进行血药浓度监测，以更好地调整用药剂量。行血药浓度监测，以更好地调整用药剂量。尽量尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方，因这些多属未经对胎儿及新生儿影响的充分因这些多属未经对胎儿及新生儿影响的充分验证。验证。2023-1-22冯远征讲述冯远征讲述浴血的母爱浴血的母爱 20062006年年1212月月2727日，在武汉发生了一起严重的车祸。日，在武汉发生了一起严重的车祸。一辆
17、中巴车与一辆装载烧碱的大型罐车迎面相撞，一辆中巴车与一辆装载烧碱的大型罐车迎面相撞，车体严重损毁。整车烧碱倾泻而出，造成车体严重损毁。整车烧碱倾泻而出，造成9 9人不同程人不同程度的伤亡。度的伤亡。而幸存者当中受伤最严重的，是湖北省仙桃市某剧而幸存者当中受伤最严重的，是湖北省仙桃市某剧团的一名花鼓戏演员熊丽。车祸发生那天，熊丽已团的一名花鼓戏演员熊丽。车祸发生那天，熊丽已经怀有经怀有6 6个多月的身孕。熊丽的伤势严重，全身上下个多月的身孕。熊丽的伤势严重，全身上下几乎所有皮肤都已经被烧碱烧焦，面部化学烧伤面几乎所有皮肤都已经被烧碱烧焦，面部化学烧伤面积达积达80%80%，唯独腹部皮肤上留有两个
18、清晰的手印。车，唯独腹部皮肤上留有两个清晰的手印。车祸瞬间，熊丽用双手护住了胎儿。祸瞬间，熊丽用双手护住了胎儿。而生死关头，熊丽为了让腹中胎儿不受影响，拒绝而生死关头，熊丽为了让腹中胎儿不受影响，拒绝使用抗生素，任由浑身被烧碱腐蚀灼伤的创面日渐使用抗生素，任由浑身被烧碱腐蚀灼伤的创面日渐恶化恶化、腐烂。整整腐烂。整整3737个日日夜夜，这位坚强而伟大个日日夜夜，这位坚强而伟大的母亲，时时刻刻承受着常人无法想象的钻心彻骨的母亲，时时刻刻承受着常人无法想象的钻心彻骨疼痛。她以惊人的忍耐力，在不使用任何麻醉及止疼痛。她以惊人的忍耐力，在不使用任何麻醉及止疼药品的情况下，历经两次血肉剥离的疼药品的情况
19、下，历经两次血肉剥离的“剔腐削痂剔腐削痂”手术，终于等来了腹中胎儿的那一声啼哭。手术，终于等来了腹中胎儿的那一声啼哭。车祸瞬间，熊丽用双手护住了胎儿，奇迹般的让孩子车祸瞬间，熊丽用双手护住了胎儿，奇迹般的让孩子未受伤害；而生死关头，熊丽更为了让腹中胎儿不受未受伤害；而生死关头，熊丽更为了让腹中胎儿不受影响，拒绝使用抗生素，任由浑身被烧碱腐蚀灼伤的影响，拒绝使用抗生素，任由浑身被烧碱腐蚀灼伤的创面日渐恶化由于错过了化学烧伤的最佳治疗期，曾创面日渐恶化由于错过了化学烧伤的最佳治疗期，曾经美丽的花旦容颜尽毁。这位母亲再也不愿穿戴上心经美丽的花旦容颜尽毁。这位母亲再也不愿穿戴上心爱的凤冠霞帔、登上昔日
20、的舞台。爱的凤冠霞帔、登上昔日的舞台。贝因美母爱总动员贝因美母爱总动员 真情耀中华真情耀中华20着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。在妊娠的在妊娠的312312周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。和器官畸形。妊娠妊娠1212周内是药物致畸最敏感的时期。周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。故此期用药应特别慎重。2023-1-2
21、221此期间胎儿绝大多数器官已形成，药物对胎儿的致此期间胎儿绝大多数器官已形成，药物对胎儿的致畸的敏感性降低、可能性减少，但对尚未分化完全畸的敏感性降低、可能性减少，但对尚未分化完全的器官系统，如生殖系统，牙齿等仍可能受到药物的器官系统，如生殖系统，牙齿等仍可能受到药物的损害。的损害。神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的损害影响一直存在。的损害影响一直存在。孕妇服用孕妇服用己烯雌酚致其子代的女性在青春期生殖道己烯雌酚致其子代的女性在青春期生殖道畸形或阴道腺癌畸形或阴道腺癌2023-1-222023-1-2222第二节第二节 胎盘药代动力学胎
22、盘药代动力学2023-1-22232023-1-2224胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，由羊膜、叶状绒毛膜和底蜕膜构成，相当多的由羊膜、叶状绒毛膜和底蜕膜构成，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运部位是血管合体膜药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculosyncytical membrane，VSM)，膜的厚，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。正相关。妊娠晚期妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的厚度仅为妊娠早期的10左右。左右。合体细
23、胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜、毛细血管内皮细胞毛细血管基底膜、毛细血管内皮细胞25扩散作用扩散作用 脂溶性扩散，被动转运简单扩散胎盘药物转运脂溶性扩散，被动转运简单扩散胎盘药物转运的主要方式。的主要方式。O2 CO2 O2 CO2 琥珀胆碱琥珀胆碱 安替匹林安替匹林 膜孔滤过膜孔滤过 少见。只容许分子量小于少见。只容许分子量小于100Da100Da的药物或物质通的药物或物质通过过易化扩散易化扩散 不消耗能量不消耗能量 葡萄糖、铁经过胎盘转运（果糖及葡萄糖、铁经过胎盘转运（果糖及半乳糖）。半乳糖）。主动转运主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维
24、生素及钙、铁等需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。在胎儿血中浓度均高于母血。胞饮作用胞饮作用 胎盘的合体细胞具有胞饮、吞噬作用，免疫球胎盘的合体细胞具有胞饮、吞噬作用，免疫球蛋白，母体血浆小滴进入胎儿；某些蛋白质抗体、病毒也蛋白，母体血浆小滴进入胎儿；某些蛋白质抗体、病毒也是此方式进入胎儿。是此方式进入胎儿。2023-1-222023-1-2226 胎盘血流量、有效膜面积、厚度胎盘血流量、有效膜面积、厚度 胎盘血流量对药胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。子宫收缩、孕妇体位物经胎盘的转运有明显影响。子宫收缩、孕妇体位不当、麻醉、脐带受压等可引起胎盘血量改变。
25、不当、麻醉、脐带受压等可引起胎盘血量改变。药物的脂溶性药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。胎儿血循环。药物分子的大小药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。分子量小的药物易通过胎盘。药物的解离度药物的解离度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。离子化程度低的经胎盘渗透较快。药物与蛋白的结合率药物与蛋白的结合率 药物与蛋白的结合率与通过药物与蛋白的结合率与通过胎盘的药量呈负相关。胎盘的药量呈负相关。27胎盘除具有转运功能外，尚具有代谢药物的功能。胎盘除具有转运功能外，尚具有代谢药物的功能。胎盘中的代谢不及胎儿肝脏，但已确定胎盘也有氧化、胎盘中的代谢不
26、及胎儿肝脏，但已确定胎盘也有氧化、还原、水解和结合等代谢形式的催化系统，以水解和还原、水解和结合等代谢形式的催化系统，以水解和还原最为活跃。还原最为活跃。AD AD、组胺、雌激素、组胺、雌激素、5 5羟色胺、羟色胺、AchAch和多肽类激素如胰和多肽类激素如胰岛素、缩宫素、加压素和血管紧张素等可被胎盘代谢。岛素、缩宫素、加压素和血管紧张素等可被胎盘代谢。氢化可的松、皮质醇及泼尼松通过胎盘转化失活为氢化可的松、皮质醇及泼尼松通过胎盘转化失活为1111酮酮衍生物，而地塞米松通过胎盘时不经代谢直接进入胎衍生物，而地塞米松通过胎盘时不经代谢直接进入胎儿体内，因此治疗孕妇疾病可用泼尼松，治疗胎儿疾儿体内
27、，因此治疗孕妇疾病可用泼尼松，治疗胎儿疾病时宜用地塞米松。病时宜用地塞米松。2023-1-222023-1-22282023-1-2229四环素类是典型的致胎儿畸形药物。据此初步认定胎儿为“美人鱼综合症”（也称作“人鱼综合症”、“并腿畸形综合症”）.同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方，因这些多属未经对胎儿及新生儿影响的充分验证。这种病症极其罕见，出现概率仅为1.间断吸O2并用地高辛治疗胎儿心律不齐；药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculosyncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈
28、正相关。思考题：硫酸镁防治子痫抽搐的作用机制及其中毒抢救措施。（导致胎儿宫内生长迟缓、畸形）1953年已有研究证明其无效性。阴道栓剂、霜剂、软膏、灌洗液等制剂中药物可由阴道黏膜吸收加快并增多。第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。她以惊人的忍耐力，在不使用任何麻醉及止疼药品的情况下，历经两次血肉剥离的“剔腐削痂”手术，终于等来了腹中胎儿的那一声啼哭。同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。抗菌中草药大青叶有直接兴奋子宫平滑肌的作用，故量大可导致早产，孕妇应慎用；哌唑嗪因其对孕妇与胎儿的安全性缺乏证明，故孕期不宜选用；直接抑制子宫收缩 MgSO4、沙丁胺醇只容许分子量小于100Da的药
29、物或物质通过肾上腺皮质激素 泼尼松一、妊娠期药代动力学特点药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。胎盘转运胎盘转运 是药物的主要吸收方式，药物由是药物的主要吸收方式，药物由脐脐肝肝胎儿全身，通过肝脏时亦存在首胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。过效应。羊膜转运羊膜转运 药物于羊水中吸收。由于羊水中药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量仅为母体的蛋白含量仅为母体的1/101/101/201/20，药物以游，药物以游离型为主，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收。离型为主，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收。妊娠妊娠1212周后药物还可被胎儿吞饮羊水进入胃周后药物还可被胎儿吞饮羊水进入胃肠道吸收入胎儿血
30、液循环，从胎儿尿中排出肠道吸收入胎儿血液循环，从胎儿尿中排出的药物又可被胎儿吞饮羊水重新进入胎儿体的药物又可被胎儿吞饮羊水重新进入胎儿体内，形成药物的内，形成药物的羊水肠道循环。羊水肠道循环。2023-1-2230 血循环量对胎儿体内药物分布影响大血循环量对胎儿体内药物分布影响大肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%60%80%80%脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。统。一部
31、分脐静脉血经一部分脐静脉血经静脉导管静脉导管绕过肝脏直接进入右心绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。静脉注射药物时值得注意。正常状态下，母血正常状态下，母血pHpH为为7.47.4，胎血，胎血pHpH为为7.257.25，这一差，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。转运。2023-1-2231药物与胎儿血浆蛋白的结合药物与胎儿血浆蛋白的结合 由于胎儿
32、的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。离型药物比例较高，易于进入组织。2023-1-2232 许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。承担某些药物的代谢任务。肝脏代谢肝脏代谢 自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。谢药物的能力并逐渐成熟。肝外代谢肝外代
33、谢 与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。乙醚、巴比妥、镁盐、维生素乙醚、巴比妥、镁盐、维生素B/CB/C胎儿血药浓度高于母体胎儿血药浓度高于母体2023-1-2233 妊娠妊娠11111414周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体
34、转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙利度胺（反应停）致畸是因为其如沙利度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢水溶性代谢产物产物在胎儿体内蓄积所致。在胎儿体内蓄积所致。34妊娠妊娠1616周以后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高，周以后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高，约约3%8%3%8%。原因有。原因有营养不良营养不良母体疾病或不良嗜好或遗传因素母体疾病或不良嗜好或遗传因素母体用药不当母体用药不当 苯妥英钠、乙醇、抗癌药、香豆素类苯妥英钠、乙醇、抗癌药、香豆素类 （导致胎儿宫内生长迟缓、畸形）（导致胎儿宫内生长迟缓、畸形）2023-1-2
35、22023-1-2235胎儿治疗学为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题。胎儿治疗学为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题。间断吸间断吸O2O2并用地高辛治疗胎儿心律不齐；并用地高辛治疗胎儿心律不齐；用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，预防早产儿呼吸窘迫用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，预防早产儿呼吸窘迫综合征和透明膜病；综合征和透明膜病；妊娠第十周始口服地塞米松可抑制胎儿肾上腺皮质增生，妊娠第十周始口服地塞米松可抑制胎儿肾上腺皮质增生，预防患先天性肾上腺皮质增生的女婴外阴男性化；预防患先天性肾上腺皮质增生的女婴外阴男性化；给予多种维生素如给予多种维生素如B12B12和叶酸等可减少神经管缺陷的发生。和叶酸等
36、可减少神经管缺陷的发生。2023-1-2236药物经胎盘至胚胎或胎儿的量药物经胎盘至胚胎或胎儿的量包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响。学影响。包括药物的分子量、通透性、分布、代谢包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。及排出。2023-1-2237 药物暴露于胎儿的确切时间及长度药物暴露于胎儿的确切时间及长度受精后受精后2323周（妊娠周（妊娠4545周）周），孕卵着床前后，遵循，孕卵着床前后，遵循“全全”或或“无无”定律。定律。“全全”严重影响，胚胎死严重影响，胚胎死亡，流产。亡，流产。“无无”无影响或极少量细胞受损，其无影响或极少量细胞受损，
37、其它细胞分裂代偿。它细胞分裂代偿。受精后受精后3939周（妊娠周（妊娠511511周）主要根据时间及各主要靶周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为为“致畸形高度致敏期致畸形高度致敏期”。受精第受精第1010周（妊娠周（妊娠1212周）后周）后,其它器官持续生长其它器官持续生长发育以及功能逐步完成，但发育以及功能逐步完成，但神经系统、生殖系统神经系统、生殖系统以及牙齿以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。2023-1-
38、2238受药物暴露的时间受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重暴露时间长，受累器官多，程度严重母亲、胎儿、胎盘的生理状态母亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响同时受其它化学药物的影响同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。2023-1-2239畸形主要发生在器官形成期畸形主要发生在器官形成期 妊娠妊娠4 4个月以后，药物致畸的敏感性降低，对
39、尚未分个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未分化完全的器官化完全的器官(如如生殖系统、牙齿生殖系统、牙齿)仍有可能受损；仍有可能受损；神经系统神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。影响一直存在。有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。春期少女阴道腺癌。妊娠天数妊娠天数21-22d24-27d25-28d48-50d服用反应停服用反应停致畸形致畸形外耳缺损及外耳缺损及颅神经麻痹
40、颅神经麻痹短肢畸形，短肢畸形，影响臀部影响臀部下肢短缺下肢短缺拇指发育不良及拇指发育不良及肛门直肠狭窄肛门直肠狭窄2023-1-2240不宜大剂量、长时间使用。第二节 胎盘药代动力学尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方，因这些多属未经对胎儿及新生儿影响的充分验证。当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素、肾上腺皮质激素，但要及时停药，不可长期应用。板蓝根和大青叶属同类植物，也应慎用。早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；近年用地高辛治疗胎儿宫内室上性心动过速，抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速，并取得疗效。西德就有5500名“海豹儿”出生，还有相当多孕妇出现流产、早产和死产不包括在内。
41、给予多种维生素如B12和叶酸等可减少神经管缺陷的发生。哌替啶对呼吸中枢的抑制作用相对较轻，如计算好产程，使胎儿娩出母体时新生儿体内的药物浓度处于较低水平,能使药物对呼吸中枢的抑制作用降至最低程度。小剂量有效的避免用大剂量。孕早期用己烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。该类药物妊娠全过程避免应用。药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。车祸瞬间，熊丽用双手护住了胎儿，奇迹般的让孩子未受伤害；临产孕妇口服给药，胃内残留量多影响吸收。药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺
42、或功能损害，这种物质称为永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。致畸物质。2023-1-2241经临床实践证明有致畸作用的药物经临床实践证明有致畸作用的药物 乙醇；乙醇；抗肿瘤药物抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。癌灵等。抗生素抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。青霉胺、四环素、氯霉素等。性甾体激素性甾体激素 如己烯雌酚、氯米芬等。如己烯雌酚、氯米芬等。2023-1-2242美国食品药品监督管理局美国食品药品监督管理局FDAFDA于于19791979年，年，根据动物实
43、验和临床实践经验及对胎儿的根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为不良影响，将药物分为A A、B B、C C、D D、X X五五类类。2023-1-2243A A类妊娠早期应用未见对胎儿有损害，其危险性相类妊娠早期应用未见对胎儿有损害，其危险性相对较低，但仍必须坚持没有充分适应证绝不用药的对较低，但仍必须坚持没有充分适应证绝不用药的原则。多数临床常用药属此类，如青霉素等。原则。多数临床常用药属此类，如青霉素等。B B类动物生殖实验未证实有致畸作用，但尚缺乏临类动物生殖实验未证实有致畸作用，但尚缺乏临床对照观察资料或动物生殖实验中观察到对胚胎有床对照观察资料或动物生殖实验中观察到
44、对胚胎有损害，但临床对照观察未能证实。多种临床常用药损害，但临床对照观察未能证实。多种临床常用药属此类，如红霉素、地高辛、氯苯那敏、磺胺类属此类，如红霉素、地高辛、氯苯那敏、磺胺类等等 。2023-1-2244C C类仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，类仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实；或动物和临床观察材料但在人类缺乏研究资料证实；或动物和临床观察材料皆缺乏。如硫酸庆大霉素、皆缺乏。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪、氯霉素、盐酸异丙嗪、异丙肾、吡嗪酰胺等。异丙肾、吡嗪酰胺等。D D类临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病类临床有资料表明对胎儿
45、有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠、链霉素、抗惊厥药苯妥英钠、链霉素、四环素类、氯磺丙脲四环素类、氯磺丙脲等。等。X X类动物实验资料和临床观察均证实对胎儿有严重的类动物实验资料和临床观察均证实对胎儿有严重的致畸作用，妊娠期禁用的药物。（例如抗代谢药甲氨致畸作用，妊娠期禁用的药物。（例如抗代谢药甲氨蝶呤蝶呤 羟基脲、喹诺酮类，治疗痤疮异维甲酸，它可羟基脲、喹诺酮类，治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。己烯雌酚、沙利度胺、利
46、巴韦林）己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林）45 单药有效的避免联合用药。单药有效的避免联合用药。有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。无不良影响的新药。小剂量有效的避免用大剂量。小剂量有效的避免用大剂量。早孕期间避免使用早孕期间避免使用C C类、类、D D类药物。类药物。若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。物，则应终止妊娠。2023-1-222023-1-22462023-1-22472023-1-2248 大部分的抗生素属于大部分的抗生素属于A类或类或B类，对胚胎、胎儿类，对胚胎、胎
47、儿的危害小，可安全应用。的危害小，可安全应用。v青霉素类青霉素类 Penicillins A氨苄西林易透过胎盘屏障，适用于氨苄西林易透过胎盘屏障，适用于胎儿宫内感染胎儿宫内感染。v头孢菌素类头孢菌素类 Cephalosporins A头孢噻肟和头孢他啶适用于头孢噻肟和头孢他啶适用于绒毛膜炎绒毛膜炎的治疗。的治疗。v红霉素红霉素 Erythromycin B(替代青霉素耐药替代青霉素耐药)红霉素的胎盘转运率为红霉素的胎盘转运率为10%10%，故在胎儿的血液循环中，故在胎儿的血液循环中药物浓度相对较低，将限制其对胎儿潜在性感染（梅药物浓度相对较低，将限制其对胎儿潜在性感染（梅毒）的治疗。毒）的治疗
48、。2023-1-2249 链霉素、庆大霉素和卡那霉素链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；对听神经有损害；氯霉素氯霉素可导致可导致“灰婴综合征灰婴综合征”；四环素四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；呋喃妥因呋喃妥因可能导致溶血；可能导致溶血；磺胺类磺胺类药物致核黄疸；药物致核黄疸；抗结核药抗结核药(利福平利福平 乙胺丁醇乙胺丁醇)均有增加胎儿畸形的可能。均有增加胎儿畸形的可能。这些药物妊娠期不宜应用。这些药物妊娠期不宜应用。氨基糖苷类有耳、肾毒性，肾清除能力差，药物浓度个氨基糖苷类有耳、肾毒性，肾清除能力差，药物浓度个体差异大，易致血药浓度升高；内耳淋巴液
49、中药物浓度体差异大，易致血药浓度升高；内耳淋巴液中药物浓度高。婴儿出现听力障碍主要与用药量有关，与妊娠月份高。婴儿出现听力障碍主要与用药量有关，与妊娠月份的关系不大，但其发生率为的关系不大，但其发生率为3 31111。该类药物妊娠。该类药物妊娠全过程避免应用。如链霉素、卡那霉素等。全过程避免应用。如链霉素、卡那霉素等。氯霉素类可通过胎盘在胎儿体内蓄积，因胎儿肝脏中缺氯霉素类可通过胎盘在胎儿体内蓄积，因胎儿肝脏中缺乏葡萄糖醛酸转移酶，故对此类药物的解毒功能受到影乏葡萄糖醛酸转移酶，故对此类药物的解毒功能受到影响；孕后期用药新生儿出生后可出现呕吐、厌食、腹胀响；孕后期用药新生儿出生后可出现呕吐、厌
50、食、腹胀，最终可导致循环衰竭，称为，最终可导致循环衰竭，称为“灰婴综合征灰婴综合征”，故孕早，故孕早、中期慎用，孕晚期禁用。、中期慎用，孕晚期禁用。四环素类是典型的致胎儿畸形药物。孕早期使用可致胎四环素类是典型的致胎儿畸形药物。孕早期使用可致胎儿四肢发育不良和短肢畸形；孕中期致牙蕾发育不良，儿四肢发育不良和短肢畸形；孕中期致牙蕾发育不良，先天性白内障；孕后期引起孕妇肝功能衰竭，故整个孕先天性白内障；孕后期引起孕妇肝功能衰竭，故整个孕期应禁用四环素类抗生素。如四环素、土霉素等。期应禁用四环素类抗生素。如四环素、土霉素等。喹诺酮类毒性低，无致畸致突变作用，但可引起年幼动喹诺酮类毒性低，无致畸致突变
