1、第第14章章 肾上腺皮质肾上腺皮质激素及性激素激素及性激素Adrenocortical Hormones概述 由内分泌腺或内分泌细胞分泌产生的高效由内分泌腺或内分泌细胞分泌产生的高效化学信息传递物质，经组织液或血液传送化学信息传递物质，经组织液或血液传送到机体的各部位，对所作用的靶细胞到机体的各部位，对所作用的靶细胞(target cell)的生理活动起着兴奋性或抑的生理活动起着兴奋性或抑制性作用。制性作用。有的比较分散，如消化道粘膜散在的有的比较分散，如消化道粘膜散在的内分泌细胞；下丘脑的神经内分泌细内分泌细胞；下丘脑的神经内分泌细胞；肾脏的内分泌细胞胞；肾脏的内分泌细胞.有的集中，形有的集
2、中，形成腺体：如垂体、甲状腺、甲状旁腺成腺体：如垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺、肾上腺、胰岛、性腺 内分泌腺：无导管，活性化学物质直内分泌腺：无导管，活性化学物质直接分泌进入血管，循环至全身发挥调接分泌进入血管，循环至全身发挥调节作用节作用内分泌激素的作用内分泌激素的作用 1.1.调节物质代谢与水盐代谢，维持内环境调节物质代谢与水盐代谢，维持内环境的稳态。的稳态。2.2.调节细胞的分裂与分化，确保正常的发调节细胞的分裂与分化，确保正常的发育、成熟、生长育、成熟、生长 、衰老过程。、衰老过程。3.3.影响神经系统的发育及活动，与学习、影响神经系统的发育及活动，与学习、记忆及行为有关。
3、记忆及行为有关。4.4.促进生殖器官的发育成熟，调节受精、促进生殖器官的发育成熟，调节受精、着床、妊娠以及泌乳等生殖过程。着床、妊娠以及泌乳等生殖过程。5.5.与神经系统密切配合使机体更好地适应与神经系统密切配合使机体更好地适应环境变化。环境变化。激素药物用于因内分泌失调引起的疾病激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰如胰岛素、岛素、性激素、肾上腺皮质激素等性激素、肾上腺皮质激素等14.1 甾体化学甾体化学（Steroid）14.1.1 甾体的结构和立体化学甾体的结构和立体化学123456789101911121314151617182021ABCD14.1.1甾类的立体化学 甾类的化学结构
4、均具有甾类的化学结构均具有由由A、B、C、D四个环稠合四个环稠合而成的环戊烷并多氢菲母而成的环戊烷并多氢菲母核。核。A、B、C环构成部分环构成部分氢化的菲环，氢化的菲环，D环为五元环为五元环戊烷。通常在环戊烷。通常在A/B环稠环稠合处（合处（C-10）及）及C/D环稠合环稠合处处(C-13)各有一个角甲基各有一个角甲基，角甲基通常用实线表示，角甲基通常用实线表示。多数甾类在。多数甾类在D环环17位有位有侧链。侧链。123456789101911121314151617182021ABCD 实际上主要有实际上主要有A/BA/B环为顺式和反式两种稠合方环为顺式和反式两种稠合方式，其特征为式，其特征
5、为5-H5-H的取向。甾类化合物由此分的取向。甾类化合物由此分为为5-5-系和系和5-5-系系两大类。天然甾类激素均两大类。天然甾类激素均属属5-5-系，四个环之间均为反式稠合。系，四个环之间均为反式稠合。H HH HH HR RH HH HH HH HR RH H反反-反反-反反-反反-反反顺顺-反反-反反-反反-反反 5 系系 5 系系ABCD123456789101112131415161718ABCD12345678910111213141516171821ABCD123456789101112131415161718191920雌甾烷类（雌甾烷类（18C原子）原子）孕甾烷类（孕甾烷类
6、（21C原子）原子）雄甾烷类（雄甾烷类（19C原子）原子）14.1.1甾体的分类和命名14.1.2.1 分类甾体药物的分类甾体药物的分类雄性激素雄性激素雌性激素雌性激素孕激素孕激素性激素性激素OHO睾丸酮OHHO雌二醇OCOCH3黄体酮按作用分类盐盐皮质激素皮质激素糖皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素OHOCHOCOCH2OH醛固酮COCH2OHHOOOH氢化可的松雄雄激激素素：3 3-酮酮4 4-，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一个个角角甲甲基基，C C1 17 7 O OH H雌雌激激素素：A A环环芳芳香香化化，C C3 3C C1 17 7 O OH H孕
7、孕激激素素：3 3-酮酮4 4-，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一个个角角甲甲基基，C C1 17 7甲甲基基酮酮C C1 17 7羟羟基基糖糖皮皮质质激激素素：3 3-酮酮4 4-，C C1 17 7 乙乙醇醇酮酮，C C1 11 1上上有有氧氧原原子子，C C1 17 7羟羟基基酚酚羟羟基基，C C1 10 0无无角角甲甲基基，C C1 13 3有有一一个个角角甲甲基基，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一个个角角甲甲基基，14.1.2.1 命名 甾类命名时规定了几个最基本的碳环母体甾类命名时规定了几个最基本的碳环母体烃的名称，例如：烃的名称，例如：5-5-
8、雄甾烷（雄甾烷（19C19C原子）原子），5-5-雌甾烷（雌甾烷（18C18C原子），原子），5-5-孕甾烷（孕甾烷（21C21C原子）原子），命名时，可看作相应碳环母，命名时，可看作相应碳环母烃的衍生物来命名。用烯表示部分未饱和烃的衍生物来命名。用烯表示部分未饱和甾类化合物甾类化合物取代基的构型取代基的构型-位置位置-名称名称-母核母核-官能团官能团1717-羟基羟基-雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮OHO睾丸酮命名举例命名举例OCOCH3黄体酮 孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮OHHO雌二醇雌二醇雌雌甾甾-1-1，3 3，5 5（1010）-三烯三烯-3-3，171
9、7-二醇二醇17-17-羟基羟基-6-6-甲基甲基孕甾孕甾-4-4，6-6-二烯二烯-3-3，20-20-二酮二酮醋酸酯醋酸酯 O OA Ac cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O O醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮OCOCH2CH2C6H5O19-19-去甲基去甲基-17-17-羟基羟基雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮苯丙酸酯苯丙酸酯 苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙甾类药物的合成甾类药物的合成 甾类药物的获得：甾类药物的获得：动物脏器提取法动物脏器提取法-已成为历史已成为历史 全合成法全合成法-仅限于个别化合物仅限于个别化合物 常用方法：常用方法：-仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通仿生合
10、成，如黄体酮模仿体内方法，通过过1717步反应得到步反应得到 -以植物皂甙为原料的半合成法以植物皂甙为原料的半合成法 -全合成法全合成法14.2肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素腺激素的刺激所产生的一类激素 到目前为止到目前为止,共分离到共分离到4747种甾类物质种甾类物质,其中其中7 7种种化合物生物活性最强化合物生物活性最强,例如可的松例如可的松(Cortisone)(Cortisone)、氢化可的松、氢化可的松(Hydrocortisone)(Hydrocortisone)、醛固酮、醛固酮(Aldoste
11、rone)(Aldosterone)等。等。14.2.1 发现与发展主要天然主要天然肾上腺皮质激素及结构特点肾上腺皮质激素及结构特点OOOOHOH 可的松CortisoneOHOOOHOH氢化可的松 CortisolOHOOOH 皮质酮CorticosteroneOOOOHOOOHOHOOOHOHOHO 11-脱氢皮质酮 11-Dehydrocorticosterone 17a-Hydroxy-11-脱氧皮质酮17a-Hydroxy11deoxycorticosterone醛甾酮Aldosterone 可的松、氢化可的松主要调节糖、脂可的松、氢化可的松主要调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，
12、具有肪和蛋白质的生物合成及代谢，具有抗炎、抗风湿作用，称为抗炎皮质激抗炎、抗风湿作用，称为抗炎皮质激素，由于主要影响糖代谢，对水盐代素，由于主要影响糖代谢，对水盐代谢影响小，谢影响小，也称糖皮质激素。也称糖皮质激素。醛固酮主要调节机体水盐代谢，维持醛固酮主要调节机体水盐代谢，维持电解质平衡，电解质平衡，留钠排钾作用，影响体留钠排钾作用，影响体内盐水内盐水 平衡平衡，称为盐皮质激素。称为盐皮质激素。治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病、变态反应性疾病。性疾病、变态反应性疾病。皮质激素的副作用，长期使用皮质激皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平
13、衡、加重素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。感染引起并发症。醋酸氢化可的松(Hydrocortisone Acetate)化学名：化学名：11,17,21-11,17,21-三羟基三羟基-孕甾孕甾-4-4-烯烯-3,20-3,20-二酮二酮-21-21-醋酸酯醋酸酯 用途：临床用于肾上腺皮质功能减退症，严用途：临床用于肾上腺皮质功能减退症，严重感染并发的毒血症，自身免疫性疾病，过重感染并发的毒血症，自身免疫性疾病，过敏性疾病等。也有一定的盐皮质激素活性，敏性疾病等。也有一定的盐皮质激素活性，长期应用可引起水钠潴留、水肿等多种副作长期应用可引起水钠潴留、水肿等多种副作用。用。化学结构
14、改造化学结构改造 提高药物的选择性，加强提高药物的选择性，加强糖糖皮质激素作用皮质激素作用，减少和消除，减少和消除盐盐皮质激素作用皮质激素作用副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿，引起离子从体内排出困难而发生水肿，引起一些并发症，产生皮质激素增多症等。一些并发症，产生皮质激素增多症等。糖皮质激素的结构改造 酯化：前药酯化：前药H HO OO OCOCH2OAcO OH H氢化可的松醋酸酯氢化可的松醋酸酯氢化可的松琥珀氢化可的松琥珀酸钠酸钠地塞米松磷酸钠地塞米松磷酸钠H HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OC
15、CO OC CH H2 2C CH H2 2C CO OO ON Na aH HO OO OF FO OH HC CH H3 3C CO OC CH H2 2O OP PO ON Na aO ON Na aO OC-21C-21位的修饰不改变糖皮质激素活性。位的修饰不改变糖皮质激素活性。氢化泼尼松氢化泼尼松泼尼松泼尼松A 环（环（1位双键引入）位双键引入）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OH HO OO OO OH H抗类风湿和抗变态活性强于母体抗类风湿和抗变态活性强于母体,而副作用而副作用较低。较低。6 -甲基氢甲基氢
16、化泼尼松化泼尼松6 氟氢氟氢化泼尼松化泼尼松B 环（环（6位位取代有效，增强抗炎活性取代有效，增强抗炎活性）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OC CH H3 3O OH HC CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH H9-氟氟氢化可的松氢化可的松B B 环（环（9 9位位F F代）代）抗炎作用增强约十倍，但抗炎作用增强约十倍，但是钠潴留作用增强约是钠潴留作用增强约125125倍，多以软膏供外用，倍，多以软膏供外用，治疗皮脂溢性皮疹等。治疗皮脂溢性皮疹等。C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OFO OH H9C环环C
17、11-OH是必须的，是必须的，C11也可以是羰基也可以是羰基C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OH HO OO OO OH H醋酸曲安奈德醋酸曲安奈德醋酸肤轻松醋酸肤轻松C CH H3 3C CH H3 3O OH HO OO OF FO OF FC CO OC CH H2 2O OA Ac cD环环O OC CH H3 3C CH H3 3H HO OO OCF FO OOCH2OAc1、C16 羟基化羟基化 引入引入9-F9-F的同时引入的同时引入16-OH16-OH可减低钠潴留作用可减低钠潴留作用，16-OH16-O
18、H及及17-OH17-OH与丙酮缩和生成缩酮能提高与丙酮缩和生成缩酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈德抗炎作用增强约抗炎作用。例如醋酸曲安奈德抗炎作用增强约5 5倍倍，几无钠潴留作用。，几无钠潴留作用。引入引入 ，6-F 6-F，9-F9-F，16-OH,16-OH,并将并将16-OH16-OH及及17-OH17-OH与丙酮缩和生成缩酮与丙酮缩和生成缩酮 例如醋酸氟轻松抗炎作用比氢化可的松约强例如醋酸氟轻松抗炎作用比氢化可的松约强100100倍，制成软膏外用，用于各种皮炎、皮肤病。倍，制成软膏外用，用于各种皮炎、皮肤病。地塞米地塞米松松 倍倍他米松他米松C CO OC CH H2 2O OH H
19、H HO OO OF FO OH HC CH H3 3C CH H3 3C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH HD环环2、C16 甲基的引入甲基的引入为了稳定为了稳定17-酮醇侧链酮醇侧链引入引入9-F9-F的同时引入的同时引入16-CH316-CH3可减低钠潴留可减低钠潴留作用，地塞米松作用，地塞米松(Dexamethasone)(Dexamethasone)抗炎作用抗炎作用增强增强,钠潴留作用轻微，为临床上常用的抗炎钠潴留作用轻微，为临床上常用的抗炎皮质激素皮质激素.14.3 雄性激素和同化激素 内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸内源性雄激素是由胆固
20、醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。和肾上腺皮质内合成。雄性激素具有雄性激素具有雄性活性雄性活性和和蛋白同化活性蛋白同化活性。-雄性副性征。雄性副性征。-促进蛋白质合成。促进蛋白质合成。雄性激素促进男性性器官及副性征的发育雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生抑制子宫内膜生长及卵巢长及卵巢,垂体功能。临床上用于内源性激垂体功能。临床上用于内源性激素分泌不足的补充治疗；素分泌不足的补充治疗；具有蛋白同化作用。促进蛋白质合成和骨具有蛋白同化作用。促进蛋白质合成和骨质形成质形成,刺激骨髓造血功能刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代以及蛋白质代谢谢,
21、从而使肌肉增长从而使肌肉增长,体重增加。体重增加。对雄性激素的结构改造发展了蛋白同化激对雄性激素的结构改造发展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用减小。临床上用于素，雄性激素的副作用减小。临床上用于治疗病后虚弱；营养不良；消耗性疾病等治疗病后虚弱；营养不良；消耗性疾病等1.雄性激素 睾酮睾酮(Testasterone)(Testasterone)是睾丸分泌的激素，是睾丸分泌的激素，它在消化道内易被破坏，口服无效。注射它在消化道内易被破坏，口服无效。注射剂为其油溶液，作用维持时间短。剂为其油溶液，作用维持时间短。结构特点：结构特点：C10-C10-含角甲基（含角甲基（C19-CH3C19-CH3）；
22、）；4-4-烯烯-3-3-酮结构；酮结构；C17C17含含OHOH或或O O OHO睾酮睾酮口服易吸收，但口服易吸收，但在肝脏迅速被灭活，在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。所以口服实际无效。怎样改进？怎样改进？睾酮的结构修饰睾酮的结构修饰一、酯化一、酯化 1、酯化后不易代谢，稳、酯化后不易代谢，稳定性定性 提高提高 2、酯化后脂溶性增加，、酯化后脂溶性增加，长效长效OORRCOC2H5COC6H13COC10H21COCH2C6H5SiMe3丙酸睾丸素（2-4天）庚酸睾丸素（4周）十一酸睾丸素（50天）苯乙酸睾丸素（2-4周）三甲基硅醚睾丸素二、二、17-烃基的引入烃基的引入O OO OH
23、HC CH H3 3甲基睾丸素结论：甲基睾丸素可以口服结论：甲基睾丸素可以口服原因：原因：改变改变17 -羟基的性质羟基的性质 仲醇仲醇 叔醇叔醇甲睾酮(Methyltestosterone)化学名：17-甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 用途：甲睾酮为雄性激素，可口服。临床用于男性性腺机能减退症，无睾症和隐睾症；妇科子宫肌瘤、子宫内膜异位症等。蛋白同化激素 蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速
24、骨钙化。胞间质形成，加速骨钙化。睾酮睾酮曾作为同化激素用于临床，但有很强曾作为同化激素用于临床，但有很强的雄激素活性，不是理想的同化激素。的雄激素活性，不是理想的同化激素。睾酮化学结构中去除睾酮化学结构中去除19位甲基，同化作用位甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低。例如苯丙酸诺增强，雄性激素活性降低。例如苯丙酸诺龙龙(Nandrolone Phenylpropionate)用于临床用于临床 1、2-取代甲基睾酮类取代甲基睾酮类OHOHCH3HOHOHCH3NNH 羟甲烯龙羟甲烯龙同化活性：同化活性：3倍倍雄激素活性：雄激素活性：1/2 司坦唑醇司坦唑醇同化活性：同化活性：30倍倍2、19-去
25、甲基睾丸素类去甲基睾丸素类苯苯丙酸诺龙丙酸诺龙肌注同化激素肌注同化激素H HO OO OC CO OC CH H2 2C CH H2 2C C6 6H H5 5苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate)化学名：17-羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位去除甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低。临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、手术前后、骨折不易愈合等.雄性激素的构效关系 5-5-雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨架是必须的。骨架是必须的。17-17-羟基羟基对雄性激素的活性是重要的。对雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。烷
26、基具有口服活性。3-酮和酮和3-OH的引入能增强雄激素活性。的引入能增强雄激素活性。2位引入羟亚甲基，能增加同化活性，位引入羟亚甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性的比值。性的比值。14.4雌激素 由雌性动物卵巢分泌由雌性动物卵巢分泌,促进雌性动物等第二促进雌性动物等第二性征的发性征的发 育和性器官成熟，还与孕激素一育和性器官成熟，还与孕激素一起完成性周期、起完成性周期、妊娠、哺乳等。临床上用妊娠、哺乳等。临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症骨质疏松症 雌激素是甾类激素中最早发现
27、的。雌激素是甾类激素中最早发现的。3030年代年代,从孕妇尿液中分离得到雌二醇从孕妇尿液中分离得到雌二醇/雌酚酮雌酚酮/雌雌三醇后知前两种是卵巢分泌的原始激素，三醇后知前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为代谢产物。三者的活性为雌三醇为代谢产物。三者的活性为100100：1010：3 3。雌二醇 雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇 结构特点：C19-去甲基；A环为芳香环；C3-OH；C17-OHHOCH3OHHH1351017 雌二醇口服无效。雌二醇口服无效。原因是部分被肠道的微生物原因是部分被肠道的微生物降解，在肠道被迅速吸收一降解，在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。部分
28、，但在肝脏很快被代谢。结构改造目标 雌二醇雌二醇已经具有足够的活性，已经具有足够的活性，10108 810101010mol/Lmol/L浓度下就有生理作用。浓度下就有生理作用。化学结构改造时考虑的问题不是药效，化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小。而是如何使用方便、副作用小。雌性激素的结构改造雌性激素的结构改造1、酯化、酯化(成为前药，长效）成为前药，长效）苯甲酸苯甲酸雌二醇雌二醇戊酸雌戊酸雌二醇二醇雌二醇二丙酸酯雌二醇二丙酸酯O OH HH HO OC6H5COOOCO(CH2)3CH3OCOC2H5C2H5COO2、炔化和醚化（可以口服）、炔化和醚化（可以口服）炔
29、雌醇炔雌醇 炔雌醚炔雌醚长效口服雌激素长效口服雌激素CH HO OOHCHCHOHCO己烯雌酚（反式）非甾雌激素：非甾雌激素：Schucler（1946年）提出，分子中在一年）提出，分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团（刚性甾体母核二端的富电子基团（-OH，2等）之间的距离应在等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为而分子宽度应为0.388nm。0.388nm0.855nm0.855nm0.388nmOHH HO OOHH HO O己烯雌酚(Diethylstilbestrol)化学名：化学名：(E E)-4,4-(1,2-)-4,4-(1,2-二乙基二乙基-1,2-1,2-亚乙亚乙
30、烯基烯基)双苯酚双苯酚 己烯雌酚结构中有双键，反式供药。己烯雌酚结构中有双键，反式供药。H3CCH3HOOH用途 为全合成的非甾雌激素，可口服为全合成的非甾雌激素，可口服 用途与雌二醇相同，也用于应急避孕药和用途与雌二醇相同，也用于应急避孕药和前列腺癌。前列腺癌。其它：丙酸己烯雌酚、磷酸己烯雌酚其它：丙酸己烯雌酚、磷酸己烯雌酚 雌激素拮抗剂雌激素拮抗剂（目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等）（目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等）阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而不能产生强的雌激素作用。太快，因
31、而不能产生强的雌激素作用。具三苯乙烯结构的抗雌激素具三苯乙烯结构的抗雌激素 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂氯米芬氯米芬 ：治：治疗不孕症疗不孕症 他莫昔芬：他莫昔芬：治疗乳腺癌治疗乳腺癌雷洛昔雷洛昔芬芬 三苯乙烯抗雌激素三苯乙烯抗雌激素与雌激素受体呈现强且持久的结合，与雌激素受体呈现强且持久的结合，产生抗雌激素产生抗雌激素-受体复合物。受体复合物。SOOHOHONCH2CH2ONCH3CH3XCl=C2H5RXR=HXR=选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低能作为雌激素样分子保持骨密度，
32、降低循环中胆固醇水平。循环中胆固醇水平。雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动骨雌激素受体，用于治疗骨质体，激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。疏松症。雄烯二酮雄烯二酮芳香化酶芳香化酶芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂雌酮雌酮雌二醇雌二醇芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂H HO OO OO OH HH HO OO OO雄烯二酮衍生物雄烯二酮衍生物OOOOSNH2三唑衍生物三唑衍生物NNCCNNNNNNNCCN来曲唑来曲唑雌性激素的构效关系雌性激素的构效关系 雌甾母核，雌甾母核，A A环芳香化，环芳香化，3 3位羟基，位羟基，17-羟羟基是必须的，且保持一定距离基是
33、必须的，且保持一定距离 甾类母核不是必须的甾类母核不是必须的14.5孕激素 孕激素是卵泡排卵后形成的孕激素是卵泡排卵后形成的黄体分泌的激素，黄体酮（黄体分泌的激素，黄体酮（ProgesteroneProgesterone）为天然的孕激）为天然的孕激素。素。与雌激素共同维持女性生殖周与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于期及女性生理特征，主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激素替口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中补治疗中,起抵消副作用起抵消副作用 。OO黄体酮 命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮 结构特点：C10含角甲基；4-烯-3、20
34、-二酮；C17-含2个C的衍生物 1.黄体酮及其衍生物黄体酮口服从胃肠道吸收，黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。只能用油剂注射。如何解决？如何解决？OCOCH3黄体酮OCOCH3黄体酮OCOHOCH3孕孕激素结构修饰以及构效关系激素结构修饰以及构效关系（一）黄体酮的衍生物（一）黄体酮的衍生物无孕激素活性无孕激素活性1 1、C17 -OHC17 -OH酯化（长效）酯化（长效）17-17-乙酰氧基黄体酮乙酰氧基黄体酮 己酸羟孕酮己酸羟孕酮 （有一定口服活性）（临床用注射给药，长效）（有一定口服活性）（临床用注射给药，长效）O OA Ac cC CO
35、 OC CH H3 3O OO OC CO OC CH H3 3O OC CO OC C5 5H H1 11 12、C 6 取代（代谢障碍化，可以口服）取代（代谢障碍化，可以口服）醋酸甲醋酸甲地地孕酮孕酮O OO OA Ac cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O OO OA Ac cC Cl lC CO OC CH H3 3O OA Ac cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O O醋酸氯地醋酸氯地孕酮孕酮醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮（二）（二）1717-孕甾化合物孕甾化合物COHCHO O炔孕酮炔孕酮妊娠素妊娠素为了寻找口服雄激素，在睾酮的为了寻找口服雄激素，在睾酮的
36、1717 位引位引入乙炔基，入乙炔基，得到具有孕激素活性的炔孕酮得到具有孕激素活性的炔孕酮(Ethisterone，妊娠素，妊娠素),所得化合物呈现所得化合物呈现孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。1944年，发现黄体酮失去年，发现黄体酮失去C19甲基后，甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。所得化合物的活性相当或高于黄体酮。OOOO活性：活性：8倍倍O OH HOHC CC CH H在炔孕酮（妊娠素）结构中去除在炔孕酮（妊娠素）结构中去除19-19-甲基甲基，口服孕激素活性较妊娠素强，口服孕激素活性较妊娠素强5 5倍，称为倍，称为炔诺酮炔诺酮(Nore
37、thisterone)(Norethisterone)。炔诺酮的活性是黄体酮的炔诺酮的活性是黄体酮的7575倍，被用于治倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。口服避孕药。炔诺酮炔诺酮C CH HC COHO O炔诺孕酮炔诺孕酮将炔诺酮结构中将炔诺酮结构中1818位的甲基换成乙基，称为炔位的甲基换成乙基，称为炔诺孕酮诺孕酮(Norgestrel)(Norgestrel)其孕激素活性为炔诺酮的其孕激素活性为炔诺酮的5 51010倍，仅左旋体有活性，称为左炔诺孕酮倍，仅左旋体有活性，称为左炔诺孕酮(Levonorgestrel)(Levono
38、rgestrel)临床用作口服避孕药临床用作口服避孕药活性是炔诺酮的活性是炔诺酮的510510倍。倍。最早实现工业化生产的全合成甾类激素。最早实现工业化生产的全合成甾类激素。醋酸甲地孕酮（Megestrol Acetate）化学名：6-甲基-17-羟基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮醋酸酯 临床上主要与雌激素配伍用作口服避孕药。抗孕激素抗孕激素：与孕激素竞争受体并拮抗其活性的抗孕激素：与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物。化合物。竞争性作用于孕酮受体和肾上腺皮质受体，抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，使妊娠早期流产。称无痛药物流产孕激素拮抗剂和抗着床避孕药 米非司酮米非司酮910O OC C
39、C CC CH H3 3(C CH H3 3)2 2N NO OH H米非司酮米非司酮(Mifepristone)(Mifepristone)为孕激素拮抗剂（抗孕为孕激素拮抗剂（抗孕激素），对孕激素受体及糖皮质激素受体有很强的激素），对孕激素受体及糖皮质激素受体有很强的亲和力，无孕激素、雌激素、雄激素活性亲和力，无孕激素、雌激素、雄激素活性.20世纪世纪80年代由法国罗氏公司（年代由法国罗氏公司（Roussel-Uclaf）开发开发,(米非司酮米非司酮200mg+米索前列醇米索前列醇1mg终止终止早孕早孕,90-95%完全流产率完全流产率)14.5.3 避孕药物避孕药物甾体避孕药的主要成分是孕
40、激素、雌激素甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。方式。临床上长期使用，安全、有效临床上长期使用，安全、有效甾体避孕药分类甾体避孕药分类抗排卵；抗排卵；改变宫颈粘液的理化形状；改变宫颈粘液的理化形状；影响孕卵在输卵管中的运行；影响孕卵在输卵管中的运行；抗着床及抗早孕几种类型。抗着床及抗早孕几种类型。它们以不同剂型及方式使用，包括：复合它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药、事后避孕避孕药、单纯孕激素避孕药、事后避孕药等。药等。CH3HOCOCH3CH3OCH3OCH3醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮O OH HOHC CC CH H炔诺酮的活性是黄体酮的炔诺酮的活性是黄体酮的7575倍，被用倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。为重要的口服避孕药。炔诺酮炔诺酮
