1、第七章细菌的感染免疫优选第七章细菌的感染免疫 一、正常菌群一、正常菌群（normal floranormal flora）存在于正常人的体表以及与外界存在于正常人的体表以及与外界 相同的腔道粘膜上的、正常情况相同的腔道粘膜上的、正常情况 下对人无害的细菌下对人无害的细菌。正常菌群的生理学意义正常菌群的生理学意义 正常菌群正常菌群营养作用营养作用生物拮抗生物拮抗免疫作用免疫作用抗衰老作用抗衰老作用抗肿瘤作用抗肿瘤作用肠道益生菌的保护作用 正常菌群正常菌群 机会致病菌机会致病菌 特定条件特定条件寄居部位改变寄居部位改变免疫功能低下免疫功能低下菌群失调菌群失调致病条件致病条件 二、机会致病菌二、机会
2、致病菌 机会性致病菌主要特点机会性致病菌主要特点 来源于人体正常菌群，但在异常情来源于人体正常菌群，但在异常情况下引起菌群失调。况下引起菌群失调。1.1.毒力弱或无明显毒力。毒力弱或无明显毒力。2.2.常为耐药菌或多重耐药菌。常为耐药菌或多重耐药菌。3.3.新的机会性致病菌不断出现。新的机会性致病菌不断出现。菌群失调菌群失调（dysbacteriosisdysbacteriosis）宿主某部位正常菌群中各菌种宿主某部位正常菌群中各菌种间的比例发生较大幅度变化而超出间的比例发生较大幅度变化而超出 正常范围的状态。正常范围的状态。菌菌 群群 失失 调调 的的 原原 因因 长期大量使用长期大量使用抗
3、生素、放射性抗生素、放射性核素、激素等治疗，核素、激素等治疗，杀灭大量敏感菌，杀灭大量敏感菌，使某些条件致病菌使某些条件致病菌或耐药菌优势或耐药菌优势增生。增生。因因 感感 染染 以以 及及 慢慢性性 消消 耗耗 性性 疾疾 病病 等等 使使 病病 人人 的的 免免 疫疫 功功 能能 低低 下。下。因因 手手 术术 或或 器械器械 性性 检检 查查 等等 医医 疗疗 措措 施施 使使 局局 部部 免免 疫疫 力力 受受 损，而有损，而有 利利 于于 细细 菌菌 的的 侵侵 入。入。一一二二三三三、微生态平衡与失调三、微生态平衡与失调 微生态平衡（微生态平衡（microeubiosis）正常微生
4、物群与其宿主生态环境在长期进化过程中正常微生物群与其宿主生态环境在长期进化过程中形成生理性组合的动态平衡。形成生理性组合的动态平衡。微生态失调（微生态失调（microdysbiosis）正常微生物群与其宿主之间的平衡在外界环境因素的正常微生物群与其宿主之间的平衡在外界环境因素的影响下被破坏，由生理性组合转变为病理性组合状态。影响下被破坏，由生理性组合转变为病理性组合状态。第二节第二节细菌的致病性细菌的致病性 感染感染(infection)(infection)微生物在宿主体内生活时与宿主相互作用并导致不同程度的病理变化的过程。外来微生物外来微生物体内微生物体内微生物宿主宿主微生物微生物感染感染
5、传染传染致病性致病性(pathogenicity)(pathogenicity):病原微生物能引起感染的能力。病原微生物能引起感染的能力。毒力毒力（virulencevirulence）致病菌的致病性强弱程度。致病菌的致病性强弱程度。半数致死量半数致死量(median lethal dose,LD(median lethal dose,LD5050)半数感染量半数感染量(median infective dose,ID(median infective dose,ID5050)在规定时间内，使一定体重或年龄的在规定时间内，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡或感染所需要的最小某种动物半数死亡或感
6、染所需要的最小细菌数或毒素量。细菌数或毒素量。细菌引起疾病的条件细菌引起疾病的条件 细菌毒力的强弱细菌毒力的强弱 细菌侵入宿主体内的数量细菌侵入宿主体内的数量 细菌入侵的部位细菌入侵的部位 宿主的免疫力宿主的免疫力毒力毒力细菌的毒力物质细菌的毒力物质侵袭力侵袭力毒素毒素表面结构表面结构侵袭性物质侵袭性物质外毒素外毒素内毒素内毒素 趋化吞噬细胞定向聚集到局部炎通过髓过氧化物（myeloperoxidase,MPO）和卤化物的协同而杀灭微生物。细菌入侵的部位全身感染(systemic infection)IL-2、TNF-趋化吞噬细胞定向聚集到局部炎微生物在宿主体内生活时与宿主相互作用并导致不同程
7、度的病理变化的过程。抗体、补体的调理作用，以及抗体全身感染(systemic infection)微生态平衡（microeubiosis）外毒素 类毒素正常微生物群与其宿主之间的平衡在外界环境因素的影响下被破坏，由生理性组合转变为病理性组合状态。抗胞外菌感染的主要目的是症部位。对组织无选择性，引起的毒性作用大致相同。条件致病菌；不完全吞噬造成细菌的扩散。全身感染(systemic infection)当宿主的抗感染免疫力较强，或入侵的病菌数量不多、毒力较弱，感染后对机体损害较轻，不出现或出现不明显的临床症状。来源于人体正常菌群，但在异常情况下引起菌群失调。(一一)侵袭力侵袭力(invasive
8、ness)(invasiveness)致病菌能突致病菌能突 破宿主皮肤、粘膜生理屏障破宿主皮肤、粘膜生理屏障,进入进入 机体并在体内定植、繁殖和扩散机体并在体内定植、繁殖和扩散 的能力。的能力。1.1.粘附素粘附素:使细菌粘附在敏感细胞的表面，使细菌粘附在敏感细胞的表面，利于细菌的定植、繁殖。与细利于细菌的定植、繁殖。与细 菌的致病性密切相关。菌的致病性密切相关。如菌毛；如菌毛；脂磷壁酸等。脂磷壁酸等。2.2.荚膜荚膜:具有抗吞噬和阻挠杀菌物质的具有抗吞噬和阻挠杀菌物质的 作用。作用。黏附与定植黏附与定植-表面结构表面结构3.3.侵袭性物质侵袭性物质 侵袭素使细菌能够侵入敏感细侵袭素使细菌能够
9、侵入敏感细胞内。胞内。侵袭性酶利于细菌在组织中扩侵袭性酶利于细菌在组织中扩散；散；如血浆凝固酶；透如血浆凝固酶；透明质酸酶；明质酸酶；链激酶；链道酶；链激酶；链道酶；胶原酶等。胶原酶等。微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落4.4.细菌生物被膜细菌生物被膜 由细菌及其所分泌由细菌及其所分泌的胞外多聚物构成的膜的胞外多聚物构成的膜状细菌群体。状细菌群体。利于细菌粘附；利于细菌粘附；阻挡抗生素的渗入及免阻挡抗生素的渗入及免疫系统的杀伤作用。疫系统的杀伤作用。(二二)毒素毒素 1.1.外毒素外毒素(exotoxin)(exotoxin)细菌在
10、细胞内合成后分泌至细胞细菌在细胞内合成后分泌至细胞外外 毒性强毒性强 细细胞毒胞毒 对机体的组织器官有选择作用对机体的组织器官有选择作用 神神经毒经毒 蛋白质；不耐热蛋白质；不耐热 肠肠 毒毒 抗原性；刺激机体产生抗毒素抗原性；刺激机体产生抗毒素 外毒素外毒素 类毒素类毒素 分子结构为分子结构为ABAB模式模式0.3%0.4%0.3%0.4%甲醛甲醛A A-B toxinsB toxinsActiveActiveBindingBindingA ACell surfaceCell surfaceB B2.2.内毒素内毒素(endotoxin)(endotoxin)菌体破裂后才释放出来。菌体破裂后
11、才释放出来。毒性弱。毒性弱。脂多糖，耐热，脂多糖，耐热，100100 1h 1h不被破坏。不被破坏。抗原性弱，抗体无中和作用；抗原性弱，抗体无中和作用；不能用甲醛脱毒为类毒素。不能用甲醛脱毒为类毒素。对组织无选择性，引起的毒性作用大致相同。对组织无选择性，引起的毒性作用大致相同。发热反应；发热反应；白细胞反应；白细胞反应；内毒素血症与内毒素休克；内毒素血症与内毒素休克；Shwartzman Shwartzman与与DICDIC内毒素结构示意图内毒素结构示意图第三节第三节 宿主的免疫防御机制宿主的免疫防御机制 非特异性免疫 特异性免疫 非非 特特 异异 性性 免免 疫疫屏障结构屏障结构体液因素体
12、液因素皮皮肤肤与与粘粘膜膜胎胎盘盘屏屏障障血血脑脑屏屏障障补补体体溶溶菌菌酶酶防防御御素素吞吞噬噬细细胞胞自自然然杀杀伤伤细细胞胞1.1.皮肤与粘膜的机械阻挡作用皮肤与粘膜的机械阻挡作用 健康完整的皮肤和粘膜有阻挡和排 除病原微生物的作用。可分泌多种杀菌物质。正常菌群的拮抗作用。屏屏 障障 结结 构构因特异性抗体不能进入胞内发挥作用，抗胞内菌感染的免疫主要是以T细胞为主的细胞免疫。致病菌侵入宿主体后，局限在一定部位生长繁殖引起病变。微生物在宿主体内生活时与宿主相互作用并导致不同程度的病理变化的过程。细胞。半数感染量(median infective dose,ID50)如菌毛；通过髓过氧化物（
13、myeloperoxidase,MPO）和卤化物的协同而杀灭微生物。非特异性免疫有一定防卫能力。利于细菌的定植、繁殖。大吞噬细胞即单核吞噬细胞系统通过氧化酶的作用，使分子氧活化成为多种活性氧中介物（reactive oxygen中，只被吞噬却不被杀死，性 消 耗 性 疾 病 等第三节 宿主的免疫防御机制利于细菌的定植、繁殖。（2）调理吞噬作用 吞噬细胞表面发作突然，病程较短，一般是数日至不完全吞噬造成细菌的扩散。人类的多数致病菌属胞外菌，如葡萄球菌、链球菌等。特异性细胞免疫是主要的防御机制。宿主某部位正常菌群中各菌种间的比例发生较大幅度变化而超出2.2.血脑屏障血脑屏障 阻挡病原体及其毒性产物
14、从血流阻挡病原体及其毒性产物从血流进入中枢神经系统。进入中枢神经系统。3.3.胎盘屏障胎盘屏障 防止母体内的病原微生物进入防止母体内的病原微生物进入胎儿体内，保护胎儿免受感染。胎儿体内，保护胎儿免受感染。吞吞 噬噬 作作 用用小吞噬细胞主要指血液中的中性粒小吞噬细胞主要指血液中的中性粒 细胞。细胞。大吞噬细胞即单核吞噬细胞系统大吞噬细胞即单核吞噬细胞系统 （mononuclear phagocyte mononuclear phagocyte system,MPSsystem,MPS）包括血液中的单核细胞和各种包括血液中的单核细胞和各种 组织器官中的巨噬细胞。组织器官中的巨噬细胞。1 1吞噬和
15、杀菌过程吞噬和杀菌过程 趋化吞噬细胞定向聚集到趋化吞噬细胞定向聚集到局部炎局部炎 症部位。症部位。接触接触 即病原体附着到吞噬即病原体附着到吞噬细细 胞表面。胞表面。吞入吞入 形成吞噬体（形成吞噬体（phagosomephagosome）吞噬（吞噬（phagocytosisphagocytosis）吞饮（吞饮（pinosomepinosome）杀灭与消化杀灭与消化 形成吞噬溶酶体形成吞噬溶酶体（phagolysomephagolysome）2.2.杀菌作用杀菌作用 主要借助于溶酶体内的依主要借助于溶酶体内的依氧和非依氧两大杀菌系统。氧和非依氧两大杀菌系统。（myeloperoxidase,MP
16、Omyeloperoxidase,MPO）和卤）和卤化物的协同而杀灭微生物。化物的协同而杀灭微生物。未激活的巨噬细胞的杀菌效力较弱；活化巨噬细胞（需要T细胞介导应答中释放的淋巴因子,其中以IFN最为重要）杀菌效力明显增强，能有效杀伤、清除细胞内寄生的病原体。3.3.吞噬作用的后果吞噬作用的后果 完全吞噬病原体在吞噬溶酶体中被完全吞噬病原体在吞噬溶酶体中被 杀灭和消化，未消化杀灭和消化，未消化的残渣的残渣 被排出胞外。被排出胞外。不完全吞噬某些胞内寄生菌或病毒不完全吞噬某些胞内寄生菌或病毒等等 病原体在免疫力低病原体在免疫力低下的机体下的机体 中，只被吞噬却不中，只被吞噬却不被杀死，被杀死，称为
17、不完全吞噬。称为不完全吞噬。不完全吞噬造成细菌不完全吞噬造成细菌的扩散。的扩散。组织损伤组织损伤 吞噬细胞在吞噬过程中，溶吞噬细胞在吞噬过程中，溶酶体释放的多种水解酶也破坏酶体释放的多种水解酶也破坏邻近的正常组织细胞，造成组邻近的正常组织细胞，造成组织损伤和炎症反应。织损伤和炎症反应。屏 障 结 构因特异性抗体不能进入胞内发挥作用，抗胞内菌感染的免疫主要是以T细胞为主的细胞免疫。半数致死量(median lethal dose,LD50)抗胞内菌感染的主要目的是（2）调理吞噬作用 吞噬细胞表面利于细菌的定植、繁殖。通过氧化酶的作用，使分子氧活化成为多种活性氧中介物（reactive oxyge
18、n特异性细胞免疫是主要的防御机制。指寄居在宿主细胞外的细菌。致病菌的致病性强弱程度。正常微生物群与其宿主生态环境在长期进化过程中形成生理性组合的动态平衡。（一)抗胞外菌感染的免疫脂多糖，耐热，100 1h不被破坏。阻挡病原体及其毒性产物从血流进入中枢神经系统。正常微生物群与其宿主生态环境在长期进化过程中形成生理性组合的动态平衡。CD+4 Th1细胞是胞内寄生菌感染的重要免疫因素。相同的腔道粘膜上的、正常情况致病菌的致病性强弱程度。体体 液液 因因 素素1 1补体（补体（complementcomplement）2 2溶菌酶（溶菌酶（lysozymelysozyme）3 3防御素防御素 (def
19、ensin)(defensin)特特 异异 性性 免免 疫疫体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫IgGIgDIgMIgEIgACD+4Th1CD+8CTL穿孔素穿孔素丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶IFN-IL-2、TNF-粘粘膜膜免免疫疫 特异性免疫特异性免疫(specific immunity)(specific immunity)获得性免疫获得性免疫(acquired immunity)(acquired immunity)个体出生后，在生活过程中个体出生后，在生活过程中与致病菌及其毒性代谢产物等抗原分子与致病菌及其毒性代谢产物等抗原分子接触后产生的一系列免疫防御功能。接触后产生的一系列免疫防御功能
20、。特点特点 针对性强针对性强,只对引发免疫力的相同只对引发免疫力的相同抗原有作用，对他种抗抗原有作用，对他种抗 原无效。原无效。不能遗传给后代不能遗传给后代,需个体自身接触抗需个体自身接触抗原后形成原后形成,一般需一般需 10141014天。天。再次接触相同抗原，其免疫强度可再次接触相同抗原，其免疫强度可增加。增加。（一（一)抗胞外菌感染的免疫抗胞外菌感染的免疫 胞外菌胞外菌（extracellular bacteria）指寄居在宿主细胞外的细菌。人类的多数致病菌属胞外菌，如葡萄球菌、链球菌等。抗菌免疫的特点抗菌免疫的特点 抗胞外菌感染的主要目的是抗胞外菌感染的主要目的是 杀灭细菌杀灭细菌 中
21、和毒素中和毒素 抗体对胞外菌的作用主要表现为抗体对胞外菌的作用主要表现为（1 1）阻止细菌粘附）阻止细菌粘附 sIgA sIgA 的作用的作用（2 2）调理吞噬作用）调理吞噬作用 吞噬细胞表面吞噬细胞表面 具抗体具抗体IgGIgG的的FcFc受体和补体受体和补体C3bC3b受受体。体。(1)(1)阻止细菌粘附阻止细菌粘附 (3)(3)激活补体溶菌激活补体溶菌IgMIgM、IgGIgG抗体与抗抗体与抗 原的复合物激活补体经典途径。原的复合物激活补体经典途径。(4)(4)中和细菌外毒素中和细菌外毒素 抗毒素起主要保护作用。抗毒素起主要保护作用。抗毒素只能与游离的外毒素结合才有中和作用。抗毒素只能与
22、游离的外毒素结合才有中和作用。尽可能早期、足量使用抗毒素。尽可能早期、足量使用抗毒素。非特异性免疫有一定防卫能力。抗体、补体的调理作用，以及抗体 的中和毒素作用，在抗胞外菌感染 中起主导作用。胞外菌的消除，主要依靠体液免疫系统特异性抗体的作用。抗体与补体协同，作用可得到加强。(二二)抗胞内菌感染的免疫抗胞内菌感染的免疫 少数致病菌主要寄生于细胞内，称为胞内菌胞内菌（intracellular bacteria）兼性胞内菌（facultative intracellular bacteria）对人类致病的兼性胞内菌 结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门菌、布鲁菌、肺炎军团菌和李斯特菌等。专性胞内
23、菌（obligate intracellular bacteria）只能在细胞内生存,如立克次体和衣原体。抗胞内菌感染的主要目的是抗胞内菌感染的主要目的是 杀灭细胞内细菌杀灭细胞内细菌 特异性细胞免疫是主要的防特异性细胞免疫是主要的防御机制。御机制。在致病过程中，胞内菌也有在致病过程中，胞内菌也有存在于存在于 细胞外的阶段，故特异性抗细胞外的阶段，故特异性抗体也有辅体也有辅 助抗菌作用。助抗菌作用。1.1.吞噬细胞吞噬细胞 胞内菌主要被单核巨噬细胞吞噬。活化的单核巨噬细胞产生活性氧中介物（ROI）、活性氮中介物（RNI）的能力增强，尤其是大量一氧化氮（NO）的产生，使之能有效杀伤多种胞内菌。2
24、.2.细胞免疫细胞免疫 因特异性抗体不能进入胞内发挥作因特异性抗体不能进入胞内发挥作用，抗胞内菌感染的免疫主要是以用，抗胞内菌感染的免疫主要是以T T细胞为主的细胞免疫。细胞为主的细胞免疫。CD+4 Th1CD+4 Th1细胞是胞内寄生菌感染的细胞是胞内寄生菌感染的重要免疫因素重要免疫因素 。抗抗 菌免菌免 疫疫 抗胞外菌感染抗胞外菌感染 抗胞内菌感染抗胞内菌感染吞噬细胞吞噬细胞 抗体抗体补体补体吞噬细胞吞噬细胞 NKCD4+Th1第四节第四节感染的发生与发展感染的发生与发展一、感染的来源与传播一、感染的来源与传播 外源性感染外源性感染（exogenous infectionexogenous
25、 infection）病人；带菌者；病畜和带菌动物。病人；带菌者；病畜和带菌动物。内源性感染内源性感染(endogenous infection)(endogenous infection)条件致病菌；条件致病菌；隐伏状态存在于体内的致病菌。隐伏状态存在于体内的致病菌。传播方式与途径传播方式与途径 呼吸道传播肺结核；百日咳；军团病呼吸道传播肺结核；百日咳；军团病 消化道传播菌痢；伤寒；霍乱；食物中毒。消化道传播菌痢；伤寒；霍乱；食物中毒。皮肤创伤传播气性坏疽；化脓性感染。皮肤创伤传播气性坏疽；化脓性感染。节肢动物传播鼠疫；恙虫病。节肢动物传播鼠疫；恙虫病。性传播淋病；梅毒。性传播淋病；梅毒。多
26、途径感染有些致病菌的传播可有呼吸道、多途径感染有些致病菌的传播可有呼吸道、消化道、皮肤创伤等多种途消化道、皮肤创伤等多种途径。径。如结核分支杆菌；炭疽芽孢如结核分支杆菌；炭疽芽孢杆菌。杆菌。（一）隐性感染（一）隐性感染(inapparent infectioninapparent infection)当宿主的抗感染免疫力较强，或入当宿主的抗感染免疫力较强，或入侵的病菌数量不多、毒力较弱，感染后侵的病菌数量不多、毒力较弱，感染后对机体损害较轻，不出现或出现不明显对机体损害较轻，不出现或出现不明显的临床症状。又称亚临床感染。的临床症状。又称亚临床感染。隐性感染后，机体常可获得足够的特隐性感染后，机
27、体常可获得足够的特异性免疫力，能够抗御相同致病菌的再异性免疫力，能够抗御相同致病菌的再次感染。次感染。二、感染的类型二、感染的类型 （二）显性感染（二）显性感染(apparent(apparent infection)infection)当宿主抗感染的免疫力较当宿主抗感染的免疫力较弱，或侵入的致病菌数量较多、弱，或侵入的致病菌数量较多、毒力较强，以致机体的组织细胞毒力较强，以致机体的组织细胞受到不同程度的损害，生理功能受到不同程度的损害，生理功能也发生改变，出现一系列的临床也发生改变，出现一系列的临床症状和体征。症状和体征。按病情缓急不同分为急性感染；按病情缓急不同分为急性感染；慢性感染。慢性
28、感染。按感染部位不同分为局部感染；按感染部位不同分为局部感染；全身感染。全身感染。急性感染急性感染(acute infection)(acute infection)发作突然，病程较短，一般是数发作突然，病程较短，一般是数日至日至 数周。病愈后，致病菌从宿主消失。数周。病愈后，致病菌从宿主消失。如脑膜炎球菌；霍乱球菌；如脑膜炎球菌；霍乱球菌；肠产毒性大肠杆菌等。肠产毒性大肠杆菌等。慢性感染慢性感染(chronic infection)(chronic infection)病程缓慢，常持续数月至数年。病程缓慢，常持续数月至数年。如结核分支杆菌；麻风杆菌。如结核分支杆菌；麻风杆菌。局部感染局部感染
29、(local infection)(local infection)致病菌侵入宿主体后，局限在一定致病菌侵入宿主体后，局限在一定部位生长繁殖引起病变。如疖部位生长繁殖引起病变。如疖 、痈等。、痈等。全身感染全身感染(systemic infection)(systemic infection)感染发生后，致病菌或其毒性代谢产感染发生后，致病菌或其毒性代谢产物向全身播散引起全身性症状。物向全身播散引起全身性症状。全身性细菌感染全身性细菌感染 毒血症毒血症 (toxemia)(toxemia)细菌产生的外毒素进入血流，经血细菌产生的外毒素进入血流，经血液到达易感的组织和细胞引起特殊的毒液到达易感的
30、组织和细胞引起特殊的毒性症状。如白喉、破伤风等。性症状。如白喉、破伤风等。内毒素血症内毒素血症(endotoxemia)(endotoxemia)革兰氏阴性菌侵入血流，并在其中大革兰氏阴性菌侵入血流，并在其中大量繁殖、崩解后释放出大量内毒素；或量繁殖、崩解后释放出大量内毒素；或病灶内大量革兰氏阴性菌死亡、释放出病灶内大量革兰氏阴性菌死亡、释放出的内毒素入血所致。的内毒素入血所致。菌血症（菌血症（bacteremiabacteremia）致病菌由局部进入血流，但未在血致病菌由局部进入血流，但未在血流中生长繁殖，只是短暂的一过性通过流中生长繁殖，只是短暂的一过性通过血循环到达体内适宜部位后再进行繁殖血循环到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病。而致病。败血症败血症(septicemia)(septicemia)致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖并产生毒性产物，引起全身性中毒症状。并产生毒性产物，引起全身性中毒症状。
