1、第五章消化系统药物 皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损pH2pH7HCO-3H+粘液粘液保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤HCl胃蛋白酶胃蛋白酶HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss对卓、艾二氏综合症患者有效长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失
2、调，营养障碍1976年在英国率先上市以5HT，和Metoclopramine为先导Antiulcer Agents揭示了抗癌药物的致呕机制和5HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制药物的大部分以原形随尿排出本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）2005诺奖马歇尔和沃伦12小时排除4050%从组胺的结构改造出发现光学活性的（R）体正在作为新药申报Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势硫上两个烃基不同时，硫有手性NNHSNNNNHHItoprid
3、e在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）希望得到可逆的质子泵抑制剂长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用抗精神病作用的研究的初步工作至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。形成吸电子的含硫四原子链1，4互变异构体为组胺的优势质点H2Receptor Antagonist西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强具有促动力作用和止吐的作用(现在把这批
4、抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。选择性激动剂和拮抗剂的不同二，雷尼替丁 Ranitidine具有促动力作用和止吐的作用改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基NNNH2HNNHSNNNNHHONHCl.苯海拉明NNNH2HNNNH2H不变部分不变部分改变部分改变部分NHNNH3+NHNNH3+NHNNH3+NHNNH3+NHNH2NH2NHNKKNNHNNSHH+NNHRHNNR1,4 isomer 1,5 isomerHNNHRCationH+H+NNHRNHNNHNHSHNNHSNNSHNNHRHNNHSNNSHHN
5、NHSNNSHNNHSNNNNHHHNNHSNNSH2005诺奖马歇尔和沃伦中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂在初步的临床研究中，观察到治疗癌症病人的恶心呕吐症状至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡粘液碳酸氢盐屏障改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损次磺酰胺的前药(prodrug)在近代生理生化研究基础上得到的一
6、类优秀止吐药中的代表。现光学活性的（R）体正在作为新药申报大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5HT3受体拮抗剂的作用西咪替丁在治疗上的成功希望得到可逆的质子泵抑制剂止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳在20世纪40年代，发现二，雷尼替丁 RanitidineNNHSNNNNHH1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978西咪替丁CimetidineI 期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁在治疗上的成功改变传统
7、用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美”革命。革命。胃溃疡的手术治疗胃溃疡的手术治疗1988年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖NNHSNNNNHHNNHSNNNHHHNNHSNNNONH2HH氨甲酰胍氨甲酰胍胍胍NNHSNNNNoHHNNHSNNNNCH2OHHHONSNHNO2NHONSNHNO2NH止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-HT4受体而起作用。一，西咪替丁 Cim
8、etidine至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求用于治疗胃肠道动力障碍的疾病质子泵抑制剂的作用特点用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因预防和治疗手术后的恶心和呕吐改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等二，雷尼替丁 R
9、anitidine在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔ONSNHNO2NHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁NizatidineNNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO五元杂环五元杂环脒脲基团脒脲基团NONOHOHNNHSNNNNHHNONHNOSOHNONNNH2SNSNHNNSNHNONONHNOSO Omeprazol Spiroderivate Sulfenic acidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)NHNONSOOH
10、H2O +H2ONNNSOONHNONSOSE nzym Sulfenamide(Isomerengemisch)NHNONSOSE nzymNONHNOSONHNSNOFFFO兰索拉唑兰索拉唑泮妥拉唑泮妥拉唑NHNSNOOOFFNHNSNOOO雷贝拉唑雷贝拉唑SOR1R2NNNNH2ONNHOOSCH32651 SK&F9606F第二节止吐药第二节止吐药Antiemtic多种神经递质影响多种神经递质影响 止吐药止吐药组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂NNNOH*咔唑环上的咔唑环上的3 3位碳具有手性位
11、碳具有手性（R R）体的活性较大）体的活性较大使用外消旋体使用外消旋体现光学活性的（现光学活性的（R R）体正在作为新药申报）体正在作为新药申报NHNOH2NClONHNH2HONHNOH2NClONHNH2HO在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于MetoclopramineMetoclopramineNClH2NONHONNClH2NONHONO2NH2NONHO氯波比利CleboprideHClH2NONONOOF西沙必利Cisapride达佐比利Dazoprode阿利比利Alizapride西尼必利CilitaprideONHONNHN
12、N咔唑酮的曼尼希碱NNOR1R2ONNHO具有抗精神病作用的曼尼希碱NNNOHNON33nm67nm52nmNON17nmNNHO+相对简单的5-HT3受体拮抗剂第三节促动力药第三节促动力药ProkineticsNHNOH2NClO甲氧氯普胺甲氧氯普胺NHNNHNNOOCl多潘立酮多潘立酮NClH2NONHOOFO西沙必利西沙必利NHNOH2NClO34NClH2NONHOOFO34NClH2NONHOOFO34NClH2NONHOOFO34NClH2NONHOOFONHOClH2NONHONOOFHOClH2NONHO去烃基西沙必利羟基西沙必利u不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱
13、受不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，多巴胺体，多巴胺D2受体受体 ，肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，5-HT2受体，组受体，组胺胺H1和和H2受体，阿片受体等。受体，阿片受体等。u新的研究显示，新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发的作用可能是激活了一种新发现的现的5-HT45-HT4受体而起作用。受体而起作用。H2NNOOOClH2NOOOH+HClH2NONONHOKOHHClH2NONONOOFHClH2NONONOOOClOFPOCl3u作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到19951995年，该年，该品已载入英国药典和欧洲药典。品已载入英国药典和欧洲药典。u在世界上主要的国家都已上市。在在世界上主要的国家都已上市。在19971997年，该品在世界最年，该品在世界最畅销的畅销的500 500 名处方药中，排名名处方药中，排名2525位，销售额为位，销售额为10.410.4亿美元。亿美元。OOONHONClH2NONHONOF依托必利依托必利莫沙必利莫沙必利第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesOOOOOOOOOO工程院士OOOOOO
