1、第十五章第十五章 免疫耐受免疫耐受Immunological Tolerance提要提要免疫耐受是一种特殊形式的免疫应答，具有特异性、记忆性、诱导性。免疫耐受按其形成时期不同，分为中枢免疫耐受和外周免疫耐受，其形成机制不同。影响免疫耐受形成的因素包括抗原、宿主和免疫方法等。免疫耐受异常可导致多种临床疾病的发生、发展。诱导和维持免疫耐受可防治超敏反应、自身免疫性疾病和器官移植排斥反应；解除免疫耐受状态，激发免疫应答可促进机体对病原体和肿瘤的清除。概述概述免疫耐受的形成及表现免疫耐受的形成及表现免疫耐受机制免疫耐受机制免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学内内 容容AgT/B细胞细胞immune r
2、esponse特异性不应答特异性不应答活化增殖分化活化增殖分化Immunological tolerance 免疫耐受（免疫耐受（Immunological toleranceImmunological tolerance）：指在）：指在一定条件下，机体免疫系统接触特定抗原后所表现一定条件下，机体免疫系统接触特定抗原后所表现出的特异性免疫低应答或无应答状态。出的特异性免疫低应答或无应答状态。对抗原特异应答的对抗原特异应答的T/BT/B细胞，在抗原刺激下，不细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）AbAb，从而不能执行正免疫应答。
3、从而不能执行正免疫应答。诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原(tolerogen)(tolerogen)。免疫耐受是一种特殊形式的免疫应答。具有：免疫耐受是一种特殊形式的免疫应答。具有：特异性特异性-只针对某种特异性抗原无应答或低应答，对其他抗原仍只针对某种特异性抗原无应答或低应答，对其他抗原仍保持正常的免疫应答。保持正常的免疫应答。诱导性诱导性-免疫耐受须由特异性抗原诱生。免疫耐受须由特异性抗原诱生。记忆性记忆性-对某种抗原产生免疫耐受的个体，再次接受同一抗原刺对某种抗原产生免疫耐受的个体，再次接受同一抗原刺激后，不能产生用常规方法可检测到的特异性免疫激后，不能产
4、生用常规方法可检测到的特异性免疫应答。应答。免疫耐受不同于免疫抑制和免疫缺陷：免疫耐受不同于免疫抑制和免疫缺陷：免疫耐受：免疫耐受：仅对某一特定的抗原无应答或低应答，而对不引起仅对某一特定的抗原无应答或低应答，而对不引起耐受的抗原仍能良好应答，有抗原特异性。耐受的抗原仍能良好应答，有抗原特异性。免疫抑制：对所有抗原均呈无应答或低应答，无抗原特异性。免疫抑制：对所有抗原均呈无应答或低应答，无抗原特异性。免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，无抗免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，无抗原特异性。原特异性。免疫耐受和免疫应答均是免疫系统的重要免疫耐受和免疫应答均是免疫系统的
5、重要功能，二者之间的平衡对于保持免疫系统和机功能，二者之间的平衡对于保持免疫系统和机体的自身（内环境）稳定至关重要。在一定条体的自身（内环境）稳定至关重要。在一定条件下免疫耐受的诱导、维持或打破是免疫学研件下免疫耐受的诱导、维持或打破是免疫学研究的关键科学问题。究的关键科学问题。第一节第一节免疫耐受的形成及表现免疫耐受的形成及表现免疫耐受的形成免疫耐受的形成不成熟不成熟T/BT/B细胞细胞自身抗原或外来抗原自身抗原或外来抗原免疫耐受免疫耐受胚胎期或新生期胚胎期或新生期特点：易建立，长期持续，不特点：易建立，长期持续，不易打破。易打破。多种因素诱导多种因素诱导成熟成熟T/BT/B细胞细胞免疫耐受
6、免疫耐受后后 天天特点：可随诱导因素的消失特点：可随诱导因素的消失而解除，重新恢复对相应抗而解除，重新恢复对相应抗原的免疫应答能力原的免疫应答能力一、天然免疫耐受一、天然免疫耐受OwenOwen的观察：的观察：OwenOwen于于19451945年首先报道年首先报道了在胚胎期接触同种异型了在胚胎期接触同种异型AgAg所致的免疫耐受现象所致的免疫耐受现象-胚胚胎期嵌合体形成耐受。胎期嵌合体形成耐受。二、新生期人工诱导的免疫耐受二、新生期人工诱导的免疫耐受 MedawarMedawar进而发现异卵双生的孪生个体间相互进行进而发现异卵双生的孪生个体间相互进行植皮也不发生排斥发反应，表明在胚胎期接触抗
7、原可植皮也不发生排斥发反应，表明在胚胎期接触抗原可诱导免疫耐受的形成。诱导免疫耐受的形成。Peter Medawar 1915-1987Peter Medawar 1915-1987新生期人工诱导的小鼠免疫耐受新生期人工诱导的小鼠免疫耐受 Burnet：19571957年年BurnetBurnet等提出克隆选择学说等提出克隆选择学说(clonal selection theory)阐述免疫耐受的机制：胚胎期个体免疫系统尚未阐述免疫耐受的机制：胚胎期个体免疫系统尚未发育成熟，抗原异物刺激导致相应抗原特异性免疫细胞发育成熟，抗原异物刺激导致相应抗原特异性免疫细胞克隆被清除或抑制，从而出生后对该种特
8、异性抗原不能克隆被清除或抑制，从而出生后对该种特异性抗原不能产生免疫应答。产生免疫应答。BurnetBurnet和和MedawarMedawar于于19601960年共同获得诺贝尔生理学和医学奖年共同获得诺贝尔生理学和医学奖 同一抗原物质，在不同情况下既可以是耐受原，也可同一抗原物质，在不同情况下既可以是耐受原，也可以是免疫原（以是免疫原（immunogenimmunogen）。这主要取决于抗原的理化性状、）。这主要取决于抗原的理化性状、剂量、进入机体的途径和个体的遗传背景等因素。剂量、进入机体的途径和个体的遗传背景等因素。三、免疫耐受的影响因素三、免疫耐受的影响因素后天接触抗原能否成功诱导免
9、疫耐受取决于：后天接触抗原能否成功诱导免疫耐受取决于：抗原因素：抗原因素：抗原的理化性质抗原的理化性质 抗原的持续存在抗原的持续存在 抗原剂量抗原剂量 表位的特点表位的特点 抗原进入的途径抗原进入的途径 抗原变异抗原变异 机体因素：免疫系统发育程度、动物种属和品系机体因素：免疫系统发育程度、动物种属和品系 机体免疫功能状态等。机体免疫功能状态等。抗原的理化性状抗原的理化性状 诱导免疫耐受：与机体遗传背景接近、小分子、可溶诱导免疫耐受：与机体遗传背景接近、小分子、可溶性、非聚合状态的抗原。多为耐受原。性、非聚合状态的抗原。多为耐受原。刺激免疫应答：大分子、颗粒性物质和蛋白质聚合物等为良好刺激免疫
10、应答：大分子、颗粒性物质和蛋白质聚合物等为良好的免疫原，易被的免疫原，易被APC摄取、加工处理后提呈给淋巴细胞，有效地摄取、加工处理后提呈给淋巴细胞，有效地刺激淋巴细胞产生免疫应答。刺激淋巴细胞产生免疫应答。1.1.抗原因素抗原因素 抗原剂量抗原剂量给小鼠注射不同剂量的给小鼠注射不同剂量的BSABSA低剂量（低剂量（1010-8-8M M）无无AbAb产生产生 低带耐受低带耐受适宜剂量（适宜剂量（1010-7-7M M）产生高水平的产生高水平的AbAb 免疫应答免疫应答高剂量（高剂量（1010-5-5M M）无无AbAb产生产生 高带耐受高带耐受抗原的剂量与免疫耐受抗原的剂量与免疫耐受 低带耐
11、受（低带耐受（low zone tolerancelow zone tolerance）低剂量抗原诱导的耐受（低剂量抗原诱导的耐受（T T细胞细胞 ）。）。抗原剂量过低，抗原剂量过低，APCAPC无法形成足够的肽无法形成足够的肽-MHC-MHC分子。分子。高带耐受（高带耐受（high zone tolerancehigh zone tolerance）高剂量抗原诱导的耐受（高剂量抗原诱导的耐受（T T、B B细胞细胞 ）。）。抗原剂量过高，诱导特异性抗原剂量过高，诱导特异性TregTreg细胞活化，或诱导应答细胞凋亡，细胞活化，或诱导应答细胞凋亡，抑制免疫应答。抑制免疫应答。免疫途径免疫途径
12、易易难难口服口服 静脉注射静脉注射 腹腔注射腹腔注射 皮下及肌肉注射皮下及肌肉注射粘膜免疫粘膜免疫全身耐受全身耐受诱发免疫耐受诱发免疫耐受 抗原持续存在：抗原持续存在：持续存在的耐受原可使新生的免疫活性细胞不断产生免疫耐持续存在的耐受原可使新生的免疫活性细胞不断产生免疫耐受。因此若耐受原在体内消失，则原来已经建立的免疫耐受也将受。因此若耐受原在体内消失，则原来已经建立的免疫耐受也将逐渐减弱甚至消失。逐渐减弱甚至消失。表位特点表位特点有些表位（耐受原表位）易诱导耐受。有些表位（耐受原表位）易诱导耐受。鸡卵溶菌酶鸡卵溶菌酶N N端的端的3 3个氨基酸（耐受原表位）个氨基酸（耐受原表位）TregTr
13、eg抗原变异抗原变异 HIVHIV等病原体变异产生的模拟抗原等病原体变异产生的模拟抗原与抗原特异性与抗原特异性T/BT/B的受体结的受体结合，不产生活化的第一信号合，不产生活化的第一信号可致耐受可致耐受 免疫系统状态免疫系统状态u机体在胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难。机体在胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难。u免疫抑制状态易诱导耐受。免疫抑制状态易诱导耐受。种属和品系种属和品系u灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。u小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。免疫抑制措施的联合应用免疫抑制措施的
14、联合应用 2.2.机体因素机体因素第二节第二节免疫耐受的机制免疫耐受的机制免疫耐受按形成时期的不同分为：免疫耐受按形成时期的不同分为：中枢耐受（中枢耐受（central tolerancecentral tolerance）：）：指在胚胎期及出生后，未成熟指在胚胎期及出生后，未成熟T T、B B细胞在中枢免疫器官内细胞在中枢免疫器官内发育的过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。发育的过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。外周耐受（外周耐受（peripheral toleranceperipheral tolerance）：）：成熟的成熟的T T、B B细胞，在外周免疫器官中遇到外源性抗原或自细胞，在外
15、周免疫器官中遇到外源性抗原或自身抗原后形成的免疫不应答状态身抗原后形成的免疫不应答状态 。1 1、T T细胞的中枢耐受：克隆清除（细胞的中枢耐受：克隆清除（Clonal deletionClonal deletion）一一 、中枢免疫耐受机制、中枢免疫耐受机制2.克隆流产克隆流产(clonal abortion)：Nossal于于1974年提出，骨髓年提出，骨髓B细细胞发育早期，若前胞发育早期，若前B细胞发育为成熟细胞发育为成熟B细胞之前接触抗原，细胞之前接触抗原，则则B细胞发育中止，导致细胞发育中止，导致B细胞中枢耐受，称为克隆流产。细胞中枢耐受，称为克隆流产。3.受体编辑（受体编辑（rec
16、eptor editing）：部分自身反应性）：部分自身反应性B细胞，当细胞，当受到自身抗原刺激时发生受到自身抗原刺激时发生Ig基因再次重排，产生新的不同基因再次重排，产生新的不同特异性的特异性的BCR，不再针对自身抗原产生应答，称为受体编，不再针对自身抗原产生应答，称为受体编辑。辑。二、外周耐受机制二、外周耐受机制自身反应性自身反应性T/BT/B细胞细胞中枢耐受形成机制中枢耐受形成机制大部分被清除或处于无能大部分被清除或处于无能状态状态但健康成年个体的外周免疫但健康成年个体的外周免疫器官中仍存在潜在性自身反器官中仍存在潜在性自身反应性应性T/BT/B细胞细胞外周组织特异性抗原在胸腺外周组织特
17、异性抗原在胸腺和骨髓基质细胞表面不表达和骨髓基质细胞表面不表达，因此，针对外周组织特异，因此，针对外周组织特异性抗原的自身反应性淋巴细性抗原的自身反应性淋巴细胞并未在胸腺及骨髓中被清胞并未在胸腺及骨髓中被清除。除。自身反应性自身反应性T/BT/B细胞的抗原细胞的抗原受体与胸腺和骨髓上皮细受体与胸腺和骨髓上皮细胞表面胞表面pMHCpMHC复合物亲和力复合物亲和力过低，从而逃避阴性选择过低，从而逃避阴性选择，进入外周血循环。，进入外周血循环。可能可能原因原因1克隆忽视克隆忽视(clonal ignorance)：存在于外周免疫器官中的自身存在于外周免疫器官中的自身抗原特异性抗原特异性T、B细胞克隆
18、，未能察觉自身抗原而与自身抗原共存，细胞克隆，未能察觉自身抗原而与自身抗原共存，不引起自身免疫应答，称为克隆忽视。不引起自身免疫应答，称为克隆忽视。其原因包括：其原因包括：T细胞克隆的细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低；对组织特异自身抗原的亲和力低；自身抗原浓度很低或免疫原性太弱；自身抗原浓度很低或免疫原性太弱；自身抗原不能被自身抗原不能被APC加工提呈。加工提呈。2.克隆清除克隆清除(clonal deletion)：存在于外周免疫器官中的自身抗原存在于外周免疫器官中的自身抗原特异性特异性T细胞克隆，其细胞克隆，其TCR对组织特异性自身抗原具有高亲和力，且对组织特异性自身抗原具有高
19、亲和力，且这种组织特异性自身抗原浓度高，可经这种组织特异性自身抗原浓度高，可经APC提呈，致自身抗原特异提呈，致自身抗原特异性的性的T细胞克隆清除。细胞克隆清除。活化诱导的细胞凋亡活化诱导的细胞凋亡(AICD)导致克隆清除。导致克隆清除。3.克隆失能克隆失能(clonal anergy)：存在于外周免疫器官和组织的自身抗存在于外周免疫器官和组织的自身抗原特异性性原特异性性T、B淋巴细胞虽未被清除，但出于失能状态，不能对自淋巴细胞虽未被清除，但出于失能状态，不能对自身抗原产生免疫正应答，称为克隆失能。身抗原产生免疫正应答，称为克隆失能。凡是能导致凡是能导致T、B淋巴细胞不能有效活化的因素均可使淋
20、巴细胞不能有效活化的因素均可使T、B淋巴细胞淋巴细胞失能。失能。TregTreg MDSC MDSC、调节性、调节性DCDC、调节性、调节性B B细胞细胞4.4.免疫调节细胞的作用免疫调节细胞的作用5.5.免疫分子的负调节免疫分子的负调节6.6.免疫豁免部位免疫豁免部位 第三节第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学 一、研究免疫耐受的意义一、研究免疫耐受的意义 免疫耐受异常可参与多种临床疾病发生、发展：免疫耐受异常可参与多种临床疾病发生、发展：天然自身耐受遭破坏可致自身免疫病；对细菌、病毒的免疫耐受可天然自身耐受遭破坏可致自身免疫病；对细菌、病毒的免疫耐受可导致持续性感染；对肿瘤细胞的免
21、疫耐受导致肿瘤发生。导致持续性感染；对肿瘤细胞的免疫耐受导致肿瘤发生。诱导和维持免疫耐受的方法来防治超敏反应、自身免疫性疾病和器诱导和维持免疫耐受的方法来防治超敏反应、自身免疫性疾病和器官移植排斥反应；官移植排斥反应；而对某些传染性疾病和肿瘤等，则可通过解除免疫耐受状态，激发而对某些传染性疾病和肿瘤等，则可通过解除免疫耐受状态，激发免疫应答来促进机体对病原体和肿瘤的清除。免疫应答来促进机体对病原体和肿瘤的清除。二、建立和维持免疫耐受二、建立和维持免疫耐受 1.选择适当的动物和接种时间选择适当的动物和接种时间：2.抗原的性状、剂量和接种频率抗原的性状、剂量和接种频率：3.选择抗原进入机体的途径选
22、择抗原进入机体的途径：4.移植同种异型骨髓和胚胎胸腺：移植同种异型骨髓和胚胎胸腺：5.抑制抗原特异性抑制抗原特异性T细胞活化和诱生调节性细胞活化和诱生调节性T细胞细胞6.自身抗原肽拮抗剂的使用：自身抗原肽拮抗剂的使用：7.其他方法其他方法三、三、打破免疫耐受打破免疫耐受 1增强抗原的免疫原性，增加抗原与免疫细胞的相互作用增强抗原的免疫原性，增加抗原与免疫细胞的相互作用。2增强抗原提呈功能增强抗原提呈功能。3刺激协同刺激信号和细胞因子的产生刺激协同刺激信号和细胞因子的产生。4.去除抑制性细胞和分子。去除抑制性细胞和分子。思考题思考题1.结合学习“第四章 抗原”，比较哪些因素利于诱导正免疫应答，哪些利于诱导免疫耐受？2.哪些疾病需要建立和维持免疫耐受，哪些疾病需要打破免疫耐受？3.试述免疫耐受形成的主要机制。Thank you!Thank you!
