1、第四节血管紧张素转化酶抑制剂优选第四节血管紧张素转化酶抑制剂一、血管紧张素转化酶抑制剂一、血管紧张素转化酶抑制剂根据根据ACE活性部位的化学结构设计出的活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂抑制剂 可以抑制可以抑制Ang的生成的生成 减少缓激肽的失活减少缓激肽的失活 抗高血压药物抗高血压药物合理药物设计的范例合理药物设计的范例血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)关键酶关键酶 体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素 血管紧张素系统血管紧张素系统血管紧张素源血管紧张素源ngiotensinogen血管紧张素血管紧张素ng.肾素肾素血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)血管紧张素血管紧张素
2、ng.453个氨基酸个氨基酸无活性的肽无活性的肽活性的肽活性的肽血管紧张素血管紧张素 导致血压上升导致血压上升 强烈的收缩外周强烈的收缩外周小动脉的作用小动脉的作用 促进醛固酮的合促进醛固酮的合成和分泌成和分泌 重吸收重吸收Na+和水和水 增加了血容量增加了血容量血压上升血压上升血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血管紧张素血管紧张素ng.血管紧张素血管紧张素 最强的升压活性物质最强的升压活性物质 升压效力比升压效力比NA 强强4050倍倍 0.1 ppm(千万分子一千万分子一)仍有收缩血管作用仍有收缩血管作用ACE即缓激肽酶即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、缓激肽扩张血管、利尿、降低血压利尿、降低
3、血压 ACE大量存在于血大量存在于血管内皮细胞的膜表管内皮细胞的膜表面面 血液中内源性血液中内源性Ang.和缓激肽均可被和缓激肽均可被其转化其转化间接血压上升间接血压上升缓激肽缓激肽血管扩张血管扩张缓激肽降解缓激肽降解血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)ACE对血压的调节作用对血压的调节作用 在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合在体外能拮抗血管紧张素的受体体内调节血压的肾素 血管紧张素系统Lead discovery is the process of identifying active new chemical entities,which by subsequent m
4、odification may be transformed into a clinically useful drug.2丁基4氯12（1H四唑5基）1，1联苯4基甲基1H咪唑5甲醇Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound,to fulfill all stereo electronic,physicochemical,pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.第一个口服的ACE抑制剂
5、Captopril的构效关系1970s初得到沙拉新（8肽）1(2S)2甲基3巯基1氧代丙基L脯氨酸对ACE的抑制活性又增大1000倍如肾功能损伤，则在肝代谢临床试用SQ 20881缓激肽扩张血管、利尿、降低血压D甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了1520倍Lead discovery模拟C末端的二肽结构引入第二个羧基后，影响口服吸收卡托普利卡托普利结构和命名结构和命名 1(2S)2甲基甲基3巯基巯基1氧代丙基氧代丙基L脯氨酸脯氨酸1(2S)3mercapto2methylpropanoylpyrrolidine2carboxylic acid NOHOHSHOHNOHO脯氨酸脯氨酸结构特点结构特点两
6、个手性碳两个手性碳(S，S)发现发现 认识肾素血管紧张素系统以及认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高与高血压的关系血压的关系Squibb 研究抗高血压的新药研究抗高血压的新药可有三个方法可有三个方法1，合成天然的活性物质，合成天然的活性物质2，随机筛选，随机筛选3，根据受体模型，从头设计，根据受体模型，从头设计发现替普罗肽发现替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20881)谷色脯精脯谷亮脯脯谷色脯精脯谷亮脯脯可抑制可抑制ACE替普罗肽口服无效替普罗肽口服无效发现发现临床试用临床试用SQ 20881 有适当
7、的抗真性高血压的疗效有适当的抗真性高血压的疗效合成了近合成了近2000个化合物个化合物 只有极少数有抑制作用只有极少数有抑制作用羧肽酶抑制剂羧肽酶抑制剂 研究研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果底，发表羧肽酶抑制剂研究结果活性中心含有活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，附近有一正电荷，Captopril的合成2丁基4氯12（1H四唑5基）1，1联苯4基甲基1H咪唑5甲醇服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄1 ppm(千万分子一)仍有收缩血管作用3，根据受体模型，从头设计疗效与常用的ACE抑制剂相似Captopril的构效
8、关系Captopril的合成发现Captopril引入第二个羧基后，影响口服吸收70s发现1苄基咪唑5乙酸衍生物ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面合成了近2000个化合物对ACE的抑制活性又增大1000倍一、血管紧张素转化酶抑制剂Lead discovery is the process of identifying active new chemical entities,which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug.Lead optimization is the syn
9、thetic modification of a biologically active compound,to fulfill all stereo electronic,physicochemical,pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.1(2S)2甲基3巯基1氧代丙基L脯氨酸琥珀酰脯氨酸琥珀酰脯氨酸 启发启发Ondetti.得琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸 对对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱有特异性抑制作用，但作用很弱二肽结构二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系合成系列衍生物，研究构效关系具有高
10、抑制活性都是具有高抑制活性都是模拟模拟C末端的二肽结构末端的二肽结构D甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了1520倍倍巯基的作用巯基的作用 推断推断 该酶有该酶有Zn 用对用对Zn2亲和力更大的基团取代羧基亲和力更大的基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸巯基烷酰基脯氨酸 对对ACE的抑制活性又增大的抑制活性又增大1000倍倍发现发现Captopril D3巯基巯基2甲基丙酰甲基丙酰L脯氨酸（脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽活性超过替普罗肽Captopril的结构剖析的结构剖析 Captopril的合成 Captopril与与 ACE相互作用相互作用 药物作用药物作用 第
11、一个口服的第一个口服的ACE抑制剂抑制剂舒张外周血管舒张外周血管降低醛固酮分泌降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收影响钠离子的重吸收 降低血容量降低血容量血压上升血压上升血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血管紧张素血管紧张素ng.不良反应不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿白尿与结构中的巯基有关与结构中的巯基有关Captopril的构效关系的构效关系 苯酯脯氨酸苯酯脯氨酸 巯基换成羧基巯基换成羧基 增加氨基增加氨基成单乙酯，称成单乙酯，称Enalapril,为为前药前药 引入第二个羧基后，影响口服吸收引入第二个羧基后，影响口服吸收苯丁酯脯氨酸苯
12、丁酯脯氨酸(依那普利依那普利)依那普利依那普利 改善吸收，可进入中枢改善吸收，可进入中枢(减少极性减少极性)前药前药 在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合中心的结合很强的很强的ACE抑制剂抑制剂赖诺普利赖诺普利 用赖氨酸取代用赖氨酸取代L丙氨酸丙氨酸无须酯化羧基无须酯化羧基活性很强活性很强有很好的口服吸收性有很好的口服吸收性服用后服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合有效，不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄模拟C末端的二肽结构第四节血管紧张素转化酶抑制剂认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系对AC
13、E的抑制活性又增大1000倍ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面Captopril的构效关系在体外能拮抗血管紧张素的受体可以抑制Ang的生成疗效与常用的ACE抑制剂相似Squibb 研究抗高血压的新药临床试用SQ 20881引入第二个羧基后，影响口服吸收Squibb 研究抗高血压的新药疗效与常用的ACE抑制剂相似服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合1，合成天然的活性物质合成了近2000个化合物2丁基4氯12（1H四唑5基）1，1联苯4基甲基1H咪唑5甲醇找到可以口服，高活性的药物Losartan活性中心含有Zn2+，苯丁酯脯氨酸(依那普利)福辛普利福辛普利 含磷酰结构含磷酰结构 以磷酰基与以磷
14、酰基与ACE酶的酶的Zn+结合结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性无蓄积毒性浙江华海药业（台州）浙江华海药业（台州）“普利专家普利专家”，是国际市场授予浙江华海，是国际市场授予浙江华海药业股份有限公司的美誉。药业股份有限公司的美誉。二、血管紧张素二、血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 直接作用于直接作用于Ang血压上升血压上升血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血管紧张素血管紧张素ng.氯沙坦氯沙坦 结构与化学名结构与化学名 2丁基丁基4氯氯12（1H
15、四唑四唑5基）基）1，1联苯联苯4基基甲基甲基1H咪唑咪唑5甲醇甲醇发现沙拉新发现沙拉新 开始寻找血管紧张素开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（初得到沙拉新（8肽）肽）对受体选择性差对受体选择性差 有部分激动作用有部分激动作用 未能用于临床未能用于临床发现先导化合物发现先导化合物发现发现 70s发现发现1苄基咪唑苄基咪唑5乙酸衍生物乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素在体外能拮抗血管紧张素的受体的受体 作用很弱作用很弱 有较好的选择性有较好的选择性NNClOHNNNNHNNO NaClOO2N发现结构改造发现结构改造 找到可以口服，高活性的药物找到可以口服，高活性
16、的药物Losartan新药设计新药设计 先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合物的优化先导化合物的优化NNClOHNNNNHNNO NaClOO2NLead discovery Lead discovery is the process of identifying active new chemical entities,which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug.NNO NaClOO2N临床试用SQ 208811(2S)2甲基3巯基1氧代丙基L脯氨酸模拟C末端的二肽结构
17、Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound,to fulfill all stereo electronic,physicochemical,pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.D甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了1520倍疗效与常用的ACE抑制剂相似疗效与常用的ACE抑制剂相似Lead discovery is the process of identifying active new
18、chemical entities,which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug.1970s初得到沙拉新（8肽）Captopril的构效关系ngiotensinogen不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄苯丁酯脯氨酸(依那普利)模拟C末端的二肽结构认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系模拟C末端的二肽结构以磷酰基与ACE酶的Zn+结合临床试用SQ 20881Lead optimization Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound,to fulfill all stereo electronic,physicochemical,pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.NNClOHNNNNH作作 用用第一个上市的第一个上市的Ang拮抗剂拮抗剂 疗效与常用的疗效与常用的ACE抑制剂相似抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用衰、利尿作用NNClOHNNNNH
