1、精神分裂症全病程干预的新策略1/22/2023（优选）精神分裂症全病程干预的新策略精神分裂症概述精神分裂症 精神分裂症是一组病因未明的重性精神病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征。涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。精神分裂症核心症状认知症状阴性症状攻击症状情感症状阳性症状幻 觉妄 想言 语 混 乱紧 张 症情感淡漠言语贫乏意志缺乏快感消失 社 会 退 缩抑 郁焦 虑绝 望自 杀暴力行为兴 奋、攻 击敌对、不合作激越、躁 狂注意力记忆力执行功能中华医学会主编.精神分裂症防治指南2007版精神分裂症全病程治疗的重要性全球：3.8-8.4美国
2、：13中国：5.69（1985年）6.55（1998年）中华医学会主编.精神分裂症防治指南2007版急性期治疗至少4-6周巩固期（恢复期）治疗至少3-6月维持期（康复期）治疗疗程视患者个体情况而定一般不少于2-5年精神分裂症需要长期全病程治疗精神分裂症终生患病率精神分裂症面临新挑战面临的新挑战 患者的期望是什么？精神分裂症治疗的最终目标是什么？治疗目标是否考虑患者的期望？患者抱怨的药物不良反应是什么？4大挑战1234患者期望的药物治疗结果患者希望通过药物治疗，恢复正常的生活仅仅控制症状是完全不够的Sing Lee,Report from the Asia mental illness pati
3、ent survey调查对象为服用传统抗精神病药物的患者区域正常生活不良反应更少清晰思维症状控制中国大陆81%49%44%38%香港73%47%40%38%台湾75%44%32%41%期待的结果-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 精神分裂症是慢性反复发作的迁延性疾病，它的自然病程决定了其治疗应该是长期的全病程治疗精神分裂症病程模式图诊断时间(年)症状严重度精神病症状阴性症状认知损害帮助患者了解药物的治疗作用和不良反应，提高依从性精神分裂症防治指南2007版2009 Nov;52:S63-7.肌注长效传统抗精神病药The Maudsley Prescribing Guidelines 1
4、0ed,2009即使我们承认部分患者不用药物也不会复发，但我们无法分辨出这样的患者2003;64 Suppl 12:2-97,quiz 98-100.2004;161(2 Suppl):1-56.20%阿立哌唑治疗者和19.阿立哌唑复发风险与其它SGA相当Hasnain M,et al.J Clin Psychiatry.J Clin Psychiatry.0)0 9 26 66精神分裂症核心症状0=在治疗剂量下，引起副作用的风险几乎没有或很罕见；治疗症状时避免可能损伤，保存和促进认知和社会功能恢复口服高效价传统抗精神病药精神分裂症各期治疗的基本原则急性期治疗减轻急性症状（包括阳性及阴性症状）
5、，减少不良反应，保存认知功能巩固期（恢复期）治疗减少不良反应，提高依从性，降低复发率。改善认知功能，提高生活质量维持期（康复期）治疗维持治疗23年（多次复发患者需要更长时间）。加强对患者及家属的心理治疗，帮助患者认识疾病复发的先兆症状帮助患者了解药物的治疗作用和不良反应，提高依从性帮助患者应对社会应激性事件不足一割裂了急性期与恢复期的关系不足二忽略了急性期治疗方案对患者潜在的认知功能和社会功能的损害使用镇静作用强的药物控制兴奋躁动行为预防性使用或长期地使用安坦使用抗胆碱能作用强的药物具体表现存在不足存在不足现有治疗原则过分强调急性期如何平衡短期和长期利益长期目标急性镇静控制兴奋行为迅速控制阳性
6、症状抗胆碱能药物减少EPS减少其他不良反应无过度镇静、无抗胆碱能损害，避免认知损害持续改善症状，降低复发率长期安全性好，依从性高对阴性症状均有效提高生活质量，改善社会功能，促进患者重返社会短期目标长短期利益的平衡镇静作用小、无抗胆碱能作用的新型抗精神病药物阿立哌唑是最佳选择，EPS少且轻微，无需预防使用抗胆碱能药物精神分裂症的最终治疗目标是什么？全病程治疗，回归社会！精神分裂症的治疗目标博思清口崩片国内首个上市DSS类抗精神分裂药全病程治疗的重要性 治疗目标：促进患者全面回归社会 治疗对象是患者本人而不是症状 治疗症状时避免可能损伤，保存和促进认知和社会功能恢复 患者对药物的体验将影响医患关系
7、，影响患者依从性 制订长期治疗方案，兼顾长期和短期利益 避免使用有过度镇静和抗胆碱能作用的药物6重要性1 234全病程药物治疗的重要性56Lehman AF,et al.Am J Psychiatry.2004;161(2 Suppl):1-56.APA指南PRACTICE GUIDELINE FOR THE Treatment of Parients With Schizophrenia Second Edition精神分裂症患者的第二版治疗实践指南急性期治疗目标急性期治疗目标除了控制阳性症状，还需要了解患者此次发作的诱因，尽快使患者恢复社会功能，并制定长期维持治疗计划。急性期治疗需要考虑
8、之前的治疗反应 此前经历的药物副作用 依从性 个人对用药的偏好 长期维持治疗计划PORT指南：急性期药物选择的考虑Kreyenbuhl J,et al.Schizophr Bull.2010;36(1):94-1035大考虑1 2345Expert Consensus Panel for Optimizing Pharmacologic Treatment of Psychotic Disorders.Am J Psychiatry.5)18 66 34 0口服喹硫平口服低效价传统抗精神病药口服齐哌西酮患者抱怨的药物不良反应是什么？6)27 77 20 29=非常适合:首选26周，多中心/随机
9、/双盲/安慰剂对照/平行研究口服喹硫平肌注长效传统抗精神病药抗胆碱能药物减少EPS口服喹硫平1998;172(33):53-9.J Clin Psychiatry.肌注长效非经典抗精神病药J Clin Psychiatry.奥氮平(all doses)急性期治疗目标除了控制阳性症状，还需要了解患者此次发作的诱因，尽快使患者恢复社会功能，并制定长期维持治疗计划。精神分裂症药物研究进展中华医学会主编.精神分裂症防治指南2007版30s40s50s60s70s80s90s0002ECT电休克治疗氯丙嗪氟哌啶醇氟奋乃静甲硫达嗪洛沙平奋乃静氯氮平利培酮奥氮平喹硫平齐拉西酮阿立哌唑新一代第一代药物第二代药
10、物第三代药物阿立哌唑博思清精神分裂症长程治疗的理想药物关键点一：疗效和安全性是依从性的保障关键点二：依从性好，复发率低，利于长程治疗条件A全面控制症状疗效确切安全性好不良反应少条件B 均数(标准差)123456789更有利的选择 N 95%可信区间阿立哌唑齐拉西酮喹硫平高效价第一代抗精神病药物低效价第一代抗精神病药物氯氮平25252525252525257.6(1.0)7.5(0.8)7.0(1.4)6.1(1.7)4.5(2.1)3.8(1.9)3.6(1.9)6.2(2.1)利培酮奥氮平精神分裂症急性期药物治疗选择依据Weiden PJ,et al.J Clin Psychiatry.20
11、07;68 Suppl 7:1-48阿立哌唑美国专家共识推荐为一线药物9=非常适合:首选7-8=一般适合:常用的一线用药4-6=可以使用:有时候选择作为二线用药,如：患者/家属偏好,无一线药物/一线药物无效/一线药物不适用2-3=一般不适合:很少选用1=非常不适合:从不选用1项（1997-2007）纳入急性恶化而住院的精分症或分裂情感性障碍392例患者，并随机分为阿立哌唑、利培酮或安慰剂的双盲研究试验结果：阳性症状分、阴性症状分、敌意分和思维错乱分从基线到第4周的平均改变，阿立哌唑明显优于安慰剂（p0.05），与利培酮相当。结果阿立哌唑快速持续控制精分患者各种症状阳性症状敌意 思维错乱从基线到
12、第4周的平均变化阴性症状疗效与利培酮相当与安慰剂比较，*P0.05；*0.01；*P0.001Janicak PG,et al.J Clin Psychiatry.2009 Jan;70(1):25-35.阿立哌唑治疗急性精分症疗效显著优于安慰剂PANSS分量表分PANSS总分基线至第4周的改变*Kane JM,et al.Schizophr Res 2008;105(1-3):208-15.5项短期(4-6周)/随机/双盲研究，分析美国和加拿大因急性恶化而需要住院的精神分裂症或分裂性情感障碍患者随机使用阿立哌唑或安慰剂治疗的4周疗效试验第4周时，阿立哌唑在PANSS分量表上的减分明显优于安慰
13、剂（p0.05）结果剂量为2-30 mg/d，N=904N=4123项短期(4-6周)/随机/双盲研究，分析美国和加拿大因急性恶化而需要住院的精神分裂症或分裂性情感障碍患者随机使用阿立哌唑或氟哌啶醇治疗4周的疗效试验阿立哌唑在PANSS分量表上的减分情况与氟哌啶醇相当。结果阿立哌唑治疗急性精分症，疗效与氟哌啶醇相当Kane JM,et al.Schizophr Res 2008;105(1-3):208-15.PANSS分量表分PANSS总分基线至第4周的改变剂量为2-30 mg/d，N=904剂量为5-20 mg/d，N=1938.5(0.7)57 100 0 07.3(1.7)29 71
14、22 77.1(2.0)26 77 17 66.9(1.7)19 72 21 66.8(1.5)13 64 34 24.6(2.2)2 21 49 303.7(1.9)2 11 30 603.4(2.0)0 9 26 662.9(1.6)0 0 26 742.9(1.8)0 4 26 702.7(1.7)2 4 19 7795%可信区间 治疗1 2 3 4 5 6 7 8 9%口服利培酮 口服阿立哌唑 口服奥氮平 口服齐哌西酮 口服喹硫平 肌注长效非经典抗精神病药 口服高效价传统抗精神病药 口服中等效价传统抗精神病药 肌注长效传统抗精神病药 口服低效价传统抗精神病药 口服氯氮平口服利培酮 口服
15、阿立哌唑 口服齐哌西酮 口服奥氮平 肌注长效非经典抗精神病药 口服喹硫平 口服氯氮平 肌注长效传统抗精神病药 口服高效价传统抗精神病药 口服中等效价传统抗精神病药 口服低效价传统抗精神病药8.3(0.8)50 100 0 07.8(1.1)31 88 12 07.3(1.6)27 77 20 27.2(1.7)23 75 20 57.1(1.7)23 67 31 37.0(1.5)18 66 34 06.2(1.5)7 42 53 55.8(1.8)5 36 57 74.5(1.8)2 14 61 254.0(1.9)0 11 55 343.5(1.6)0 2 52 45*三线 二线 一线 标
16、准差 选择 一线 二线 三线 Expert Consensus Panel for Optimizing Pharmacologic Treatment of Psychotic Disorders.J Clin Psychiatry.2003;64 Suppl 12:2-97,quiz 98-100.阿立哌唑北美专家共识推荐为一线药物阳性症状患者首发患者 复发患者 PANSS阳性症状分较基线的比较：VS安慰剂阿立哌唑对急性精分症阳性症状疗效优于安慰剂Kane JM,et al.Schizophr Res 2008;105(1-3):208-15.基线至4周的改变*P0.05；*P0.01；*
17、P0.001*5项短期(4-6周)/随机/双盲研究，分析美国和加拿大因急性恶化而需要住院的精神分裂症或分裂性情感障碍患者随机使用阿立哌唑或安慰剂治疗的4周疗效试验经4周治疗：阿立哌唑在所有7个阳性症状条目上均较安慰剂有明显改善（p0.05），且这种明显改善从第1周起就可以观察到结果三线 二线 一线 标准差 选择 一线 二线 三线 95%可信区间 治疗1 2 3 4 5 6 7 8 9%7.6(1.8)36 87 9 47.3(2.0)30 77 14 96.9(2.0)24 71 20 96.8(2.3)27 71 18 116.7(1.9)16 67 27 74.3(2.3)3 23 40
18、383.0(1.9)2 4 30 653.0(1.7)2 7 22 722.9(1.8)0 7 22 722.8(1.7)0 2 34 642.4(1.3)0 0 17 83 7.6(1.4)33 84 14 2 7.2(1.7)35 83 13 57.3(1.8)29 74 21 57.1(2.0)26 72 23 56.9(1.8)19 67 26 76.4(2.2)18 55 32 136.1(2.1)14 48 40 124.1(2.0)2 12 52 363.5(1.7)2 5 38 573.3(1.9)0 5 36 602.8(1.5)0 0 29 71 首发患者首发患者 口服利培
19、酮口服利培酮 口服阿立哌唑口服阿立哌唑 口服齐哌西酮口服齐哌西酮 口服奥氮平口服奥氮平 口服喹硫平口服喹硫平 肌注长效非经典抗精神病药肌注长效非经典抗精神病药 口服氯氮平口服氯氮平 口服高效价传统抗精神病药口服高效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药 肌注长效传统抗精神病药肌注长效传统抗精神病药 口服低效价传统抗精神病药口服低效价传统抗精神病药 复发患者复发患者 口服利培酮口服利培酮 口服阿立哌唑口服阿立哌唑 口服齐哌西酮口服齐哌西酮口服奥氮平口服奥氮平口服喹硫平口服喹硫平肌注长效非经典抗精神病药肌注长效非经典抗精神病药口服氯氮平口服氯氮平肌注长效传统抗精神病药
20、肌注长效传统抗精神病药口服高效价传统抗精神病药口服高效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药口服低效价传统抗精神病药口服低效价传统抗精神病药Expert Consensus Panel for Optimizing Pharmacologic Treatment of Psychotic Disorders.J Clin Psychiatry.2003;64 Suppl 12:2-97,quiz 98-100.阿立哌唑北美专家共识推荐为一线药物阴性症状患者阿立哌唑对各种阴性症状的疗效优于安慰剂PANSS阴性症状分较基线的比较：VS安慰剂Kane JM,et al.
21、Schizophr Res 2008;105(1-3):208-15.基线至4周的改变*P0.01；*P0.0015项短期(4-6周)/随机/双盲研究，分析美国和加拿大因急性恶化而需要住院的精神分裂症或分裂性情感障碍患者随机使用阿立哌唑或安慰剂治疗的4周疗效试验经4周治疗：阿立哌唑7个阴性症状条目有6个优于安慰剂，p0.01且在第1周末就优于安慰剂。结果阿立哌唑对急性精神分裂症症状的疗效优于安慰剂Kane JM,et al.Schizophr Res 2008;105(1-3):208-15.基线至4周的改变*P0.05；*P0.01；*P0.001*PANSS一般精神病理学症状分较基线的比较
22、：VS安慰剂结果5项短期(4-6周)/随机/双盲研究，分析美国和加拿大因急性恶化而需要住院的精神分裂症或分裂性情感障碍患者随机使用阿立哌唑或安慰剂治疗的4周疗效试验4周时：阿立哌唑在16个一般精神病理学症状有13个均优于安慰剂（p0.05），且这种改善从第1周起就可以观察到。结果各国指南对维持期治疗的建议过于保守或不清晰，尤其对于首次发作的患者原因可能是大部分临床证据随访期不超过2年精神分裂症患者维持期应当强调长期治疗，即使是首次发作患者。对于多次发作患者，甚至可以考虑终身用药Kane JM,et al.Br J Psychiatry Suppl.2009 Nov;52:S63-7.APA指南
23、指南NICE指南指南英国精神药理学会指南英国精神药理学会指南PORT共识共识各国精神分裂症治疗指南对维持治疗时间的推荐核心-预防复发 对药物的依从性 对药物的长期耐受 患者的接受程度 与急性期治疗药物的承继4大思考1234长期维持治疗时需考虑的问题加强对患者及家属的心理治疗，帮助患者认识疾病复发的先兆症状Kane JM,et al.急性期治疗目标除了控制阳性症状，还需要了解患者此次发作的诱因，尽快使患者恢复社会功能，并制定长期维持治疗计划。即使我们承认部分患者不用药物也不会复发，但我们无法分辨出这样的患者6)0 2 52 45精神分裂症的最终治疗目标是什么？5项短期(4-6周)/随机/双盲研究
24、，分析美国和加拿大因急性恶化而需要住院的精神分裂症或分裂性情感障碍患者随机使用阿立哌唑或安慰剂治疗的4周疗效患者期望的药物治疗结果Expert Consensus Panel for Optimizing Pharmacologic Treatment of Psychotic Disorders.截止到住院前时间（d）8)2 14 61 25Hasnain M,et al.与安慰剂比较，*P0.口服氯氮平阿立哌唑15-30mg/d口服齐哌西酮0=在治疗剂量下，引起副作用的风险几乎没有或很罕见；仅仅控制症状是完全不够的口服齐哌西酮患者期望的药物治疗结果9=非常适合:首选预防复发良好的安全性良好
25、的患者接受度阿立哌唑(博思清)在长期治疗中的优势博思清口崩片国内首个上市DSS类抗精神分裂药Casey DE.Am J Med.2005;118(suppl 2):15S-22S.Leucht S,et al.Psychopharmacology(Berl).2004;173(1-2):112-5.阿立哌唑对体重的长期影响相对较小抗精神病药物治疗一年后患者体重相对基线值的平均变化体重变化体重变化(lb)周数周数体重变化体重变化(kg)5248444036322824201612840 005101520253002468101214奥氮平(12.517.5 mg)奥氮平(all doses)喹
26、硫平利培酮齐拉西酮阿立哌唑阿立哌唑阿米舒必利代谢参数的变化P0.001 P0.001 P0.001 P0.001 体重kg空腹血糖mmol/L甘油三酯mmol/LHDL胆固醇mmol/LLDL胆固醇mmol/L总胆固醇mmol/L 长期治疗的代谢参数变化更有利于阿立哌唑Barnett AH,et al.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009;259(4):239-47.欧洲12个国家/98个中心，26周前瞻性/随机/多中心/开放性的STAR研究试验 555例18-65岁精分症患者(DSM-IV)，1:1入组奥氮平5-20mg/d；喹硫平0.1-0.8g/d
27、；利培酮2-8mg/d观察例数/比例：131/26649.2%阿立哌唑15-30mg/d观察例数/比例：138/28248.9%阿立哌唑明显优于SOC 组结果阿立哌唑组总胆固醇、HDL、LDL、甘油三酯水平和体重改变的患者比例明显更低（P0.001）镇静对全病程治疗的影响强镇静性抗精神病药物弱镇静性抗精神病药物(博思清)镇静剂镇静作用+抗精神病作用控制急性精神症状镇静作用无法撤除乏力/倦怠/嗜睡/肥胖认知功能受损急性期后撤除镇静剂，抗精神病药(博思清)发挥作用认知功能良好重返社会X0=在治疗剂量下，引起副作用的风险几乎没有或很罕见；+=在治疗剂量下，引起副作用的风险很轻微或偶尔引起副作用；+=
28、在治疗剂量下，有时引起副作用 +=在治疗剂量下，常常引起副作用Lehman AF,et al.Am J Psychiatry 2004;161(2 suppl):1-56.Chengappa KN,et al.Expert Rev Neurother.2004 Nov;4(6 Suppl 2):S17-25.药物EPS/TD催乳素升高体重增加血糖异常血脂异常镇静低血压抗胆碱能副作用粒细胞缺乏QTc延长氯氮平00+利培酮+0奥氮平00+喹硫平00+00齐拉西酮0+0000000+阿立哌唑（博思清）00000+0000阿立哌唑（博思清）副作用小、安全性高阿立哌唑（博思清）发生代谢紊乱风险小抗精神病
29、药物发生代谢紊乱的相对危险度药物代谢综合征体重增加糖代谢失调血脂异常阿立哌唑低低低低奥氮平高高高高氯氮平高高高高喹硫平中中中高利培酮低低中度低低氟哌啶醇低低中度低中度低奋乃静低低中度低中度低齐拉西酮低低低低Hasnain M,et al.Curr Diab Rep 2010;10(3):209-16.The Maudsley Prescribing Guidelines 10ed,2009有9种推荐首选换用阿立哌唑9种因耐受性差而换药，首选换用阿立哌唑的原因博思清急性EPS血脂异常糖耐量受损高催乳素血症体位性低血压QTc延长过度镇静性功能障碍体重增加换用首选原因换药类别换用后的潜在副作用获益从
30、氟哌啶醇换成阿立哌唑EPS；催乳素；静坐不能；镇静从奥氮平换成阿立哌唑血脂异常；体重；镇静；催乳素从喹硫平换成阿立哌唑镇静；血脂异常；体位性低血压；体重从利培酮换成阿立哌唑催乳素；血脂异常；EPS；体位性低血压；镇静；体重从齐拉西酮换成阿立哌唑催乳素；镇静=获益有临床意义，但不代表是这一特定副作用的最佳换药选择=明显获益，可有效逆转大多数病例的副作用=最大幅度地逆转原用抗精神病药物的副作用Weiden PJ.Postgrad Med 2006;Spec No:2744不同药物换为阿立哌唑的潜在获益复发是精神分裂症的本质特点Lieberman JA.J Clin Psychiatry.1996;
31、57 Suppl 11:68-71.Birchwood M,et al.Br J Psychiatry Suppl.1998;172(33):53-9.复发：不能承受之重Lieberman JA.J Clin Psychiatry.1996;57 Suppl 11:68-71.即使我们承认部分患者不用药物也不会复发，但我们无法分辨出这样的患者而复发的后果是我们不能接受的复发与宿命26周，多中心/随机/双盲/安慰剂对照/平行研究符合入组标准的患者停止使用任何药物试验方法：随机接受固定剂量的阿立哌唑(15mg/d)或安慰剂治疗26周时，阿立哌唑组的Kaplan-Meier生存率（62.6%）明显高
32、于安慰剂组（39.4%，p0.001）结果与安慰剂相比，阿立哌唑的相对复发风险为0.50（95%CI=0.35到0.71）Pigott TA,et al.J Clin Psychiatry.2003 Sep;64(9):1048-56.与安慰剂相比，阿立哌唑显著降低复发风险不复发的患者比例天安慰剂（N=149）阿立哌唑（N=148）生存率生存率62.6%39.4%Log-rank检验，p0.05SGA=氯氮平/喹硫平/利培酮或齐拉西酮两组患者性别、种族、共病、卫生保健状况相当因病再住院平均时间：阿立哌唑-65.7天;SGA-73.8天,p0.05欧洲12个国家/98个中心，26周前瞻性/随机/
33、多中心/开放性的STAR研究(2004-2005)试验 555例18-65岁精分症患者(DSM-IV)，1:1入组结果26周时，使用研究者评估问卷IAQ评定为“略好或更好”的患者比例，阿立哌唑组比SOC组更高在阴性症状、嗜睡、体重增加、认知功能、精力和情绪、EPS（除静坐不能外）等条目比SOC高出10%以上和其他药物相比，阿立哌唑有更好的接受度Kerwin R,et al.Eur Psychiatry.2007 Oct;22(7):433-43.阿立哌唑15-30mg/d奥氮平5-20mg/d/喹硫平0.1-0.8g/d/利培酮2-8mg/d评定为略好或更好的患者百分比IAQ：研究者评估问卷，共10个条目，包括疗效和安全性口崩片普通片胶囊崩解时限3秒30分钟1小时起效时间15分钟60分钟90分钟相对生物利用度111.7%100%浓度（ug/L）时间（小时）阿立哌唑口腔崩解片阿立哌唑片余勤，等。中国临床药理学杂志 2006；22（5）：345-348 转载自中国药典阿立哌唑(博思清)独特的口腔崩解片剂型有利于提高服药的效率
